膠原病エリテマトーデスの皮膚病変に抗マラリア
薬が承認発売
―日本発・世界初の承認申請臨床試験を経て
日本ヒドロキシクロロキン研究会 総括及び皮膚科代表 古川福実（和歌山県立医科大学皮膚科学） リウマチ・内科代表 山本一彦（東京大学医学部アレルギーリウマチ学） 事務局長 横川直人（多摩総合医療センターリウマチ膠原病科） 1 活動性皮膚病変を有する皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデス患者にヒドロキ シクロロキン硫酸塩を1 日1 回投与した時の16 週間における有効性及び安全性を参照群 にプラセボを用いて検討する多施設共同、ランダム化、二重盲検、ベースライン対照試験
膠原病とは�
膠原病の臨床的特徴
�1. 非腫瘍性、非感染性の全身性炎症性疾患である。
�2. 多臓器障害（皮疹、関節炎、腎病変など）がみられる。
�3. 慢性に経過し、再燃と寛解を繰り返す。
�4. 免疫異常があり、各種の自己抗体が検出される。�
S
LE
PM/DM
SSc
RA
潰瘍 性 大 腸 炎� 原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変� 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病� 天 疱 瘡� 重 症 筋 無 力 症� バ セ ド ウ 病� 慢 性 甲 状 腺 炎� シ ェー グ レ ン 症 候 群�
自己免疫疾患のスペクトラム�
全
身
性
�
臓
器
特
異
的
�
臨床症状
1. 急性・亜急性皮膚エリテマトーデス 2. 慢性皮膚エリテマトーデス 3. 口・鼻内の潰瘍 4. 非瘢痕性脱毛 5. 関節炎 2個以上の関節腫脹（医師診察） 朝のこわばりを伴う疼痛関節 6. 漿膜炎 7. 腎障害 尿蛋白クレアチニン比 or500mg/d以上 赤血球円柱 8. 神経障害 けいれん・精神病・多発性単神経炎・脊髄 炎・末梢神経/脳神経炎・大脳炎（急性の 意識障害） 9. 溶血性貧血 10. 白血球減少（4000未満）あるいはリン パ球1000未満） 11. 血小板減少（10万未満）免疫異常
1. ANA陽性 2. dsDNA陽性 ELISAでは2回以上 3. Sm陽性 4. 抗リン脂質抗体 ループス抗凝固因子陽性 梅毒血清反応生物学的疑陽性 カルジオリピン抗体（2倍以上・中高度以上） β2 glycoprotein 1 5. 補体低値 低C3 低C4 低CH50 6. 溶血のない直接クームス陽性 4項目以上 (少なくとも臨床１項目免疫１項目) あるいは ANAあるいはdsDNA陽性かつ腎生検で証明されたルー プス腎炎SLEの主な初発皮膚病変�
皮膚病変�����������衛藤らの報告（299例）�������和歌山医大（80例） � 蝶形紅斑 Raynaud現象 脱毛 凍瘡様紅斑 亜急性紅斑 円板状疹 リベド 光線過敏症 滲出性紅斑 紫斑 � 22.7％ 12.0 11.7 10.4 9.0 8.7 8.7 5.4 5.0 1.7 38.7 10.0 10.0 15.0 8.7＊ 3.7 8.7 2.5 6.2 ＊亜急性紅斑と円板状疹を合計した頻度緒言
• ヒドロキシクロロキン(HCQ)は皮膚エリテマトーデス
(CLE)及び全身性エリテマトーデス(SLE)に対する世界
的標準的治療薬と位置づけられているが、本邦では
未承認である。
• CLEにおいては、ステロイドなどの外用剤で効果不十
分な限局性皮膚病変や重度又は広範囲に及ぶ皮膚
病変に対して第一選択として用いられ、SLEにおいて
は特に関節痛や倦怠感などに有用とされている。しか
しながら、ランダム化比較試験でのエビデンスは限ら
れている。
プロトピック軟膏 化粧 レクチゾール （ダプソン） ヒドロキシクロロキン
皮膚科的な治療
急性皮膚エリテマトーデス 慢性皮膚エリテマトーデス 亜急性皮膚エリテマトーデス 慢性皮膚エリテマトーデス ？？ヒドロキシクロロキン物語
古川福実
10 2015/05/29 - 厚労省の薬食審医薬品第二部会は５日28日、新薬 など７製品の承認の可否について審議し、承認を了承した。11 1959年にクロロキン網膜症という重篤な副作用が報告された。クロロ キンの長期投与により眼底黄斑が障害され、網膜血管が細くなり視野 が狭くなってしまう。クロロキン網膜症には治療法が無く、薬の服用を 中止しても視覚障害が進行する。 日本でのクロロキン網膜症患者は1,000人以上に及んだ。アメリカでの 報告や警告があったにも関わらず、厚生省（当時）が情報公開や製薬 会社に対する指導など適切な対応をとらなかった為に被害を拡大する という他の薬害事件と同じような経過をたどった。 また、日本では、1955年頃から使用され、マラリア以外にも、慢性腎炎 や、癲癇などに効果があるとされた（実際はこれらに対し何ら効果はな かった）ことが、薬害患者の大量発生につながった。なお、全身性エリ テマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチの治療薬として有 効性と安全性が認められ、日本以外の世界各国では広く使用されて いる。
日本でのHCQの開発
• 2009年6月～8月
– 「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬に関わる
開発の要望」の公募
• 2009年11月14日
– 第一回ヒドロキシクロロキン研究会開催
– 翌週に申請
• 2010年10月
– 国の承認 企業への開発要請
• 2012年4月
– サノフィによる治験開始
12• 活動性病変と慢性病変に分けて定量的に評価
– 活動性病変
• 紅斑（4段階）
• 鱗屑/肥厚（3段階）
– 慢性病変
• 色素異常（
2段階）
• 瘢痕形成/萎縮/脂肪織炎（3段階）
– 全身を
13 に分けた各部位について最も顕著な皮膚
病変を評価
– 脱毛と粘膜症状も評価
14Albrecht J, Taylor L, Berlin JA, et al. The CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index): an outcome instrument for cutaneous lupus erythematosus. J Invest Dermatol. 2005;125:889-94.
CLEの活動性指標 CLASI
0 5 10 15 20 25 30 Baseline 16 wks on HCQ p<0.0001 和歌山県立医大皮膚科 聖路加国際病院皮膚科 慶応大学病院皮膚科 当院
27例 （SLE17例）
CLASI活動性スコア 10.1 から 4.5に改善 (mean, p<0.0001) CLASIの改善基準 85％満たすYokogawa N, et al. Response to HCQ in Japanese patients with lupus-related skin disease using CLASI. Mod Rheumatol. 2013;23:318-22.
ループス特異的皮膚病変に対する共同研究
15 治療前 16週間後 古川 古川 Werth 横川 谷川 高橋 CLASIの集中特訓 (2011/5 和歌山県立医大）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Baseline Post 倦怠感VAS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Baseline Post 疼痛VAS 0 5 10 15 20 25 30 Baseline Post RAPID3
都立多摩総合医療センターの治療例
SLE患者 10 例
17 post: 4か月後 群間は全て p<0.05 Unpublished data• 活動性皮膚病変を有するCLE患者及びSLE患者
– 皮膚病変に対する有効性
• 痛みあるいは倦怠感を有するSLE患者
– 筋関節症状に対する有効性
• 52週間までHCQ投与した場合の安全性
本治験の目的
18 活動性皮膚病変を有する皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマ トーデス患者にヒドロキシクロロキン硫酸塩を1 日1 回投与した時の 16 週間における有効性及び安全性を参照群にプラセボを用いて検 討する多施設共同、ランダム化、二重盲検、ベースライン対照試験二重盲検、ランダム化、ベースライン対照、参照群にプラセボを用いた 第Ⅲ相試験 HCQ投与量は理想体重に基づいて算出 （46kg未満; 200mg/日、46kg以上62kg未満; 200mg / 400mgを隔日、62kg以上; 400mg/日） *：登録時の層別因子: ベースライン（Visit2）のCLASI活動性スコア（9点未満、 9点以上）
治験デザイン
Placebo n=25R
Scr 二重盲検期 単盲検期 FU Day1 - 4W 16W 52W 55W 主要有効性評価 長期安全性評価 32W HCQ n=75 HCQ n=100Visit1 Visit2 Visit6 Visit10 Visit15 Visit16
*
4) 皮膚病変の変化に関する医師評価 (7段階評価) *2 2) 皮膚病変の変化に関する患者評価 (7 段階評価) *2 1) 皮膚に関するQOL (Skindex-29) 3) 写真中央判定*3 (5段階評価) *４
主要評価項目
：16週ベースライン時（Day1）と治験薬投与後16週時でのCLASI 活動性スコア*1の変化 *1：CLASI評価は、副次評価を実施する医師とは異なる皮膚科医が実施 *2： 著明改善、改善、少し改善、不変、少し悪化、悪化、著明悪化 *3：CLASI活動性スコアで評価対象となった病変の写真を評価委員が評価 *4：著明改善、改善、不変、悪化、著明悪化
副次評価項目
（皮膚病変評価項目）：16, 32, 52週評価項目(CLE)
201-2) 患者による全般評価(皮膚病変以外、VAS) 1-1) 原疾患の痛み(VAS)
1-3) RAPID3 *1
*1：RAPID3(Routine Assessment of Patient Index Data 3)は身体機能(0-10)と疼痛VAS(0-10)と患者によるVAS(0-10)の合計 *2： 著明改善、改善、少し改善、不変、少し悪化、悪化、著明悪化
安全性
有害事象, 重篤な有害事象, 臨床検査データ, バイタルサイン, 眼科所見副次評価項目
（皮膚病変以外の評価項目）：4,8,16,24, 32, 52週評価項目(SLE・安全性)
2) 倦怠感(VAS) 3) BILAG(一般全身症状、筋骨格症状） 4) 皮膚病変以外の変化に関する医師評価 (7段階評価) *2 21登 録 N=103 HCQ N=77 Placebo N=26 3 : 1 HCQ : 有効性 N=72 CLASIスコア欠如 n=5 HCQ : 安全性 N=77 Placebo: 有効性 N=24 Placebo: 安全性 N=26 除外基準への抵触 n=2 二重盲検期（1 - 16 週） 治験中止 AEs: 3 その他: 1 治験中止 コンプライアンス: 1 その他： 1 HCQ / HCQ 52週までの投与完了 N=69 Placebo / HCQ 52週までの投与完了 N=21 HCQ / HCQ N=73 治験中止 Placebo / HCQ N=24 AEs: 3 その他: 1 治験中止 AEs: 2 コンプライアンス： 1 単盲検期（16 – 52週）
患者内訳
AE (Adverse Event):有害事象 22CLASI活動性スコア ベースラインから16週までの変化 HCQ (N=72) Placebo (N=24) ベースライ ン 16週 ベースライ ン 16週 13.5 ±8.0 8.9 ±6.0 13.6 ±7.5 10.4 ±7.3 -4.6 ±6.4 -3.2 ±4.5 p<0.0001 p=0.0021 CLASI活動性スコア (OC, 平均±標準偏差)
主要評価項目
二重盲検期 単盲検期 (LOCF, 平均±標準偏差 ) Placebo (16週以降HCQ) HCQ 週 231) 皮膚に関するQOL (Skindex29)
感情スコア 症状スコア 機能スコア 合計スコア Placebo HCQ Placebo HCQ Placebo HCQ Placebo HCQ 週 週 週 週副次評価項目(CLE)
治験薬開始16週後 242) 患者評価 3) 写真中央判定 4) 医師評価 7段階評価 5段階評価 7段階評価 著明改善/改善/少し改善 HCQ N=70 72.9% 21.4% HCQ N=70 78.6% 51.4% HCQ N=69 - 59.4% Placebo N=23 47.8% 13.0% Placebo N=23 56.5% 8.7% Placebo N=23 - 30.4% (p=0.029)* (p<0.001)* (p=0.041)* (NS)* (NS) * 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Remarkably aggravated Aggravated Slightly aggravated Not changed Slightly improved Improved Remarkably improved 7段階評価 *: 5段階評価には含まず 顕著悪化 悪化 少し悪化 不変 少し改善 改善 顕著改善 * * *：Post hoc 解析
副次評価項目 (CLE)
著明改善/改善 治験薬開始16週後 25H C Q P la c e b o 0 2 4 6 8 1 0 P=0.005 NS BL 16w BL 16w N=42 N=12 1-1) 原疾患の痛み 左: ベースライン 右: 16 週 (LOCF, 平均±標準偏差) H C Q P la c e b o 0 2 4 6 8 1 0 H C Q P la c e b o 0 1 0 2 0 3 0 H C Q P la c e b o 0 2 4 6 8 1 0 P=0.029 NS P=0.009 NS P=0.006 NS BL 16w BL 16w BL 16w BL 16w BL 16w BL 16w N=42 N=12 N=42 N=12 N=42 N=12 1-2)患者による皮膚 病変以外の全般評価 1-3) RAPID3 2) 倦怠感
副次評価項目 (SLE)
治験薬開始16週後 260% 20% 40% 60% 80%
100% Two le[ers up
One le[er up No change
One le[er down Two le[ers down
筋骨格症状 一般全身症状 0% 20% 40% 60% 80% 100% 42.1% 40.0% 5.3% 0% (NS) (NS) HCQ Placebo N=38 N=10 57.1% 50.0% 14.3% 0% (NS) (NS) HCQ Placebo N=7 N=2
3) BILAG (ベースラインがA～Cの患者)
2段階上昇 1段階上昇 不変 1段階低下 2段階低下副次評価項目 (SLE)
治験薬開始16週後 1段階以上低下 2段階以上低下 2768.4% 54.5% 47.4% 36.4% (NS) (NS) HCQ Placebo N=38 N=11
4)皮膚病変以外の変化に関する医師評価
(7段階評価)
0% 20% 40% 60% 80% 100% Remarkably aggravated Aggravated Slightly aggravated Not changed Slightly improved Improved Remarkably improved 著明改善 著明悪化 悪化 少し悪化 不変 少し改善 改善副次評価項目 (SLE)
治験薬開始16週後 著明改善/改善/少し改善 著明改善/改善 28治験薬投与後に発現した有害事象の要約
0-‐16週 0-‐55週 HCQ (N=77) Placebo (N=26) HCQ/HCQ (N=77) Placebo/HCQ (N=26) 治験薬投与後に発現した 有害事象 57 (74.0%) (73.1%) 19 75 (97.4%) (92.3%) 24 治験薬との因果関係が 否定できない有害事象 19 (24.7%) (15.4%) 4 (32.5%) 25 (34.6%) 9 重篤な有害事象 1 (1.3%) (3.8%) 1 (10.4%) 8 (11.5%) 3 治験薬投与中止に至った 有害事象 4 (5.2%) 0 (7.8%) 6 (7.7%) 2 N(%) = 少なくとも1件発現した有害事象の発現症例数及び発現率 29治験薬投与後に発現した重篤な有害事象
（治験薬投与後16週・55週）
0-‐16週 0-‐55週 HCQ (N=77) Placebo (N=26) HCQ/HCQ (N=77) Placebo/HCQ (N=26) 重篤な 有害事象 1 (1.3%)(3.8%)1
(10.4%)8
(11.5%)3
内訳 薬疹（投与10日目） ｳｨﾙｽ性上気道感染 薬疹（投与10日目） （16週以降） 骨壊死（２名） 蜂巣炎 肺炎球菌性髄膜炎 肝機能異常（投与259日目） 子宮平滑筋腫 回転性めまい ｳｨﾙｽ性上気道感染 （16週以降= HCQ切替え後） ｽﾃｨｰﾌﾞﾝｽ･ﾞｮﾝｿﾝ症候群 （HCQ切替え後15日目） 骨壊死 N(%) = 少なくとも1件発現した有害事象の発現症例数及び発現率 MedDRA 16.1J 下線：治験薬との因果関係が否定できない事象 30
0-‐16週 0-‐55週 HCQ (N=77) Placebo (N=26) HCQ/HCQ (N=77) Placebo/HCQ (N=26) 眼障害に 関連する 有害事象 5 (6.5%) 1 (3.8%) 14 (18.2%) 4 (15.4%) 内訳 白内障 霰粒腫 角膜炎 麦粒腫 結膜炎 霰粒腫 白内障 霰粒腫 角膜炎 麦粒腫 結膜炎 （16週以降） 麦粒腫 結膜炎 眼乾燥(3名) 一過性黒内障 網脈絡膜萎縮 結膜出血 アレルギー性結膜炎 眼充血 硝子体浮遊物 視野検査異常(各1名) 霰粒腫 （16週以降= HCQ切替え後） 角膜びらん(2名) 羞明 視力低下
眼障害に関連する有害事象
（治験薬投与後16週・55週）
N(%) = 少なくとも1件発現した有害事象の発現症例数及び発現率 MedDRA 16.1J 下線：治験薬との因果関係が否定できない事象 31考察
•
CLE/SLEおける承認申請のための世界初の
臨床試験（
GCP準拠）
• ベースライン対照試験
– 過去にCLASIを用いプラセボ効果を検討した試験は
なくプラセボ比較試験の症例数設定できない
– プラセボでもCLASIは有意に改善
• 治験観察下に入り、行動様式が変わったことによる改善
効果（ホーソン効果）
32ヒドロキシクロロキンは活動性皮膚病変を有する
CLE患者およびSLE患者に有効であった。
また52週間の投与において忍容性は良好であった。
結語
33東京都立多摩総合医療センター 慶應義塾大学病院 聖路加国際病院 和歌山県立医科大学附属病院 帝京大学医学部附属病院 学校法人 北里研究所 北里大学病院 産業医科大学病院 埼玉医科大学病院（皮膚科） 埼玉医科大学病院（リウマチ膠原病科） 名古屋大学医学部附属病院 熊本大学医学部附属病院 長崎大学病院 琉球大学医学部附属病院 医療法人鉄蕉会 亀田クリニック 医療法人鉄蕉会 亀田総合病院 公立大学法人 横浜市立大学附属病院 東京大学医学部附属病院 独立行政法人国立病院機構 相模原病院 金沢大学附属病院 国立大学法人群馬大学医学部附属病院 沖縄県立中部病院 順天堂大学医学部附属順天堂医院 社会医療法人友愛会豊見城中央病院
