医薬品設計学2013-8章.pptx

授業展開

６／１７  抹消神経作用薬

（プリント）

６／２４  中枢神経作用薬

（第８章）

７／１   抗菌薬

（第１４章）

７／８   消化性潰瘍薬

（第１２章）

７／１８  循環器作用薬

（第９章）

７／２２  抗炎症薬

（第１０章）

  糖尿病薬

（第１１章）

教科書：

ベーシック薬学教科書シリーズ 創薬科学・医薬化学

橘高敦史 

[編] (化学同人）

化学構造と薬理作用 医薬品を化学的に読む

柴崎正勝ら 監修 （広川書店）

８章 中枢神経系薬

抗精神病薬 ： ドパミン、セロトニン受容体の遮断

抗うつ薬 

パーキンソン病治療薬 ： ドパミン補充

抗痙攣薬（抗転換薬） ： 

_{GABA受容体の亢進}

痴呆改善薬

_{, 脳循環・代謝改善薬}

催眠薬

抗不安薬： 

_{GABAニューロンの亢進}

8-1 抗精神病薬

統合失調症

陰性症状 （意欲の欠如、感情の平坦化）

陽性症状 （幻覚、妄想）

亢進した中枢神経系アミンシナプスの伝達の正常化

陽性症状 

 

ドーパミン

D

₂

受容体の遮断

陽性・陰性症状 

 

セロトニンとドーパミン受容体の遮断

90 carteolol はsl，s 2両受容体を非選択的に遮断するため，附息患者への投与は禁忌である . 一方， ベンゼン環パラ位に置換基を導入したアテノロール atenolol とメトプロロ ール metoprololはβl 受容体の選択的遮断薬として開発されており，安全性が高い. また，フェネチルアミンタイプのアミノエタノール構造 [ A r - C H (O H) - C H2 - NH R J を有 するラベタロ ール labetalol は， β受容体遮断作用だけでなく αl 受容体遮断作用も併せもつ薬物 である. βl J ! A 断作用に基づく心機能抑制効果と αl 遮断による 末梢血管拡張作用の相加効果で効 率的に血圧を下げることができる薬物である. ラベタロールは 2 つの不斉炭素をもつため 4 つの 立体異性体が存在し (R，R; R，S; 5，5; S，R) 特に R.R体と S.R体に作用があることが明ら かとな っているが，臨床的にはラセミ体として使用されている.

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H O'l_.:':'て一一一一一一一一 d フェネチルアミン構造 labelalol ラベタロール 図7-1-9 7-1-2 ドパミンおよびセ口トニン受容体の作動薬と遮断薬 表7-1-2 ドパミン D 受容体の分布と機能 Dl 受容体サブフ ァミ リー (D1，D5) G タンパク質 と共役す るこ とでアデニル酸シクラ ーゼを活性化し，細胞内c A M P濃度を高める Dl ・脳内発現量( 線条体 ・領IJ坐核 ・￨奥結節) が多 い 副咋l状腺や腎血管に も発現 D5 脳内発現量はかなり少ない ( 線条体にはほと んどない) D2受容体サブファミ リー (D2，D3， D'I) G タンパク質と共役し，ホスホジエステラ ーゼの 活性を高め c A M P を分解する D2 脳内発現iit (線条体 ・倶Ij坐核 ・l奥結節) が多 u

、

D3・D4 線条体での発現畳は少ない ドパミンの作用はドパミン受容体 (5種のサブタイプ，DI - D5) を介して発現する. ドパミン受容体は いずれも G タンパク質に共役して活性化される 7回膜貫通型である. 線条体では，DI とD2の発現量が 多く運動の調節に関与している 7-1-2-1 ドパミン受容体作動薬 ノTーキ ンソン病は手足の筋 肉が固 くなる筋回縮，姿勢反射障害や振戦な どを示す運動神 経疾 患であり ，錐体外路系ネ1"経の進行性変成を伴う. ドパ ミンが滅少 し相対的にアセチルコリ ン acetylcholine 優位となり症状が発現する. パーキンソン病の根本的治療法は確立されていない ため，コリン作動性神経の抑制やド‘パミンの補充に よる対処療法が中心とな っている .

8-1-1 フェノチアジン誘導体

Part

m

.代表的な医薬品

8

_{申枢神経系薬}

-

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•

- ・

-:・ 本章の目標 ・

:・

・神経伝達系のシナプス，受容体の伝達を正常化あるいは制御する 中枢神経系薬の化学構造を学ぶ.

-.

抗精神病薬

抗精神病薬は，統合失調症の陽性症状( 精神運動興奮，幻覚，妄想りあるい は陰性症状( 自発性減退，関心の消失，感情の平板化) の治療に主として用い られる おもな作用機序は充進した中枢ネ111経系アミンシナプスの伝達を正常 化することである ーその一つは ドーパミン

O

2 受容体の遮断であり， とくに 統合失調症が陽性症状である場合に有効である ドーパミン _{D 2} 受容体遮断 薬は構造上，フェノチアジン系，ブチロフェノン系。ベンズアミド系，イミ ノベンジル系に分類されている 。 5-HT2A 受 容体 を遮断する作用をもっセ ロト ニンー ドーパミンアンタゴ、ニス ト(SDA) は 陽性症状とともに，陰性症状も改善する効果がある

8.1.1

フェノチアジン誘導体

ド-/'¥ミン (dopam ine) やノルア ドレナ リン，ア ドレナ 1) ンなどのカテコー ルアミン， セ口トニン (5-hydroxytryptamine ; 5-H T)は1*1枢および末梢の 神経伝達物質である これ らは芳香族系アミノ酸であるチロシンや トリ プ ト ファンから生合成さ れる 一方， 芳香族系アミノ酸の ヒスチジンから生合成 される ヒスタミン (histamine) は生体の炎症に深く関与している . アミノ酸 から生合成される これらの生体アミンは芳香族

2

炭素ーアミンという共通の 構造をもち，生体内の受容体はこれらを特異的に認識している 。 フ ェ ノ チ ア ジ ン 系 抗 精 神 病 薬 の 代 表 で あ る ク ロ ル プ 口 マ ジ ン H O/

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セ口卜ニン (5-HT)

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-:・ 本章の目標 ・:・ ・神経伝達系のシナプス，受容体の伝達を正常化あるいは制御する 中枢神経系薬の化学構造を学ぶ.

-.

抗精神病薬 抗精神病薬は，統合失調症の陽性症状( 精神運動興奮，幻覚，妄想りあるい は陰性症状( 自発性減退，関心の消失，感情の平板化) の治療に主として用い られる おもな作用機序は充進した中枢ネ111経系アミンシナプスの伝達を正常 化することである ーその一つは ドーパミン O2 受容体の遮断であり， とくに 統合失調症が陽性症状である場合に有効である ドーパミン _D2 受容体遮断 薬は構造上，フェノチアジン系，ブチロフェノン系。ベンズアミド系，イミ ノベンジル系に分類されている 。 5-HT2A 受 容体 を遮断する作用をもっセ ロト ニンー ドーパミンアンタゴ、ニス ト(SDA) は 陽性症状とともに，陰性症状も改善する効果がある 8.1.1 フェノチアジン誘導体 ド-/'¥ミン (dopam ine) やノルア ドレナ リン，ア ドレナ1) ンなどのカテコー ルアミン， セ口トニン (5-hydroxytryptamine ; 5-H T)は1*1枢および末梢の 神経伝達物質である これ らは芳香族系アミノ酸であるチロシンや トリ プ ト ファンから生合成さ れる 一方， 芳香族系アミノ酸の ヒスチジンから生合成 される ヒスタミン (histamine) は生体の炎症に深く関与している . アミノ酸 から生合成される これらの生体アミンは芳香族 2 炭素ーアミンという共通の 構造をもち，生体内の受容体はこれらを特異的に認識している 。 フ ェ ノ チ ア ジ ン 系 抗 精 神 病 薬 の 代 表 で あ る ク ロ ル プ 口 マ ジ ン H O/

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-:・ 本章の目標 ・

:・

・神経伝達系のシナプス，受容体の伝達を正常化あるいは制御する 中枢神経系薬の化学構造を学ぶ.

-.

抗精神病薬

抗精神病薬は，統合失調症の陽性症状( 精神運動興奮，幻覚，妄想りあるい は陰性症状( 自発性減退，関心の消失，感情の平板化) の治療に主として用い られる おもな作用機序は充進した中枢ネ111経系アミンシナプスの伝達を正常 化することである ーその一つは ドーパミン

O

2 受容体の遮断であり， とくに 統合失調症が陽性症状である場合に有効である ドーパミン _{D 2} 受容体遮断 薬は構造上，フェノチアジン系，ブチロフェノン系。ベンズアミド系，イミ ノベンジル系に分類されている 。 5-HT2A 受 容体 を遮断する作用をもっセ ロト ニンー ドーパミンアンタゴ、ニス ト(SDA) は 陽性症状とともに，陰性症状も改善する効果がある

8.1.1

フェノチアジン誘導体

ド-/'¥ミン (dopam ine)やノルア ドレナ リン，ア ドレナ 1) ンなどのカテコー ルアミン， セ口トニン (5-hydroxytryptamine ; 5-H T)は1*1枢および末梢の 神経伝達物質である これ らは芳香族系アミノ酸であるチロシンや トリ プ ト ファンから生合成さ れる 一方， 芳香族系アミノ酸の ヒスチジンから生合成 される ヒスタミン (histamine) は生体の炎症に深く関与している . アミノ酸 から生合成される これらの生体アミンは芳香族

2

炭素ーアミンという共通の 構造をもち，生体内の受容体はこれらを特異的に認識している 。 フ ェ ノ チ ア ジ ン 系 抗 精 神 病 薬 の 代 表 で あ る ク ロ ル プ 口 マ ジ ン H O/

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N ヒス空ミン

芳香族ー２炭素ーアミンの基本骨格

開発経緯

１９５０年 

Rhone-Poulenc

社

抗ヒスタミン薬の開

発研究から見出さ

れた。

中枢神経系薬

(chlorpromazin

_巴)は.

1950

_{年フランスの}

R hone-Poulenc

_{社での抗ヒスタミ} ン薬の研究から見いだされた. 抗ヒスタミン作用を目的に合成された フェノ チアジン骨格をもっ

10

ージメチルアミノエチルフェノチアジン

(lO-dimethyl

aminoethylphenothiazine)

の類縁体合成で

. 10

位側鎖のメチ レン鎖を

l

炭素 増やすことにより，抗ヒスタミン作用が低下し，精神安定作用が現れた こ の構造活性相関の結果，クロルプロマジンが初の実用的な抗精神病薬として 開発された そののち.

2

_{位置換基と}

10

_{位側鎖 を 変 換 し 多 く の 類 縁体が} 合成された その結果，フェノチアジン環

10

位にメチレン

3

個を介して第 三級アミンが存在する構造が活性に最も重要であり，メチレンが

2

個でも， 4 個でも抗精神病薬としての活性は著しく低下することがわかった. また， 側鎖上の窒素周辺の構造( アルキルアミン型，環状アミン型) は抗精神病作用 と鎮静催眠作用のバランスを制御するのが可能で、ある 図

8.1

に代表的な フェノチアジン系抗精神病薬をあげた. また，図

8 .2

にクロルプロマジンの 合成法を示した 山

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(ク ロルプロマジン塩酸塩) 1 0 ジメチルアミ ノヱチル フェノチアジン

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92 フェノチアジン

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7-1-11

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thioridazine チオリダジン ベンゼン環 4 位にフッ素を導入 したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有す る一連の誘導体 は強力な D 2受容体遮断作用を示す. ハ ロペリドール haloperidol が代表的医薬 品であるが，ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第 2 章 3 節参照) した ブロモペ リドール bromoperidol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である ベチジン pethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. 当初，抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride も D2 受容体遮断作用を示す. この薬 物は構造式の点線で囲んだ部分のように，ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる.

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7-1-12

2 5ji!?i

sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 遮断に よ りパーキンソン 様症状や不随意運動に代表される錐体外路症状，あるいは ド・パ ミン神経が抑制しているプロラク チン prolactin の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳房などの副作用が出やすい.

8-1-1 フェノチアジン誘導体

フェノチアジン環ー３炭素ー第３級アミン

（

D2受容体遮断活性、ドーパミンによる中枢興奮作用の抑制により

統合失調症の陽性症状が改善される）

炭素鎖を２個または４個に、

β位にメチル基を導入する

抗ヒスタミン活性が発現

8-1-1 フェノチアジン誘導体

フェニチアジン環２位 置換基導入で

D2受容体遮断作用が増強

第３級アミンの周辺 抗精神病作用と鎮静作用のバランスの制御

中枢神経系薬 (chlorpromazin巴)は. 1950 年フランスの R hone-Poulenc社での抗ヒスタミ ン薬の研究から見いだされた. 抗ヒスタミン作用を目的に合成された フェノ チアジン骨格をもっ 10_{ージメチルアミノエチルフェノチアジン} (lO-dimethyl aminoethylphenothiazine)の類縁体合成で. 10 位側鎖のメチ レン鎖を l炭素 増やすことにより，抗ヒスタミン作用が低下し，精神安定作用が現れた こ の構造活性相関の結果，クロルプロマジンが初の実用的な抗精神病薬として 開発された そののち. 2位置換基と 10 位側鎖 を 変 換 し 多 く の 類 縁体が 合成された その結果，フェノチアジン環 10位にメチレン 3 個を介して第 三級アミンが存在する構造が活性に最も重要であり，メチレンが 2 個でも， 4 個でも抗精神病薬としての活性は著しく低下することがわかった. また， 側鎖上の窒素周辺の構造( アルキルアミン型，環状アミン型) は抗精神病作用 と鎮静催眠作用のバランスを制御するのが可能で、ある 図8.1 に代表的な フェノチアジン系抗精神病薬をあげた. また，図 8 .2 にクロルプロマジンの 合成法を示した 山

Nl

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(ク ロルプロマジン塩酸塩) 1 0 ジメチルアミ ノヱチル フェノチアジン

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プロベ リシアジン プロクロルペラジン (プロク口ルベラジン マレイン酸塩) チオリ ダジン (チオリダ ジン塩酸塩)

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叫 ρ O トリ フロペラジン ペルフェナジン ( トリ フロペラジン マレイ ン 酸 泡 ベ ル フ ェ ナジンマレイン酸復) フル フェ ナジンエナ ン ト殻工ステル ￠翠翠， フェ ノチアジン系抗精神病薬 色アミ部分はフェノチアジン骨格とメチレン 3個を介した第三級アミン の恭本骨格

図８．１

8-1-1 クロルプロマジンの合成法

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8.1.2

ブチロフェノン誘導体

抗精神病薬

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。

1957

年，ベルギー の

P.]anssen

らは，合成鎮痛薬ペチジン の類縁体を 研 究中に，ブチロフェノン誘導体に予想外の強力な鎮静作用を見いだしハロ ベリドール

(haloperido

J ) を開発した ハロペ リドールはフェノチアジン系よ りも強い

D

2 受容体の遮断活性をもち，統合失調症の陽性症状に最も有効で ある そののち，多くの類縁体が合成されたが，活性に最も重要な構造はフェ ニル基一カルボニル基一メチレン

3

個を介して第三級アミンが存在する直鎖構 造であり，メチレンの増加や減少，分岐は抗精神病薬としての活性を著しく 低下する また，フェニル基上の置換基は 4 位フルオロ 基が最も活性が高 く， 実用化 された化合物にはほとんど含まれている . 図

8.3

に代表的なブチロ

/ 斗 A /

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モベロン チミ ペ口ン (モペ口ン

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酸塩) ブチロフェノン系抗精神病薬 色アミ部分はブチロフエノン系抗精神楽の基本骨格 167

8-1-2 ブチロフェノン誘導体

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（統合失調症の陽性症状に最も有効）

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thioridazine チオリダジン ベンゼン環 4 位にフッ素を導入 したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有す る一連の誘導体 は強力な D 2受容体遮断作用を示す. ハ ロペリドールhaloperidol が代表的医薬 品であるが，ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第 2章 3 節参照) した ブロモペ リドール bromoperidol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である ベチジン pethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. 当初，抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride もD2 受容体遮断作用を示す. この薬 物は構造式の点線で囲んだ部分のように，ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる.

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sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 _{遮断に よ りパーキンソン} 様症状や不随意運動に代表される錐体外路症状，あるいは ド・パ ミン神経が抑制しているプロラク チン prolactin の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳房などの副作用が出やすい.

ペチジン

（麻酔性鎮痛薬）

窒素置換基の変換

ブチロフェノン誘導体に

予想外の鎮静効果を発見

1957年 P. Janssenら （ベルギー）

92 フェノチアジン

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thioridazine チオリダジン ベンゼン環 4 位にフッ素を導入 したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有す る一連の誘導体 は強力な D 2受容体遮断作用を示す. ハ ロペリドール haloperidol が代表的医薬 品であるが，ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第 2章3 節参照) した ブロモペ リドール bromoperidol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である ベチジン pethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. 当初，抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride も D2 受容体遮断作用を示す. この薬 物は構造式の点線で囲んだ部分のように，ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる.

F1Q

/ー『¥ C 0₂C H₂CH₃ H3C - N

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に ¥ / グ pethidine ペチジン F

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Br ブロモペ リドール 図7-1-12

2 5ji!?i

sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 遮断に よ りパーキンソン 様症状や不随意運動に代表される錐体外路症状，あるいは ド・パ ミン神経が抑制しているプロラク チン prolactin の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳房などの副作用が出やすい.

メチレン鎖の増加や減少、分岐

_{抗精神病薬としての活性を低下}

フェニル基４位のフッ素

_{酸化酵素に対する代謝安定性の向上}

92 フェノチアジン

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thioridazine チオリダジン ベンゼン環4 位にフッ素を導入 したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有す る一連の誘導体 は強力な D 2受容体遮断作用を示す. ハ ロペリドールhaloperidol が代表的医薬 品であるが，ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第 2章3節参照) した ブロモペ リドール bromoperidol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である ベチジン pethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. 当初，抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride もD2 受容体遮断作用を示す. この薬 物は構造式の点線で囲んだ部分のように，ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる.

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Br ブロモペ リドール 図7-1-12

2 5ji!?i

sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2遮断に よ りパーキンソン 様症状や不随意運動に代表される錐体外路症状，あるいは ド・パ ミン神経が抑制しているプロラク チン prolactin の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳房などの副作用が出やすい.

8-1-2 ブチロフェノン誘導体

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1957年，ベルギー の P.]anssen らは，合成鎮痛薬ペチジン の類縁体を 研 究中に，ブチロフェノン誘導体に予想外の強力な鎮静作用を見いだしハロ ベリドール(haloperidoJ ) を開発した ハロペ リドールはフェノチアジン系よ りも強い

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2 受容体の遮断活性をもち，統合失調症の陽性症状に最も有効で ある そののち，多くの類縁体が合成されたが，活性に最も重要な構造はフェ ニル基一カルボニル基一メチレン 3個を介して第三級アミンが存在する直鎖構 造であり，メチレンの増加や減少，分岐は抗精神病薬としての活性を著しく 低下する また，フェニル基上の置換基は 4 位フルオロ 基が最も活性が高 く， 実用化 された化合物にはほとんど含まれている . 図 8.3 に代表的なブチロ / 斗 A / 0

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図８．３

ベンゼン環にフッ素を導入したブチロフェノンが第３級アミンに結合した部分構造

最も効果が高く、 D2受容体遮断 と5-HT2A受容 体遮断作用もあ る。

8-1-3 ベンズアミド誘導体

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フェノチアジン

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thioridazine チオリダジン ベンゼン環 4 位にフッ素を導入 したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有す る一連の誘導体 は強力な D 2_{受容体遮断作用を示す. ハ ロペリドール} haloperidol _{が代表的医薬} 品であるが，ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第

2

章

3

節参照) した ブロモペ リドール bromoperidol _{もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である} ベチジン pethidine _{の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された.} 当初，抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride _もD2 _{受容体遮断作用を示す. この薬} 物は構造式の点線で囲んだ部分のように，ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる.

F1Q

/ー『

¥ C 0

₂

C H

₂

CH

₃ H 3C - N

ス

γ /

、

に ¥ / グ pethidine ペチジン F

引

c

…-!つも

Br ブロモペ リドール 図

7-1-12

2 5ji!?i

sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 _{遮断に よ りパーキンソン} 様症状や不随意運動に代表される錐体外路症状，あるいは ド・パ ミン神経が抑制しているプロラク チン prolactin _{の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳房などの副作用が出やすい.}

当初、抗潰瘍薬

抗精神病薬

D2受容体遮断作用

活性はやや弱い

92

フェノチアジン

8

α;D::

_{α O}

chlorpromazine クロルプロマジン 図

7-1-11

α

じ

ん

2一C H2

〈〉

thioridazine チオリダジン ベンゼン環 4 位にフッ素を導入 したブチロフェノンが第三級アミンに結合 した部分構造を有す る一連の誘導体 は強力な D 2受容体遮断作用を示す. ハ ロペリドール haloperidol が代表的医薬 品であるが，ハ ロペ リ ドールの塩素を臭素に等価体変換( 同族原子変換) (第

2

章

3

節参照) した ブロモペ リドール bromoperidol もほぼ同等の活性を示す. これらの薬物は麻薬性鎮痛薬である ベチジン pethidine の鎮静作用に着目した官能基変換により見出された. 当初，抗潰蕩薬として開発されたスルピリド sulpiride もD2 受容体遮断作用を示す. この薬 物は構造式の点線で囲んだ部分のように，ブチ ロフェノン誘導体との構造類似性が認められる.

F1Q

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Br ブロモペ リドール 図

7-1-12

2 5ji!?i

sulpiride スルピ リド これらの ドパミン受容体遮断薬は定型抗精神病薬 とよばれるが D 2 遮断に よ りパーキンソン 様症状や不随意運動に代表される錐体外路症状，あるいは ド・パ ミン神経が抑制しているプロラク チン prolactin の分泌が増加するこ とで発現する男性の女性化乳房などの副作用が出やすい.

構造類似性

8-1-3 ベンズアミド誘導体

168 中枢神経系薬 フェノン系抗精神病薬をあげた スピペロンは最も活性が高く.

D

₂受容体 5-HT 2A 受容体遮断作用ももっ

8.

1.3

ペ ン ズ ア ミ ド 誘 導 体 代表的なベンズアミド系抗精神病薬に スルピリド (sulpiride) がある( 図 8.4) スルピリドはフランスで開発され， 日本では 1973 年に胃 ・十二指腸 潰蕩薬として承認され，さらに 1979 年には抗精神病薬として追加承認され た. 主作用は

D

2受容体の遮断であるが，抗精干Ij I 病に対する活性はやや弱い 一方.

II"J

吐作用や胃運動促進作用が強く ，胃機能調節薬としても用いられて いる . 類縁体の一つであるメ トクロプラミドはもっぱら消化器機能異常調節 剤として用いられる . ベンズアミド系抗精神病薬のなかで.

D

2 受容体遮断 活性が最も高い化合物はネモナプリドであり，統合失調症治療薬として用い られている.

Hh l p d b JcP Hc-:ld

山ふ

スルピリド スルト プリド _{ネモナ プリド} (ス ルト プリド復酸塩) ，

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3

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H

2N' チアプ リド _{メ トク口プラミド} ( チアプ リド短酸塩) ぺンズア ミド系抗精神病薬 色アミ部分はベンズアミド系抗精神病薬の基本骨格

8.1

. 4 イ ミ ノ ベ ン ジ ル 誘 導 体 イミノベンジル誘導体は後述の三環系抗 うつ薬と 同 じジベンゾアゼピン骨 格 をもち ，側鎖にはブチ ロフェノン系抗精神病薬の部分構造をもっている( 図 8 .5) . D 2 受容体遮断および 5-H T2A 受容体遮断作用ももち，統合失調症の 陽性症状，陰性症状ともに有効で、ある .

8.1.5

セ口トニンードーパミンアンタゴニスト D z受容体遮断作用と強力な _{5-HTzA 受容体遮断作用を併せもつ化合物は} セ口トニンードーパミンアンタゴニスト _{(serotonin-dopamine antagonist ;} S D A ) とよばれている 代表的な S D A であるリスペリドンやペロスピロン には複素芳香環，ベンズイソキサゾール，ベンズイソチアゾールがメチ レン

- J

_{抗 う つ 薬 CJ 169}

U

2 ) M H 出 問 M 川 仲 日 付 ぜ 束 "・

、

l lJ レ ト 、 〆 ﹃J U W_﹁ J ン 塩 / ¥ ミ 酸 司 ￨ ￨ ラ 塩 プ ン カ ミ 口 -フ ク プ カ

ロ

ク

=ー

ー

イミノペンジル系抗精神病薬 色アミ部分は泣元 されたジベ ンゾアゼピン骨格 そしてアミド基を含む環状構造であると クエチアピン，オランザピンは， 鎖を介して第三級アミンと連結し， いう共通性がある( 図

8.6)

一方，

セロト

ニンードーパミンアンタゴニストであるとともに， ヒスタミン

H

J 受容体な ど多くの神経伝達物質の受容体に作用する 複素芳香環であるべンゾチアゼ ピンやチエノベンゾアゼピンに第三級アミンを含むピベラジン環が直結して

目。ーと

いるという構造上の特徴がある

ーイ下

J l イ¥

O

〕 し

N

コ!;;心

ペ ロスピ口ン (ペ ロスピロン塩酸塩水和物) /'¥ N 〆C H3 チエノベンソアセヒン環 N リス ペ リドン

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エ

コ

ー

C H3 オランザピン クエチアピン (ク ヱチアピンフマル酸海) i 抗精神病薬 セロト ニンー ドーノT_{ミンアンタゴニス ト}

つ 薬

操うつ病は気分の抑制を主症状とするうつ状態，気分の高揚を主症状とす る操状態というこつの病相があり，病相の一方だけが表れる単極型と両方が 周期的に表れる双極型がある 統合失調症に比べ予後はよいとされている.

-つ

抗

8-1-4 イミノベンジル誘導体

・統合失調症の陽性及び陰性症状に有効

    ・

_D

₂

受容体および

_5-HT

_2A

受容体遮断活性

三環性抗うつ薬にも見られる。

ジベンゾアゼピン骨格

8-1-5 セロトニン ー ドパミンアンタゴニスト

D

₂

受容体および

_5-TH

_2A

受容体の遮断作用 

 

_SDA

ベンズイソキサゾール ベンズイソチアゾール メチレン鎖 第３級アミン アミド基

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2 ) M H 出 問 M 川 仲 日 付 ぜ 束 "・

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イミノペンジル系抗精神病薬 色アミ部分は泣元 されたジベ ンゾアゼピン骨格 そしてアミド基を含む環状構造であると クエチアピン，オランザピンは， 鎖を介して第三級アミンと連結し， いう共通性がある( 図 8.6) 一方， セロト ニンードーパミンアンタゴニストであるとともに， ヒスタミン H J受容体な ど多くの神経伝達物質の受容体に作用する 複素芳香環であるべンゾチアゼ ピンやチエノベンゾアゼピンに第三級アミンを含むピベラジン環が直結して

目。ーと

いるという構造上の特徴がある

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C H3 オランザピン クエチアピン (ク ヱチアピンフマル酸海) i 抗精神病薬 セロト ニンー ドーノT_{ミンアンタゴニス ト} つ 薬 操うつ病は気分の抑制を主症状とするうつ状態，気分の高揚を主症状とす る操状態というこつの病相があり，病相の一方だけが表れる単極型と両方が 周期的に表れる双極型がある 統合失調症に比べ予後はよいとされている.

-つ

抗

。

多くのアミン系神経伝達物質 の受容体に親和性を示す。

。多元受容体標的化

抗精神病薬

8-2 抗うつ薬

三環性抗うつ薬 

四環性抗うつ薬 

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（

SSRI)

セロトニンーアドレナリン再取り込み阻害薬（

SNRI)

躁鬱病

躁状態

気分の高揚

うつ状態

気分の抑制

単極型と双極型

抗うつ薬：

     抑うつ状態、感情停止、自殺念慮などの症状に処方される。

8-2-1 三環性抗うつ薬

170 一般に抑うつ状態や感情停止，自殺念慮: などのうつ症状に対しては抗うつ薬 が用いられる イミプラミンを代表とする 三環系抗うつ薬，四環系抗うつ薬1 選択的セ口トニン再取込み阻害薬(SSRI， p.171)，セロトニンーノルアドレ ナリン再取込み阻害薬(SNRI，p .171)に分類される . 8.2.1 三 環 系 抗 う つ 薬 イミプラミン (imipramine) は1940 年代後半にクロルプロマジンと 同様に 抗ヒスタミン薬を目的として合成された そののち， クロルプロマジンや同 じジベンゾアゼピン骨格をもっイミノベンジル系化合物に抗精神病薬として の活性が見つかった そこでイミプラミンの活性が検討され，鎮静作用では なく，精神J ! 武活作用をもつことが見いだされた 多くの類縁体が合成され， 精神賦活作用薬すなわち，抗うつ薬として使用されている( 図 8 .7) 三環系 抗うつ薬は，二つのベンゼン環が中央の七員環構造( アゼピン，シク ロヘブ タン，チエピンなど) で連結された構造に特徴がある . 環構造には必ずしも ヘテ ロ原子は必要ではないが， 5位の側鎖にはメチレン 3個を介して第二級 あるいは第三級アミンが存在する構造が一般的である イミプラミンの合成 法は図 8 .8 に示した. 三環系抗うつ薬のおもな作用はセロ トニ ンやノ Jレア ドレナ リンの取込みを 阻害してシナプス 間隙における濃度を高め，シナプス後膜にある受容体へ作 用を増強することにあるといわれているが， 明確な結論には至っていない 10，11-ジヒドロジベンソ . 1 、 C I C H3 C H3 イミプラミ ン ロミプラミン トリ ミプラミン カルピプラミン イミ プラミン塩酸塩) _{クロ ミプラミン塩酸塩) (トリ ミプラミンマレイ ン酸塩) (カルピプラ ミン塩酸塩)} ジベンゾシク口へフタン環

じ

C H アミ トリプチリ ン ノル卜 リプチ リン (アミトリ プチ リン塩酸塩) ( ノルトリプチ リン塩酸塩) ジベンゾチエピン環 s

ム

ー

ピ、¥

_L

f

、

〆へ、/ ¥ 戸j 九、ノへN /C H 3 C H3 ドス レピ ン ( ドスレピン塩酸塩) 図H.

・

三環系抗うつ薬 アモキサ ピン C I

8-2-1 三環性抗うつ薬

1940年代後半  

     抗ヒスタミン薬として合成された。

フェノチアジン

ジベンゾアゼピン骨格 

 抗精神病薬

  （鎮静作用）

170

一般に抑うつ状態や感情停止，自殺念慮: などのうつ症状に対しては抗うつ薬

が用いられる イミプラミンを代表とする 三環系抗うつ薬，四環系抗うつ薬

1

選択的セ口トニン再取込み阻害薬

(SSRI， p.171)

，セロトニンーノルアドレ

ナリン再取込み阻害薬

(SNRI

，

p

.171)

に分類される .

8.2.1

三 環 系 抗 う つ 薬

イミプラミン (i

mipramine)

は

1940

年代後半にクロルプロマジンと 同様に

抗ヒスタミン薬を目的として合成された そののち， クロルプロマジンや同

じジベンゾアゼピン骨格をもっイミノベンジル系化合物に抗精神病薬として

の活性が見つかった そこでイミプラミンの活性が検討され，鎮静作用では

なく，精神J ! 武活作用をもつことが見いだされた 多くの類縁体が合成され，

精神賦活作用薬すなわち，抗うつ薬として使用されている( 図

8 .7)

三環系

抗うつ薬は，二つのベンゼン環が中央の七員環構造( アゼピン，シク ロヘブ

タン，チエピンなど) で連結された構造に特徴がある . 環構造には必ずしも

ヘテ ロ原子は必要ではないが，

5

位の側鎖にはメチレン

3

個を介して第二級

あるいは第三級アミンが存在する構造が一般的である イミプラミンの合成

法は図

8 .8

に示した.

三環系抗うつ薬のおもな作用はセロ トニ ンやノ

J

レア ドレナ リンの取込みを

阻害してシナプス 間隙における濃度を高め，シナプス後膜にある受容体へ作

用を増強することにあるといわれているが， 明確な結論には至っていない

10，11-ジヒドロジベンソ . 1 、 C I C H3 C H3 イミプラミ ン ロミプラミン トリ ミプラミン カルピプラミン イミ プラミン塩酸塩) _{クロ ミプラミン塩酸塩) (トリ ミプラミンマレイ ン酸塩) (カルピプラ ミン塩酸塩)} ジベンゾシク口へフタン環

じ

C H アミ トリプチリ ン _{ノル卜 リプチ リン} (アミトリ プチ リン塩酸塩) _{( ノルトリプチ リン塩酸塩)} ジベンゾチエピン環

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・

三環系抗うつ薬

アモキサ ピン C I 活性の再評価

精神賦活作用の発見 （抗うつ薬）

セロトニンやノルアドレナリンの取り込み阻害

      シナプス後膜にある受容体への作用の増強

正確な作用機序は解明されていない。

8-2-3 再取り込み阻害薬

」刀

中枢神経系薬 日C

合℃二二

C H3 A

ハ

iιL

H/

て)

。¥ ノO パロキセチ ン フルポキ サミン ミルナ シプラン (パ口キセチ ン塩酸塩) (フ ルポキサミンマレイ ン酸塩) (ミルナ シプラン塩酸塩) 選択的セロ ト二ン再取込み阻害薬， セロ卜二ンー ノルアドレナリン再取込み阻害薬

パーキンソン病治療薬

パーキンソン病

(Parkinson's

disease)

は振戦や筋硬直などを症状とする， 運動神経調節にかかわる錐体外路系の障筈である . パーキンソン病では脳の 黒 質 線 条体ドーパミンネ1/1経が変性し，ドーパミンが不足していることから， おもにドーパミン前駆体を投与して ドーバミン補充 をする また， ドーパミ ン受容体アゴニストや抗コリン作用薬が補助的に用いられている .

8.3.1

ド ー パ ミ ン 作 用 薬 ドーパミン自体は投与しでも I血液脳関門を通過しないので，その前駆体で ある レボドパを投与して血液脳関門を通過させ 脳 内で芳香族

L-

アミノ酸 脱炭酸酵素

(aromatic L

-amino

acid decarboxylase ;

A AD C)

により脱炭酸さ

れて ドー パミンとなり，活性を現す( 図 8 .11). ただし，脳内へ レボドパ

(l

evodopa

，

L-dopa)

が移行する割合は低いので，多量のレボ ドパを投与する 必要がある . そこで， A A D C 阻害薬 を併用することで，末梢でのドーパミ ン生成を抑え， レボドパの消費を抑えるとともに，過剰のドーパミン生成に よる副作用を 抑 える方法をとる . こ の目的に使用される

A AD C

阻害薬が， カルピ ドパおよびベンセラ ジ ドである

A AD C

阻害薬は血液脳関 門を通過 バタ¥ ¥ ノ/ ¥ 、 ....C 0₂H

人

1

ト

11JHq

芳香族 日 ミ ノ 酸脱炭酸酸素 メグ¥ / 旬、¥....N H₂ H O' ¥γ ー O H レポドパ j ¥ / ¥ /C 02H

人

JH3clJ

胤 H O' 可

r

ι

O H カルビ ドH O H

HO

平

;yf 0H

A

ベンセ ラジ ド アマン51 ジン (ベンセラ ジ ド塩殴塩 アマンヲジン塩酸塩) 凶

L

iI ドーパミン作用薬 セロトニン神経終末でのセロトニンの取り込み阻害 シナプス後膜にある受容体への作用の増強 抗うつ作用

うつ病治療の第一選択薬

神経終末でのセロトニンとノルアドレナリンの取り込み阻害 シナプス後膜にある受容体への作用の増強 抗うつ作用

１）選択的セロトニン再取り込み阻害薬 （

_{selective serotonin re-uptake inhibitor)}

２）セロトニン

_{−アドレナリン再取り込み阻害薬}

8-3 パーキンソン病治療薬

パーキンソン病

筋固縮、振戦などの運動障害

錐体外神経の進行性変性

ドパミンの減少により相対的にアセチルコリン優位となることで発症

ドパミンは血液

−脳関門を通過しない。

アミノ酸の能動輸送システムの利用

ドパミンの前駆物質 

 レボドパ

コリン作動性神経の抑制 ＋ 

ドパミンの補充

による治療

第7 章化学椛造と薬理作用

91

ド、パミンはド、パミン受容体に結合して作用を発現するが 血液脳関門を通過しないため末梢か ら投与しても無効である. 従って，アミノ酸の能動輸送システムにより血液脳関門を通過するこ とができるドパミン前駆物質，すなわちレボドパ levodopa が治療に用いられている. レボドパ は体内でド、パ脱炭酸酵素[ ドパデカルボキシラーゼ D O PA decarboxylase ( A A D C ) ] によりド パミンに変換されるが，この代謝は脳への移行前にも起こり，生成するドパミンが末梢のドパミ ン作動性神経系に作用して 恒吐をはじめとする副作用が発現する. 血液脳関門を通過するレ ボドパは 1 % 程度である. ところで，カルピドパ carbidopa はドパ脱炭酸酵素阻害薬であるが， アミノ酸ではないため血液脳関門を通過しない. 従って レボドパと併用することで末梢での脱 炭酸反応のみを阻害 し， レボドパの脳内移行を数倍増加させることができる. なお， レボドパ (L_{ーアミノ酸) の立イ木構造は重要で、，}D_{ーアミノ酸である} D_{ードパはドパ脱炭酸酵素の基質として不} 適当であり活性が低い.

HO

平市

2HHOQJPtJH2

dopamine ドノTミン

7-1-2-2

ドパミン受容体遮断薬

OH

OH

levodopa レボドノT 図

7-1-10

carbidopa カルビドノT 統合失調症患者は，妄想や幻覚などの￨場性症状と 意欲の欠如や感情の平坦化などの陰性症状の 2 つの特徴的症状を示す. フェノチアジン環

10

位窒素に

3

個の炭素を介して第三級アミンを導入すると， ドパミン

D2

受容体遮断作用が発現し統合失調症の陽性反応が改善される( ドパミンによる中板興奮作用の抑 制)" フェノチアジン系統合失調症治療薬はもともと抗ヒスタミン薬開発における構造活性相関 の検討過程で見出されており，炭素鎖を 2 個に短縮したり， β位の炭素にメチル基を導入すると 抗ヒスタミン作用が強く発現する フェノチアジン環 2 位に置換基を導入すると

D2

受容体遮断 作用が増強される . 塩素を導入したクロルプロマジン chlorpromazine _や CH3S _{を導入したチオ} リダジン thioridazine はその代表的薬物であ る 第7 章化学椛造と薬理作用

91

ド、パミンはド、パミン受容体に結合して作用を発現するが 血液脳関門を通過しないため末梢か ら投与しても無効である. 従って，アミノ酸の能動輸送システムにより血液脳関門を通過するこ とができるドパミン前駆物質，すなわちレボドパ levodopa が治療に用いられている. レボドパ は体内でド、パ脱炭酸酵素[ ドパデカルボキシラーゼ D O PA decarboxylase ( A A D C ) ] によりド パミンに変換されるが，この代謝は脳への移行前にも起こり，生成するドパミンが末梢のドパミ ン作動性神経系に作用して 恒吐をはじめとする副作用が発現する. 血液脳関門を通過するレ ボドパは 1 % 程度である. ところで，カルピドパ carbidopa はドパ脱炭酸酵素阻害薬であるが， アミノ酸ではないため血液脳関門を通過しない. 従って レボドパと併用することで末梢での脱 炭酸反応のみを阻害 し， レボドパの脳内移行を数倍増加させることができる. なお， レボドパ (Lーアミノ酸) の立イ木構造は重要で、，Dーアミノ酸である Dードパはドパ脱炭酸酵素の基質として不 適当であり活性が低い.

HO

平市

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dopamine ドノTミン

7-1-2-2

ドパミン受容体遮断薬

OH

OH

levodopa レボドノT 図

7-1-10

carbidopa カルビドノT 統合失調症患者は，妄想や幻覚などの￨場性症状と 意欲の欠如や感情の平坦化などの陰性症状の

2

つの特徴的症状を示す. フェノチアジン環

10

位窒素に

3

個の炭素を介して第三級アミンを導入すると， ドパミン

D2

受容体遮断作用が発現し統合失調症の陽性反応が改善される( ドパミンによる中板興奮作用の抑 制)" フェノチアジン系統合失調症治療薬はもともと抗ヒスタミン薬開発における構造活性相関 の検討過程で見出されており，炭素鎖を 2 個に短縮したり， β位の炭素にメチル基を導入すると 抗ヒスタミン作用が強く発現する フェノチアジン環 2 位に置換基を導入すると

D2

受容体遮断 作用が増強される . 塩素を導入したクロルプロマジン chlorpromazine や CH3S を導入したチオ リダジン thioridazine はその代表的薬物であ る

8-3 パーキンソン病治療薬

」刀

中枢神経系薬 日C

合℃二二

C H3 A

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。¥ ノO パロキセチ ン フルポキ サミン ミルナ シプラン (パ口キセチ ン塩酸塩) (フ ルポキサミンマレイ ン酸塩) (ミルナ シプラン塩酸塩)

選択的セロ ト二ン再取込み阻害薬， セロ卜二ンー

ノルアドレナリン再取込み阻害薬

パーキンソン病治療薬

パーキンソン病

(Parkinson's

disease)

は振戦や筋硬直などを症状とする，

運動神経調節にかかわる錐体外路系の障筈である . パーキンソン病では脳の

黒 質 線 条体ドーパミンネ1/

1

経が変性し，ドーパミンが不足していることから，

おもにドーパミン前駆体を投与して ドーバミン補充 をする また， ドーパミ

ン受容体アゴニストや抗コリン作用薬が補助的に用いられている .

8.3.1

ド ー パ ミ ン 作 用 薬

ドーパミン自体は投与しでも

I

血液脳関門を通過しないので，その前駆体で

ある レボドパを投与して血液脳関門を通過させ 脳 内で芳香族

L-

アミノ酸

脱炭酸酵素

(aromatic L

-amino

acid decarboxylase ;

A AD C)

により脱炭酸さ

れて ドー パミンとなり，活性を現す( 図

8 .11). ただし，脳内へ レボドパ

(l

evodopa

，

L-dopa)

が移行する割合は低いので，多量のレボ ドパを投与する

必要がある . そこで， A A D C 阻害薬 を併用することで，末梢でのドーパミ

ン生成を抑え， レボドパの消費を抑えるとともに，過剰のドーパミン生成に

よる副作用を 抑 える方法をとる . こ の目的に使用される

A AD C

阻害薬が，

カルピ ドパおよびベンセラ ジ ドである

A AD C

阻害薬は血液脳関 門を通過

バタ¥ ¥ ノ/ ¥ 、 ....C 0₂H

人

1

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ベンセ ラジ ド アマン51 ジン (ベンセラ ジ ド塩殴塩 アマンヲジン塩酸塩) 凶

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ドーパミン作用薬

カルビドパ、ベンセラジド：芳香族

_{L-アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤}

アマンタジン：ドパミン作動薬線 線条体でのドパミンの有利を促進

8-4 抗痙攣薬（抗てんかん薬）

抗てんかん薬には、興奮抑制作用が必要

       

抑制系神経である

_GABA

ニューロンの活性化

GABA受容体

ベンゾジアゼピン受容体

薬物

薬物の結合

    受容体のコンフォメーション変化

       チャネルが開放され、

Cl

- 

_{イオンの流入が増加する。}

174

活 週 中枢神経系薬

ハ

C H3

U D

川

内

川

_s

プロメタジ ン プロフ 工ナ ミン (プロ メ空ジン塩酸塩) (プ口フ ェナ ミン塩酸塩) 卜リ ヘキシ フェニジル ビペリ デン ( トリヘキ シフ工二ジル糧酸復 ビペ リデ ン塩酸塩)

抗 虚 肇 薬

A U_川 A_門 2 G

O

K

c

j

J

制

山

ミ

H

ア

軍軍聾， 中枢性抗コリン作用薬

抗堕壁薬はおもにてんかんの予防や治療に用いられ， 抗てんかん薬 ともい

う. てんかんの発生機序は明 らかでないが，脳内 に高頻度放電を発する焦点

ができ ，これが拡大して発作を起こす 抗てんかん薬はこの焦点の興奮を抑

制したり伝播を抑制する役割を果たす 代表的な抗てんかん薬であるパルピ

ツール系化合物は抑制性神経である

G A B A(y-

アミノ酪酸

y-aminobutyric

acid)

ニューロンにおいて .

CI

ーチャネル上の

GABA

_{受容体と結合して受容}

体のコンフォメーションを変え.

Cl-

チャネルの開放時間を延長して細胞内

へ

Cl

が流入するのを促進する また，ベンゾジアゼピン系化合物は

G A B A

受容体 と共役したベンゾジアゼピン受容体 と結合して.

Cl

チャネルの開放

頻度を高め，同様に

Cl

ーが流入するのを促進する 抗産鑑薬はその構造から，

パルピツール酸誘導体， ヒダン トイン誘導体 を代表 とする環状アミ ド系 と，

ジベンゾアゼピン誘導体，ベンゾジアゼピン誘導体などの複素環系，そのほ

かに大別される

8

.4

.1

環 状 ア ミ ド 系 抗 痘撃 薬

パルピツール酸誘導体であるフ ェノパルビタ ールは長時間作用型の催眠鎮

静薬である( 図

8.14)

. 過度の鎮静作用を示さな い量で，有効な抗痩撃作用

を示すため，最も古くから抗盤整薬として使用されてきた 図

8.15

にフェ

ノパルピタールの合成法を示した プリミドン はパルピツール酸の

2

位カル

ボニ ル恭をメチ レンに還元した骨絡をもち，抗てんかん楽と して用いられて

いる ヒダントイン骨格はパルビツール酸からカルボニル基が l 個欠如した

構造に相当し，共通の構造要素をもっ 抗痩撃薬として用いられているのは

フェニトイン

(phenytoin)

_{およびエ トト インである オキサゾリジンジオン}

骨格はヒダン トイン骨格の

_{N H}

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_{に置換した構造であり，抗盤整薬とし}

て トリメタジオンがある 。コハク酸イミド骨格は ヒダントイン骨格の

_{N H}

_を

メチ レンに置換した構造であり，抗堕響薬としてエ トスクシミ ドがある 。ま

た，アセチルフェネトライドは骨格構造は環状ではないが，フェノパルビター

Cl

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_チャネル

8-4-1 環状アミド系抗痙攣薬

       

175 抗 痘 理E薬

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ルを開環して末端にメチル基を付け加えた構造に相当する ハルビツール酸の2位カルボ ニル基 がC H2 (こ還元されている骨格

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コハク酸イミド骨格 エト スクシミド オキサソリジンジオン骨4畠

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バルビツール酸骨格 

 フェノバルビタール

ヒダントイン骨格 

 フェニトイン

基本的な骨格

8-4-2 複素環系抗痙薬

       

ジベンゾアゼピン骨格といえば

… 三環性抗うつ薬

一方、

鎮静作用を示す

ものも知られている。

175

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ジベンゾアゼピン骨格は三環系抗うつ薬の基本骨格である この骨格をも

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は抗てんかん薬であるとともに，抗精神

病薬としても用いられている( 図

8.16)

。一方，ベンゾジアゼピン骨格の化

合物は催眠薬や抗不安薬として多く利用されているが (8 .7

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ム01: カルパマゼピン

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抗けいれん（てんかん）薬

抗精神病薬としても

催眠薬

抗不安薬としても

8-５-1 抗アルツハイマー薬

       

アルツハイマー病

1907年 ドイツの神経学者 A. Alzheimerによって初めて報告された。 

1970年代 ・アルツハイマー病患者ではACh合成酵素の活性低下

       

       ・アセチルコリン受容体遮断薬（スコポラミン）により健忘症

コリン仮説

：脳内の

_{ACh濃度を高めれば、記憶を改善できるのでは？}

戦略 ① シナプス前膜からの

_{AChの遊離を促進}

    ② 

_{AChEを阻害してシナプス間隙のACh濃度を向上}

    ③ シナプス後膜の

_{ACh受容体を活性化}

8-５-1 抗アルツハイマー薬

       

世界初の抗アルツハイマー病薬 ドネペジル（商品名アリセプト）

1996年 アメリカ、 1999年 日本 で承認。

杉本八郎 博士ら（エーザイ）

により開発された。 

痴呆改善薬および脳循環・代謝改善薬 系農薬や，可逆的阻害薬であるアルカロイドのフイゾスチグミンなど，高い 活性をもっ化合物が知られている( 図 8.18) しかし毒性や末梢神経系へ の強い作用などにより ，治療薬として利用するのは困難であった

1993

年発売された タクリン はアルツハイマー病の治療へ最初に適用され た医薬品であった しかし 中枢に多く存在するアセチルコリンエステラー ゼと末梢に多く存在するブチ リルコ リンエステラーゼの選択性がなく，末梢 系で副作用が見られたため，新しい構造のコ リンエステラーゼ阻害薬が望ま れていた 同じ時期に，エーザイ株式会社ではシード化合物 I に弱いながら もコリンエステラーゼ阻害活性を見いだしこの化合物をもとにした構造展 開に より選択的なコ リンエステラーゼ阻害薬の研究が進められた シー ド化 合物のピペラジン環をピペ リジン環とし，エーテル結合をアミド結合に変換 したと ころ，著しく活性が上昇した さらに，芳香環の置換基を変換し，ア ミドを環状化 させて，最終的にはアミド窒素を除去し連結炭素数も変換し たところ，アセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼの選 択性や体内動態に優れた ドネペジル

(donepezil)

が開発され，

1996

年に実用 化された H C Ho ，

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ドネペジ ル ( ドネ ペジル塩酸海) 宣己JILl アルツハイマー型痴呆改善薬の開発 色アミおよび色で示した部分は前の化合物か ら構造上変換した箇所を示す

8.5.2

脳 循 環 ・ 代 謝 改 善 薬 脳出血ゃく も膜下出血，脳梗塞ある いは頭部外傷などの治療に用いられ， 177

脳内のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬

 

抹消に多いブチルコリンエステラーゼ を阻害しない。

杉本 八郎 博士

1942年、東京都生まれ。 1961年、東京都立化学工業高等学校 卒業後、高卒でエーザイに入社。新薬開発部門のみならず、労 組や人事畑で働きながら、1969年、中央大学理工学部工業化 学科の夜間部を卒業。2003年、エーザイを定年退社し、エーザ イが寄付した京都大学大学院薬学研究科創薬神経学講座教授、 現在、最先端創薬研究センター客員教授。

私の母が認知症になった、そのとき最愛のひとが壊れていく様子を感じました。

１５年の歳月の後に開発に成功した薬（コリン仮説）

しかし、アルツハイマー病は神経細胞が死んでいくために起こる病気。

細胞が死んでいくのを止める薬が欲しい。

いま根本治療に繋がる薬を作るために頑張っています。

アミロイド仮説にもとづいた研究に取り組んでいます。

講演概要 （平成２０年 薬学講座）