インスリン治療は，糖尿病において不足した内因性インスリン分泌を補う目的で行う治療
であり，その点では生理的な治療法といえる．しかし，内因性インスリンが膵臓から分泌さ
れ，腸管から吸収された糖質と同様に，門脈を通ってまず肝臓で作用するのに対し，皮下注
射されたインスリン製剤は，末梢の毛細血管から吸収され，まず全身循環に入っていく点は，
生理的なインスリン作用とは異なることを理解する必要がある．
インスリン製剤は，その作用発現時間および作用持続時間に基づき，短時間型のものから
超速効型インスリン製剤，速効型インスリン製剤，中間型インスリン製剤（NPH 製剤），持効
型溶解インスリン製剤に分類される．速効型および中間型インスリンを様々な割合で組み合
わせた混合型インスリン製剤，および超速効型インスリンの混合型製剤（リスプロ混合製剤，
二相性プロタミン結晶性インスリンアスパルト水性懸濁製剤）や超速効型インスリンと持効型
溶解インスリンの配合溶解製剤がある．
現在食後の血糖上昇を抑制する追加インスリン製剤として速効型インスリンおよび超速効
型インスリンが使用される．超速効型インスリンであるリスプロ，アスパルト，グルリジン
は，ヒトインスリンのアミノ酸配列を変えたインスリンアナログ製剤である．皮下注射後 10
〜20 分で作用が発現し，30 分〜1.5 時間でその効果はピークとなり，3〜5 時間は血糖降下作
用が持続する．作用発現時間が 30 分〜1 時間，効果のピークが 1〜3 時間，血糖降下作用が 5
〜8 時間の速効型ヒトインスリンの皮下注射時に比較して，吸収が早く，生理的なインスリ
ン分泌動態に近い効果が期待できる．特に食後血糖がより改善するが，HbA1c はやや改善す
るかほぼ同等である．速効型インスリンは食前に皮下注射されるのに対し，超速効型インス
リンは食直前に皮下注射し，夜間の低血糖の頻度は低く生活の質（quality of life：QOL）の向
上にも有効である
1〜4）．持続皮下インスリン注入（continuous subcutaneous insulin infusion：
CSII）での使用も速効型ヒトインスリンと同等かより有効である
5, 6）．静脈内注射を認められて
いるインスリン製剤は，速効型インスリン製剤と超速効型インスリン製剤アスパルトである．
リスプロやアスパルトなどの超速効型インスリンの混合製剤でも，従来のヒトインスリン
の混合製剤と比較して，食後血糖がより低下したにもかかわらず，低血糖の頻度は変わらな
インスリンによる治療
6
Q6-1
インスリン製剤にはどのような種類があるのか？
【ステートメント
】
インスリン製剤は作用時間特性から，超速効型インスリン製剤，速効型インスリン製剤，中
間型（neural protamine Hagedorn：NPH）インスリン製剤，持効型溶解インスリン製剤，
および速効型と中間型の混合型インスリン製剤，超速効型と中間型インスリンの混合型イン
スリン製剤（あるいは二相性インスリン製剤），超速効型と持効型溶解の配合溶解インスリン
製剤に分類される．
基礎インスリン分泌の補充には中間型インスリン製剤または持効型溶解インスリン製剤が用
いられ，追加インスリン分泌の補充には速効型インスリン製剤または超速効型インスリン製
剤が用いられる．
いとされている
7〜10）．
持効型溶解インスリンもインスリンアナログ製剤であり，皮下注射後 1〜2 時間で作用が発
現し，約 24 時間から長いもので 42 時間以上その効果が持続する．持効型溶解インスリンに
はグラルギン，デテミル，デグルデクがあり，皮下からの吸収が遅く，長時間安定した血中
濃度を保つことができるため，インスリンの基礎分泌を補充する薬剤として使用される．1 型
糖尿病
11, 12），2 型糖尿病
13〜15）において，NPH インスリンと比較して夜間低血糖の軽減や血糖
コントロールの改善が報告されている．2014 年には，バイオ後発品（バイオシミラー）のイン
スリングラルギンが承認されおり，2015 年より臨床使用が可能となった．また，インスリン
グラルギンの 3 倍高濃度製剤である U300 も 2015 年から臨床使用が可能となり，従来のイン
スリングラルギン（U100）と比較して，長時間安定した血中濃度を保つことができ，同等の血
糖コントロール状態でも夜間の低血糖を低減することが報告されている
16）．
上述のインスリンは，バイアル製剤，カートリッジ製剤およびプレフィルド製剤（使い捨て
タイプ）が発売されており，患者の適性に合わせて選択する．
124
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
インスリン療法の絶対的適応としては，次の病態がある．
①1 型糖尿病を含むインスリン依存状態
②高血糖性の昏睡（糖尿病ケトアシドーシス，高血糖高浸透圧症候群，乳酸アシドーシス）
③重度の肝障害，腎障害を合併し，食事療法でコントロールが不十分なとき
④重症感染症，外傷，中等度以上の外科手術（全身麻酔施行例など）のとき
⑤糖尿病合併妊婦（妊娠糖尿病で食事療法のみで良好な血糖コントロールが得られない場合
も含む）
⑥静脈栄養時の血糖コントロール
また，インスリン療法の相対的適応としては，次の病態がある．
①インスリン非依存状態でも，著明な高血糖（空腹時血糖値 250 mg/dL 以上，随時血糖値
350 mg/dL 以上）を認める場合や，ケトーシス（尿ケトン陽性など）傾向を認める場合
②インスリン以外の薬物療法では良好な血糖コントロールが得られない場合
③痩せ型で栄養状態が低下している場合
④ステロイド治療時に高血糖を認める場合
⑤糖毒性を積極的に解除する場合
Q6-2
インスリン療法の適応とはどのような場合か？
【ステートメント
】
1 型糖尿病を含むインスリン依存状態，高血糖性の昏睡（糖尿病ケトアシドーシス，高血糖
高浸透圧症候群，乳酸アシドーシス），食事療法でコントロールできない糖尿病合併妊娠で
はインスリンの使用が絶対適応となる．重篤な感染症，全身管理が必要な外科手術時もイン
スリンの使用が勧められる．
2 型糖尿病では，食事療法，運動療法，およびインスリン以外の薬物療法によっても血糖コ
ントロールができない場合や，高血糖による糖毒性を解除する目的でインスリン治療が行わ
れる．
●
インスリン療法の主要な副作用
強化インスリン療法により血糖コントロールが良好になるのと比例して，重症低血糖が多
くなることを DCCT は報告している
20）．これを予防するには，低血糖に対する適切な処置や，
血糖自己測定による効果的な予防などの自己管理教育が必要である．また，患者の年齢，合
併症の状況，職業，インスリン療法の知識・認識を踏まえ，コントロール目標，インスリン
量を決めることが大切である．
2002 年に改正した道路交通法において，車の運転に支障を及ぼす可能性がある疾患として
無自覚低血糖が含まれ，さらに 2013 年 6 月からは運転免許証の取得や更新時に虚偽申告をし
た場合の罰則規定が新設された．インスリンを含む薬物治療により低血糖になる可能性があ
る場合でも，医師が「安全な運転に支障を及ぼす意識消失などの症状の前徴を自覚できてい
る」と診断した場合や，
「運転中の意識消失などを防止するための措置を実行できているので，
運転を控えるべきとはいえない」と診断した場合には，運転免許を取得できる．運転時の低
血糖を予防するため，自動車を運転する患者に対しては，運転する直前に血糖値を測定する
こと，低血糖を起こしやすい人は必ずブドウ糖を多く含む食品を車内に常備し，空腹時の運
転を避けること，または何かを食べてから運転するように習慣づけるよう指導する．さらに，
運転時に低血糖の気配を感じたときは，ハザードランプを点滅させ，直ちに車を路肩に寄せ
て停止し，携帯しているブドウ糖を含む食品を速やかに摂取するよう指導する．
また，強化インスリン療法により急に血糖コントロールを行った際，網膜症の増悪や神経
障害の一時的な悪化を認めることがある
17, 18）．
一方，適切に食事療法が行われてない場合には，インスリン療法による体重増加が長期的
な問題となる
19）．
●
インスリン療法と癌のリスク
インスリン受容体からのシグナルは，PI3（phosphatidylinositol 3）キナーゼ/Akt 経路を経て
細胞増殖シグナルを活性化するため，インスリン製剤の使用によって癌リスクが上昇する可
能性が考えられているが，これまでのところ結論は出ていない．インスリン製剤と癌リスク
の関連については，2009 年以降，特にインスリングラルギンについていくつかの疫学研究が
報告されたが，一定の結果が得られなかった（癌リスクの上昇［主に乳癌］の報告，低下の報
告，有意差なしの報告）
21〜27）．その後，2012 年に報告された無作為前向き研究である ORIGIN
では，空腹時血糖異常（impaired fasting glucose：IFG），耐糖能異常（impaired glucose
toler-ance：IGT）または早期糖尿病があり，心血管リスクファクターを保有する患者約 1 万 3 千人
に対して行われたが，インスリングラルギン使用者と非使用者との間に癌罹患・癌死の頻度
に有意差は認められなかった
28）．アジアでは，インスリン製剤ごとの解析ではないが，イン
スリン使用者と非使用者の比較が報告されており，香港の疫学研究ではインスリン使用者で
126
Q6-3
インスリン療法の副作用にはどのようなものがあるか？
【ステートメント
】
インスリン投与によって低血糖，あるいは症例により網膜症，神経障害の増悪を認めること
がある
17, 18）．また，長期的リスクとして体重増加などにも注意が必要である
19）．
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
癌リスクが低く（HR 0.17，95％CI 0.09〜0.32）
29），台湾の報告ではインスリン使用と膀胱癌リス
クは有意な関連は認めなかった
30）．
●
その他のリスク
インスリンの他の副作用としては，抗インスリン抗体によるインスリン抵抗性，インスリ
ンアレルギー，インスリン浮腫のほか，注射局所のリポジストロフィーなどが起こることが
ある．
1 型糖尿病においては，インスリンの生理的分泌パターンを模した追加インスリンと基礎
インスリンの補充に，血糖自己測定を併用して厳格な血糖制御を行う強化インスリン療法を
基本にする．強化インスリン療法には，各食前の速効型あるいは超速効型インスリンと 1 日
1〜2 回の中間型あるいは持効型溶解インスリン皮下注射を用いるインスリン頻回注射法と，
CSII
がある．2015 年からは，国内でも CGM（continuous glucose monitoring）を組み合わせ
たインスリンポンプ機器が使用可能となった．
128
Q6-4
1 型糖尿病のインスリン療法にはどのような方法があるか？
【ステートメント
】
1 型糖尿病では，至適血糖コントロールを目指すため，インスリン頻回注射法（3～4 回/
日），または CSII が必要となる
20）．
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
基礎インスリンと食事毎の追加インスリン補充によるインスリン頻回法（3〜4 回/日）また
は CSII に血糖自己測定および自己管理教育を行う強化インスリン療法を実施すると，厳格な
血糖コントロールが可能となり，1 型糖尿病における網膜症，腎症，神経障害いずれも発症
予防（一次予防）および進展予防（二次予防）ができる
20, 31）．強化インスリン療法開始後 2 年間は
網膜症の増悪が認められたが，HbA1c が正常に近ければ近いほど網膜症の発症・進展は抑制
される
20）．DCCT の介入期間後の長期追跡調査である DCCT/EDIC により，9 年間にわたる
強化インスリン療法による網膜症
32），腎症
33, 34），神経障害
35, 36）への抑制効果が，介入終了後
HbA1c が同等であるにもかかわらず 18 年にわたり長期間継続することが示されている．
CQ6-5
1 型糖尿病に対する強化インスリン療法は細小血管症の抑止に有効
か？
【ステートメント
】
インスリン頻回注射法または CSII と，血糖自己測定を併用したいわゆる強化インスリン療
法は，1 型糖尿病において，細小血管症（網膜症，腎症，神経障害）の予防，進展抑制に有
効である
20, 31）．
［推奨グレード A］
（合意率 100％）
DCCT
において，1 型糖尿病に対する強化インスリン療法は，大血管症（心筋梗塞，脳卒中，
致死的な心血管イベント）の予防効果を示さなかった．しかし，DCCT を主とした 2 年間の介
入期間でのメタアナリシスでは，強化インスリン療法は大血管症の発症および死亡の予防効
果が示された
37）．さらに，DCCT の長期追跡試験（DCCT/EDIC）において，介入 10 年目以降
より重篤な心血管イベントの発症抑制効果が認められ，その効果は介入を終え，血糖コント
ロールに差が消失しても持続した
38）．したがって，早期からの厳格な血糖コントロールは 1 型
糖尿病での長期にわたる大血管症の予防において有効である．
130
CQ6-6
1 型糖尿病に対する強化インスリン療法は大血管症の抑止に有効か？
【ステートメント
】
インスリン頻回注射法と血糖自己測定を併用したいわゆる強化インスリン療法は，1 型糖尿
病において，大血管症（冠動脈疾患，脳血管障害，末梢動脈疾患）の進展抑制にも有効であ
る
37, 38）．
［推奨グレード A］
（合意率 100％）
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
肥満や高齢糖尿病患者に対し，食事療法，運動療法やインスリン以外の薬物療法による治
療の効果を検討せずに，インスリン治療を導入することには慎重でありたい．あくまでも，
インスリン作用不足に対する補充療法であることを踏まえ，個々の症例に則した，適切な治
療法が選択されるべきである．一方で，血糖コントロールが不十分な状態で無為に時間を過
ごすことは避け，適応となる場合はインスリン療法をなるべく早く導入すべきである．不良
なコントロールにおかれた期間の“metabolic memory”が，その後の合併症の進行に影響するか
らである
38）．
合併症の予防のためには，食事療法，運動療法を基本とする生活習慣の改善はもとより，
積極的な薬物療法の介入が重要と考えられる．新たに 2 型糖尿病と診断された患者に対して，
強化インスリン療法を早期から行うほうが，経口血糖降下薬で治療するよりも
β
細胞機能が
温存されるとする成績もあるが
61），低血糖や体重増加などのリスクとの比較も必要である．
経口血糖降下薬の治療で血糖コントロールが悪い場合は，生活習慣の確認・改善ののちイン
スリンの導入を検討する．この場合，2 型糖尿病ではインスリン分泌能が多少残存している
場合が多く，各食（直）前の速効型（あるいは超速効型）もしくは，就寝前中間型ないし持効型
溶解インスリン注射や夕食前混合型インスリン注射などから朝・夕食前混合型インスリン注
射あるいは毎食前混合型インスリン注射，各食（直）前速効型（あるいは超速効型）＋就寝前中
間型（あるいは持効型溶解）インスリン注射まで幅広い選択肢がある
43）．とりわけ，SU 薬二次
無効例でも，夕食前に混合型インスリン
62），または就寝前に中間型インスリン
15, 19）もしくは持
効型溶解インスリン
14, 15）を追加することによって良好な血糖コントロールが得られる可能性が
ある．就寝前のインスリン注射は，少なくとも日中の高インスリン血症を招来させるリスク
が少ない
51）．開始時の 1 日のインスリン投与量は，0.1〜0.2 単位/体重 kg 程度である．ただ
し，中間型・持効型溶解インスリン注射のタイミングは症例により異なる．インスリン注射
を他剤と併用する際，SU 薬
44, 45），グリニド薬
46〜48），ビグアナイド薬
49〜52），
α
グルコシダーゼ阻害
薬
54），インスリン抵抗性改善薬
55〜58），DPP-4 阻害薬
59），GLP-1 受容体作動薬
60）との併用によ
り，血糖コントロールが改善する．また，グリニド 薬
46），ビグアナイド薬
49, 52），
α
グルコシ
ダーゼ阻害薬
53），インスリン抵抗性改善薬
55, 56, 58）とのを併用によりインスリン必要量を減量で
きる可能性がある．このような経口血糖降下薬とインスリン療法の併用については，導入時
にインスリン単剤に切り替えるよりは，経口血糖降下薬に加えて夕食前または就寝前にイン
Q6-7
2 型糖尿病のインスリン療法にはどのような方法があるか？
【ステートメント
】
2 型糖尿病において，食事療法，運動療法およびインスリン以外の薬物療法でも目標が達成
できない場合は，インスリン治療を行う
19, 39〜41）．
軽症例では中間型あるいは持効型溶解インスリン 1 回注射，あるいは混合型インスリンの
朝・夕 2 回注射でも良好な血糖コントロールが得られる場合があるが，中等症以上では頻
回注射による強化インスリン療法を含めたインスリン治療を行う
39, 42, 43）．
2
型糖尿病の治療において，インスリン製剤と経口血糖降下薬（スルホニル尿素［sulfonyl-urea：SU］薬
44, 45），速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）
46〜48），ビグアナイド薬
49〜52），
αグルコシダーゼ阻害薬
53, 54），インスリン抵抗性改善薬
55〜58），DPP-4［dipeptidyl-pepti-dase 4］阻害薬
59）），GLP-1（glucagon-like peptide 1）受容体作動薬
60）を併用すること
で血糖コントロールが改善し，インスリン使用量を減量できる．
スリンを追加したほうが，良好な血糖コントロールが得られるとの報告がある
62〜64）．この場
合，インスリン併用による低血糖の発現，体重増加傾向などを考慮し，その使用に注意する
必要がある．日中に追加インスリン補充を行う処方と就寝前に基礎インスリン補充を行う処
方を比較すると，前者のほうが低血糖や体重増加のリスクが高いと報告されているが
42, 65），SU
薬を中止し，さらに強化インスリン療法へ移行することで最終的にはいずれの処方において
も同等の HbA1c を達成することが可能となる
66）．
なお，インスリン療法中の低血糖や血糖コントロール不良に関しては，生活習慣の変容や
併存疾患の影響を十分に検討し，多職種で構成されるチーム医療による介入を必要とする場
合がある．
132
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
2 型糖尿病において血糖コントロールを良好に保つことにより，合併症，死亡のリスクが
減少することが明らかとなった
40, 41）．さらに，強化インスリン療法を含めたインスリン療法に
よる良好な血糖コントロールによって網膜症，腎症，神経障害のいずれの細小血管症に対し
ても，一次予防および二次予防が可能であった
39）．細小血管症を予防するためには，HbA1c
6.9％未満，空腹時血糖値 110 mg/dL 未満，食後 2 時間血糖値 180 mg/dL 未満が閾値となる
ことが示されている
41）．UKPDS での 10 年間の強化治療介入後に行われた追跡研究では，介
入後 10 年間は血糖コントロールが同等であるにもかかわらず，細小血管症（硝子体出血，光
凝固，腎不全）の発症予防効果は維持されていた
67）．したがって，2 型糖尿病に対する強化イ
ンスリン療法は，細小血管症の発症・進展予防に有用であり，その効果は長期間維持される．
CQ6-8
2 型糖尿病に対する強化インスリン療法は細小血管症の抑止に有効
か？
【ステートメント
】
2 型糖尿病の細小血管症（網膜症，腎症，神経障害）の予防・進展抑制には強化インスリン
療法による厳格な血糖コントロールが有用である
39〜40）．
［推奨グレード A］
（合意率 100％）
2 型糖尿病の発症早期からの強化インスリン療法を含む良好な血糖コントロールは，細小
血管症の抑制効果が認められたが，大血管症（心血管イベント）の発症は抑制できなかった
40）．
しかし，その後 10 年間の観察により，強化治療介入中止後は血糖コントロール状態が同等で
あっても，心血管疾患イベントの発症が抑制されることが示唆された
67）．この UKPDS を含む
メタアナリシスでは，良好な血糖コントロールにより大血管症（心血管死，非致死的脳血管障
害，非致死的心筋梗塞）の抑制効果が示された
69）．したがって，強化インスリン療法による良
好な血糖コントロールは大血管症の発症・進展抑制に有効であると考えられる．しかし，
ACCORD
において 2 型糖尿病に対し血糖コントロールの正常化を目指した場合，心血管イベ
ントの抑制作用が認められたが，総死亡が有意に上昇したことから，強化インスリン療法を
含む厳格な血糖コントロールに際しては，低血糖や体重増加などのリスクファクターの増悪
に配慮する必要がある
68）．
134
Q6-9
2 型糖尿病に対する強化インスリン療法は大血管症の抑止に有効か？
【ステートメント
】
2 型糖尿病において，強化インスリン療法は大血管症の発症予防に有用である
40, 67, 68）．
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
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136
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138
1）Home PD et al, 2000 RCT ［レベル 1＋］ 2）Gale EA, 2000 RCT ［レベル 1］ 3）葛谷 健ほか, 2000 RCT ［レベル 1］ 4）岩本安彦ほか, 2001 RCT ［レベル 1］ 5）Raskin P et al, 2001 RCT ［レベル 1］ 6）Bode BW et al, 2001 RCT ［レベル 1］ 7）Roach P et al, 1999 RCT ［レベル 1］ 8）Boehm BO et al, 2002 RCT ［レベル 1］ 9）岩本安彦ほか, 2002 前後比較試験 ［レベル 3］ 10）岩本安彦ほか, 2003 RCT ［レベル 1］ 11）Ratner RE et al, 2000 RCT ［レベル 1］ ヨーロッパ（白人99％）．1型糖 尿 病（ 1,070 人 ）．38±11〜 38±12歳． イギリス（人種の記載なし）．1型 糖尿病（93人），18〜63歳． 1 型・2 型 糖 尿 病（ 426 人 ）． 43.2±15.3〜43.9±15.5 歳 ［日本人］． 1型糖尿病（205人），12〜78歳 ［日本人］． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖尿病（58人），13〜60歳． アメリカ（白人）．1型糖尿病（29 人）．20〜56歳． ヨーロッパ（人種の記載なし）．1 型または2型糖尿病（100人）． 18〜70歳． ヨーロッパ（人種の記載なし）．1 型または2型糖尿病（294人）． 43.2± 13.4〜63.8±8.4歳． 1型または2型糖尿病（248人）． 55.9±13.0歳［日本人］． 2型糖尿病（428人）．21〜87歳 ［日本人］． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖尿病（534人）．18〜80歳． 速効型インスリン使用群 vs. 超 速効型インスリン（アスパルト） 使用群［6ヵ月間］． 速効型インスリン使用群 vs. 超 速効型インスリン（リスプロ）使 用群［12週間］（クロスオーバー 試験）． 速効型インスリン使用群（213 人）vs. 超速効型インスリン（リ スプロ）使用群（213人）［24週 間］． 速効型インスリン使用群（62 人）vs. 超速効型インスリン（リ スプロ）使用群（143人）［24週 間］． CSIIで速効型インスリン使用群 vs. 超速効型インスリン（リスプ ロ）使用群［12週間］（クロス オーバー試験）． CSIIで速効型インスリン使用群 （10人）vs. 超速効型インスリン 使用群（19人）［7週間］． 速効型混合インスリン使用群 （朝食前50/50夕食前30/70） vs. 超速効型混合インスリン使 用群（朝食直前Mix50夕食直前 Mix25）［6ヵ月間］（クロスオー バー試験）． 超速効型混合製剤（30Mix）使 用群（143人）vs. 速効型混合製 剤（30R）使用群（151人）［12週 間］． ヒトインスリン混合製剤からリ スプロ混合製剤への切り替え試 験 30/70→Mix25，50/50→ Mix50［12週間］． 二相性インスリンアスパルト 30使用群（321人）vs. ヒトイ ンスリン混合製剤（30R）使用群 （107人）［48週間］． 中間型インスリン使用群（270 人）vs. 持効型溶解インスリン （グラルギン）使用群（264人） ［28週間］． 超速効型イ ン ス リ ン 使用で HbA1cの軽度低下を認め，夜間 の低血糖は減少した． 超速効型イ ン ス リ ン 使用で HbA1cは変化を認めなかった が，夜間の低血糖は減少した． 超速効型インスリン使用群で食 後2時間血糖値は低下したが， HbA1cは差はなし．超速効型イ ンスリンの安全性が確認され た． 超速効型インスリン使用群で食 後90分血糖値は低下したが， HbA1cは差はなし．超速効型イ ンスリンは食直前投与により有 用． CSIIで速効型インスリンに比べ 超速効型インスリンを使用して ほうが良好な血糖コントロール が得られた． CSIIに超速効型インスリンと速 効型インスリンを使用して両群 とも血糖コントロールは良好に された． 朝食後，夕食後ともに血糖変動 平均値は超速効型混合製剤のほ うが有意に低く，夜間の低血糖 も少なかった． 超速効型混合製剤で朝食後，昼 食前，夕食後，眠前の血糖値は低 くかったが，低血糖に差はな かった． リスプロ混合製剤で食後2時間 血糖値，HbA1cの改善が得られ た． 二相性インスリンアスパルト 30使用群で朝食後90分血糖値 の低下を認め，HbA1cや低血糖 の頻度に差は認めなかった． 持効型溶解インスリン使用群で 空腹時血糖値は低下し，低血糖 は減少した．
論文コード
対 象
方 法
結 果
アブストラクトテーブル
140
12）Rossetti P et al, 2003 RCT ［レベル 1］ 13）Yki-Järvinen H et al, 2000 RCT ［レベル 1］ 14）Riddle MC et al, 2003 RCT ［レベル 1］ 15）Hermansen K et al, 2006 RCT ［レベル 1］ 16）Ritzel R et al, 2015 メタアナリシス ［レベル 1］ 17）DCCT Research Group, 1998 RCT ［レベル 1＋］ 18）高橋良当ほか, 1998 症例集積研究 ［レベル 4］ 19）UKPDS 24, 1998 RCT ［レベル 1］ 20）DCCT Research Group, 1993 RCT ［レベル 1＋］ 21）Hemkens LG et al, 2009 コホート研究 ［レベル 3］ イタリア（人種の記載なし）．1型 糖尿病（51人）．31.3±3.4〜 34±3.1歳． フィンランド（人種の記載な し ）．2 型 糖 尿 病（ 426 人 ）． 59.1±1〜62±1歳． アメリカ（白人83〜84％，黒人 11〜13％，アジア人3％）．2型 糖尿病（756人）．30〜70歳． アメリカ（白人469人，黒人1 人，アジア人4人）．2型糖尿病 （452人）．27〜80歳． グローバル．2型糖尿病（RCT 3 件）（2,496人），メタアナリシス （平均年齢57.2〜60.1歳）． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． 1型または2型糖尿病（86人）． 19〜78歳［日本人］． イギリス（白人76〜89％，アフ リカ系カリブ人7〜10％，イン ド人3〜14％）．2型糖尿病（食 事療法で血糖コントロール不 良）（458人）．50±9〜53±8 歳． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． ドイツ（人種の記載なし）．1型ま たは2型糖尿病（127,031人）． 66.2±13.2〜69.6±13.1歳． 眠前の中間型インスリン使用群 （17人）vs. 夕食前の持効型溶解 インスリン（グラルギン）使用群 （17人）vs. 眠前の持効型溶解イ ンスリン（グラルギン）使用（17 人）［3ヵ月間］． 経口血糖降下薬に眠前の中間型 インスリン追加群（208人）vs. 持効型溶解インスリン（グラル ギン）追加群（214人）［1年間］． 経口血糖降下薬に眠前の中間型 インスリン追加群（389人）vs. 持効型溶解インスリン（グラル ギン）追加群（367人）［24週 間］． 経口血糖降下薬に1日2回の中 間型インスリン追加群（225人） vs. 持効型溶解インスリン（デ テミル）追加群（227人）［24週 間］． 持効型溶解インスリングラルギ ン-100 vs.インスリングラルギ ン-300． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［6.5年間］． インスリンの開始・増量（67 人），経口剤の開始（18人），食事 療法の開始（1人）ITT． SU薬投与群（231人）vs. イン スリン投与群（178人）vs. メト ホルミン投与群（49人）［6年 間］． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［6.5年間］． ヒトインスリン（95,804人）vs. 超速効型インスリン（アスパル ト）（4,103人）vs. 超速効型イ ンスリン（リスプロ）（3,269人） vs. 持効型インスリン（グラルギ ン）（23,855人）［1.41年］． 持効型溶解インスリン使用群で HbA1cの低下と低血糖の頻度 は減少した．眠前の中間型イン スリン使用に対し，夕食時の持 効型溶解インスリンでも血糖コ ントロールを増悪させなかっ た． 持効型溶解インスリン使用群で 夕食後血糖値は低下し，夜間低 血糖は減少した． 持効型溶解インスリン使用群で 夜間低血糖は減少した． 持効型溶解インスリン使用群で 低血糖リスクと体重増加が少な かった． グラルギン-100と比較して，グ ラルギン-300は，同等の血糖コ ントロールが得られ，全日およ び夜間の低血糖頻度が減少し た． 強化インスリン療法は，糖尿病 網膜症の6〜12ヵ月以内の初期 悪化が高頻度であったが，18ヵ 月後には改善した． HbA1c（JDS）の 改 善 は14％ →8.8％［HbA1c（NGSP）14.5％ →9.2％］（平均2ヵ月）で，下肢・ 腰部痛が出現． インスリン投与群は低血糖の頻 度が多く，体重増加率も大きい ので経口血糖降下薬から薬物療 法を開始したほうがよい． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において糖尿病網膜症，腎症， 神経障害の発症・進展の抑制に 有効である． ヒトインスリンに比し，グラル ギンは癌発生率が高率であっ た．論文コード
対 象
方 法
結 果
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
22）Jonasson JM et al, 2009 コホート研究 ［レベル 3］ 23）Colhoun HM et al, 2009 コホート研究 ［レベル 3］ 24）Currie CJ et al, 2009 コホート研究 ［レベル 3］ 25）Ruiter R et al, 2012 コホート研究 ［レベル 3］ 26）Blin P et al, 2012 コホート研究 ［レベル 3］ 27）Fagot JP et al, 2013 コホート研究 ［レベル 3］
28）The Origin Trial Investi-gators (ORIGIN), 2012 RCT ［レベル 1］ 29）Yang X et al, 2010 コホート研究 ［レベル 3］ 30）Tseng CH et al, 2011 コホート研究 ［レベル 3］ 31）DCCT Research Group (DCCT), 1998 RCT ［レベル 1＋］ 32）Nathan DM et al, 2009 コホート研究 ［レベル 1］ スウェーデン（人種の記載な し ）．1 型 ま た は 2 型 糖 尿 病 （114,841人）．35〜84歳． スコットランド（人種の記載な し ）．1 型 ま た は 2 型 糖 尿 病 （36,254人）．平均41〜68歳． イギリス（人種の記載なし）．2型 糖 尿 病（62,809人 ）．58.6± 15.2〜70.0±13.9歳． オランダ（人種の記載なし）．イ ンスリン治療を受けている糖尿 病（19,377人）．61.8±13.9〜 65.0±13.5歳． フランス（人種の記載なし）．2型 糖 尿 病（ 1,843 人 ）．67.8± 13.2〜69.9±13.6歳． フランス（人種の記載なし）．2型 糖 尿 病（70,027人 ）．63.2± 10.1歳． カナダ（人種の記載なし）．心血 管リスクのある空腹時血糖障 害 ，耐 糖 能 異 常 ，2型 糖 尿 病 （12,537人）．63.5歳． 香 港（ 中 国 人 ）．2 型 糖 尿 病 （4,623人）．56±20〜58±20 歳［東アジア人］． 台湾人．2型糖尿病（998,947 人）．年齢記載なし［東アジア 人］． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． アメリカ（人種の記載なし）． DCCT/ EDICとEDC studyの 2件のコホート研究での1型糖 尿病．20±4歳． 持効型インスリン（グラルギン） のみ（5,970人）vs. 持効型イン スリン（グラルギン）＋他のイン スリン併用（20,316人）vs. 持 効型インスリン（グラルギン）以 外のインスリン（88,555人）． 持効型インスリン（グラルギン） 以外のインスリン（32,295人） vs. 持効型インスリン（グラルギ ン）＋グラルギン以外のインス リン併用（3,512人）vs. 持効型 インスリン（グラルギン）のみ （447人）． メトホルミンのみ（31,421人） vs. SU薬のみ（7,439人）vs. メ ト ホ ル ミ ン ＋SU 薬 併 用 （13,882人）vs. インスリン（グ ラルギンのみ，長時間作用型ヒ トインスリンのみ，二相性ヒト インスリン，二相性アナログイ ンスリン）（10,067人）． 持効型インスリン（グラルギン） （3,789人）vs. グラルギン以外 のインスリンアナログ（6,032 人）vs. ヒトインスリン（9,516 人）． ヒトインスリン（703人）vs持 効型インスリン（グラルギン） （1,140人）． 持効型インスリン（グラルギン） （2,067人）vs. ヒトインスリン （975人）． 標準治療（6,273人）vs. 持効型 溶解インスリン（グラルギン） （6,264人）［6.2年］． 非インスリン使用者（3,650人） vsインスリン使用者（973人）． 非インスリン使用者vsインスリ ン使用者（計115,731人）． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［9年間］． DCCT/EDICでの強化インスリ ン療法（711人）vs. 従来インス リ ン 療 法（ 730 人 ）vs. EDC （161人）［30年間］［疫学的解 析］ 持効型インスリン（グラルギン） のみを使用した女性は乳癌発生 率が高率であった． 持効型インスリン（グラルギン） 使用は，全癌発症リスクを増大 させなかった． メトホルミンに比し，インスリ ン使用は直腸および膵癌のリス クが増大したが，乳癌および前 立腺癌には影響を与えなかっ た． グラルギンまたは他のインスリ ンアナログの使用者は，ヒトイ ンスリンよりも全癌発生のリス クが減少した．しかし，グラルギ ン使用者の乳癌発症リスクは， ヒトインスリン使用者に比し高 率であった． グラルギン使用者においてあら ゆる癌の発生率は他のインスリ ン使用者と差は認めなかった． グラルギン使用者において，発 癌リスクの上昇は認められな かった． 癌の発生率に差を認めなかっ た． 高血糖が癌の予測因子であり， インスリン使用で発癌リスクは 減少した． インスリン使用者は，膀胱癌の 発生リスクを増加させなかっ た． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において自律神経障害の進展 を抑制する． 強化インスリン治療は進行した 網膜症，腎症，さらに心血管疾患 の発現頻度を低下させた．
論文コード
対 象
方 法
結 果
142
33）DCCT/EDIC Reserch Group, 2011 RCT ［レベル 1］ 34）DCCT/EDIC Reserch Group, 2014 RCT ［レベル 1］ 35）Albers TW et al (DCCT/EDIC), 2010 RCT ［レベル 1］ 36）Pop-Busui R et al (DCCT/EDIC) 2009 RCT ［レベル 1］ 37）Lawson ML et al, 1999 システマティックレビュー ［レベル 1］ 38）Nathan DM et al (DCCT/EDIC), 2005 RCT ［レベル 1＋］ 39）Ohkubo Y et al (Kumamoto study), 1995 RCT ［レベル 1］40）UKPDS study (UKPDS 33), 1998 RCT ［レベル 1＋］ 41）Shichiri M et al (Kumamoto study), 2000 RCT ［レベル 1］ 42）Holman RR et al, 2007 RCT ［レベル 1］ 43）Liebl A et al (PREFER Study), 2009 RCT ［レベル 1］ アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． グローバル．1型糖尿病（1,732 人），RCT 6件を対象としたメ タアナリシス． アメリカ（人種の記載なし）．1型 糖 尿 病（1,441人 ）．26±8〜 27±7歳． 2型糖尿病（110人）．47±9〜 52±15歳［日本人］． イギリス（白人76〜89％，アフ リカ系カリブ人7〜10％，イン ド 人 3〜14％）．2 型 糖 尿 病 （3,867人）．50±9〜53±8歳． 2型糖尿病（110人）．47±9〜 52±15歳［日本人］． イギリス（白人89.5〜94.0％， アジア人3.8〜6.3％，黒人0.9 〜2.1％）．2型糖尿病（708人）． 61.7±9.8歳． ドイツ（白人62〜69％，黒人 12〜15％，アジア人12％），2 型糖尿病（経口糖尿病治療薬ま たはインスリン治療中）（719 人）．18〜80歳． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［22年間］［当初の割り付け に基づいたITT解析］． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［18年間］［当初の割り付け に基づいたITT解析］． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［13〜14年間］［当初の割り 付けに基づいたITT解析］． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［13〜14年間］［当初の割り 付けに基づいたITT解析］． 強化インスリン療法（861人） vs. 従来インスリン療法（870 人）［2年間以上］． 強化インスリン療法（711人） vs. 従来インスリン療法（730 人）［17年間］［当初のDCCT研 究の割り付けに基づいたITT解 析］． 強化インスリン療法（52人）vs. 従来インスリン療法（50人）［6 年間］． SU薬投与群（1,573人）vs. イ ンスリン投与群（1,156人）vs. 食事療法群（1,138人）［6年間］． 強化インスリン療法（55人）vs. 従来インスリン療法（55人）［6 年間］． 経口血糖降下薬に各食直前の超 速効型インスリン（アスパルト） 追加群（239人）vs. 二相性アス パルト30 2回群（235人）vs. 持効型溶解インスリン（デテミ ル）1〜2回追加群（234人）［1年 間］． 30ミックス1日2回（178人） vs. basal-bolus 療法（541人） ［26週間］． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において糸球体濾過率の低下 するリスクを軽減させた． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病においての微量アルブミン尿 の発現を45％抑制し，顕性蛋白 尿を61％抑制した． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において末梢神経障害発症の リスクを軽減させた． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において自律神経障害の発症 のリスクを軽減させた． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において早期の大血管症（狭 心症，心筋梗塞，血管形成術，冠 動脈バイパス術）を抑制する． 強化インスリン療法は，1型糖尿 病において大血管症（非致死性 心筋梗塞，脳卒中，心血管死）の リスクを軽減させた． 強化インスリン療法は，2型糖尿 病 に お い て 空 腹 時 血 糖 値 ， HbA1c，尿中アルブミンの改善 が良好であり，細小血管症の発 症・進展の抑制に有効である． SU薬やインスリンによる厳格 な血糖コントロールにより細小 血管症のリスクは減少したが， 大血管症は変わらなかった． 強化インスリン療法は，2型糖尿 病 に お い て 空 腹 時 血 糖 値 ， HbA1c，尿中アルブミンの改善 が良好であり，細小血管症の発 症・進展の抑制に有効である． 超速効型あるいは二相性追加群 のHbA1c改善効果が持効型溶 解追加群に比してより大きかっ たが，低血糖と体重増加リスク も大きかった． basal-bolus療 法 群 に お け る HbA1c改善効果は，30ミック ス群に比し，優れていた．
論文コード
対 象
方 法
結 果
糖尿病診療ガイドライン2016，南江堂，2016
44）Feinglos MN et al, 1998 RCT ［レベル 1］ 45）Wright A et al (UKPDS 57), 2002 RCT ［レベル 1］ 46）Ozbek M et al, 2006 非ランダム化比較試験 ［レベル 3］
47）De Luis DA et al, 2001 前後比較試験 ［レベル 3］ 48）Yamada S et al, 2007 前後比較試験 ［レベル 3］ 49）Avilés-Santa L et al, 1999 RCT ［レベル 1］ 50）Relimpio F et al, 1998 RCT ［レベル 1］ 51）Yki-Järvinen H et al, 1999 RCT ［レベル 1］ 52）Ponssen HH et al, 2000 RCT ［レベル 1］ 53）Juntti-Berggren L et al, 2000 RCT ［レベル 1］ 54）范 揚文ほか, 2004 RCT ［レベル 1］ 55）Schwartz S et al, 1998 RCT ［レベル 1］ アメリカ（人種の記載なし）．2型 糖尿病（インスリン治療中）（37 人）．39〜68歳． イギリス（白人76〜89％，アフ リカ系カリブ人7〜10％，イン ド人3〜14％）．2型糖尿病（新 規 診 断 ）（ 826 人 ）．50±9〜 53±8歳． トルコ（人種の記載なし）．2型糖 尿病（50人）．54±2.3歳． スペイン（人種の記載なし）．2型 糖尿病（27人）．45〜75歳． 日本（人種の記載なし）．2型糖尿 病（74人）．64.6±9.9歳． アメリカ（白人25人，黒人9人， ラテンアメリカ人8人）．2型糖 尿病（インスリン治療中）（43 人）．35〜70歳． スペイン（人種の記載なし）．2型 糖尿病（インスリン治療中）（48 人）．65.4±7.9〜66.7±6.2歳． フィンランド（人種の記載な し）．2型糖尿病（SU薬で血糖コ ン ト ロ ー ル 不 良 ）（ 88 人 ）． 55±2〜61±2歳． オランダ（人種の記載なし）．2型 糖尿病（31人），59.4±9.9〜 63.7±10.0歳． デンマーク（人種の記載なし）．1 型糖尿病（10人）．37.4±10.4 歳． 2型糖尿病（SU薬二次無効）（72 人）．61.0±7.6〜62.6±8.6歳 ［日本人］． アメリカ（白人67〜70％，黒人 15〜21％，ラテンアメリカ人 10〜14％）．2型糖尿病（インス リンで血糖コントロール不良） （350人）．18〜72歳． プラセボ併用とSU薬併用［前後 比較，3ヵ月間］（クロスオーバー 試験）． 食事療法単独群（242人）vs. イ ンスリン単独群（245人）vs. SU薬＋インスリン併用群（339 人）［6年間］． 強化インスリン療法中の2型糖 尿病患者のうち，レパグリニド 追加群（25人）vs. 非追加群（25 人）［3ヵ月間］． 中間型インスリン単独療法中の 2型糖尿病患者に，レパグリニド 追加による効果［3ヵ月間］． 混合型インスリン2回うち患者 に，ナテグリニドまたはミチグ リニドを昼前に追加［12週間］ 後，グリニド製剤を中止［12週 間］． プラセボ併用群（21人）vs. メト ホルミン併用群（22人）［24週 間］． インスリンのみの投与群（24 人）vs. メトホルミン併用群（24 人）［4ヵ月間］． 眠前の中間型インスリンに加 え，朝のインスリンを追加した 群（24人）vs. SU薬を併用した 群（22人）vs. メトホルミンを併 用した群（19人）vs. SU薬およ びメトホルミンを併用した群 （23人）［1年間］． インスリンのみの投与群 vs. メ トホルミン併用群［4ヵ月間］（ク ロスオーバー試験）． プラセボ併用群 vs. アカルボー ス併用［10±3日間］（クロス オーバー試験）． basal-bolus群（24人）vs. 混合 型インスリン（50R）単独療法群 （24人）vs. 50Rボグリボース 併用群（0.2mg×3回，24人） ［12週間］． プラセボ併用群（118人）vs. ト ログリタゾン併用群［200mg （116人 ），600mg（116人 ）］ ［26週間］． SU薬併用で比較的早期に空腹 時血糖値の改善，24時間の平均 血糖値の改善が良好であった． SU薬最大量投与に早期にイン スリンを加えるのは低血糖や体 重増加させることなく血糖コン トロールを改善した． レパグリニド群では，インスリ ン単位数の減量とHbA1cの改 善を認めた． レパグリニド追加により，低血 糖の増加は認めず，食後血糖と HbA1cの改善を認めた． グ リ ニ ド 製 剤 追 加 に よ り HbA1c食後血糖が改善した． メトホルミン投与群でHbA1c の改善が良好，インスリン必要 量が減少し，体重増加が少ない． メトホルミン併用群でHbA1c， TC値，LDL-C値の改善が良好で あり体重増加が少ない． 眠前のインスリンにメトホルミ ンを併用した群で体重増加が少 なく，低血糖のリスクが減少， HbA1cの改善が良好であった． メトホルミン併用群で血糖コン トロールは改善し，インスリン の必要量も減少した． アカルボース併用でインスリン の必要量が減少した． 併用群ではHbA1cの低下に差 はなかったが，食後，特に夕食後 高血糖が改善した． ト ロ グ リ タ ゾ ン 併 用 群 で HbA1c，空腹時血糖値の改善が 良好でインスリン必要量の減少 が見込まれる．
