九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
ピオグリタゾンニヨルウサギジョウミャクグラフト モデルナイマクヒコウヨクセイコウカノケントウ
森﨑, 浩一
九州大学大学院医学系学府
https://doi.org/10.15017/21734
出版情報：Kyushu University, 2011, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：
氏 名：森﨑 浩一
論文題名：Pioglitazone prevents intimal hyperplasia in experimental rabbit vein grafts
（ピオグリタゾンによるウサギ静脈グラフトモデル内膜肥厚抑制効果の検討）
区 分：甲
論 文 内 容 の 要 旨
背 景 ：バ イ パ ス 術 後 の 静 脈 グ ラ フ ト 閉 塞 の 主 な 原 因 は 静 脈 グ ラ フ ト の 内 膜 肥 厚 で あ る 。 い く つ か の 臨 床 試 験 で Pro xisome Proliferator-Activate d Receptor-γ(PPAR-γ)の リ ガ ン ド で あ る ピ オ グ リ タ ゾ ン が 心 血 管 保 護 作 用 を 有 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 。 我 々 は 今 回 、 ウ サ ギ 静 脈 グ ラ フ ト モ デ ル を 用 い て ピ オ グ リ タ ゾ ン に よ る 静 脈 グ ラ フ ト 内 膜 肥 厚 抑 制 効 果 に つ い て 検 討 し た 。 方 法：日 本 白 色 種 の ウ サ ギ を ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 と 対 照 群 の 2 群 に 分 け た 。 ピ オ グ リ タ ゾ ン は 混 餌 投 与 と し 、 バ イ パ ス 手 術 1 週 前 よ り 開 始 し 、 グ ラ フ ト 採 取 ま で 継 続 し た 。バ イ パ ス 手 術 は 右 外 頸 静 脈 を 約 2 cm 採 取 し 、右 総 頸 動 脈 に バ イ パ ス を 行 っ た 。 術 後 28 日 目 に 内 膜 肥 厚 を 評 価 し た 。 術 後 14 日 目 に 免 疫 染 色 を 行 い 、 Ki-67 染 色 で 細 胞 増 殖 を 、terminal deox ynucleotidy l tranferase-mediated deoxyuri de-5’-trip hosphate nick-end labeling (TUNEL)染 色 で ア ポ ト ー シ ス を 評 価 し た 。血 液 を 術 後 28 日 目 に 採 取 し 、血 糖 、 コ レ ス テ ロ ー ル 、 中 性 脂 肪 に つ い て 検 討 し た 。 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン レ ベ ル は ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト に て 評 価 し た 。最 後 に 術 後 14 日 目 の グ ラ フ ト で ア デ ィ ポ ネ ク チ ン に 関 与 す る シ グ ナ ル 、5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)、extra cellular si gnal-regulated kinase (ERK)活 性 に つ い て ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト で 検 討 し た 。
結 果 ：ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 で 静 脈 グ ラ フ ト の 内 膜 肥 厚 が 有 意 に 抑 制 さ れ た (ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群：0.54±0.04 mm2、対 照 群：0.93±0.04 mm2、P＜0.01)。 ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 で Ki-6 7陽 性 細 胞 が 有 意 に 減 少 し た (ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 ：4.1±1 .1 %、 対 照 群 ：16. 8±1.7 % 、P＜0.05 )。TUNEL 陽 性 細 胞 は ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 で 有 意 に 増 加 し た (ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 ：3 .5 ± 0.5 %、 対 照 群 ：1.2±0.1 %、P＜0.05)。 ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 に よ り 血 糖 値 、 脂 質 に 影 響 を 与 え な か っ た 。 ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 群 で 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン
は 増 加 し 、静 脈 グ ラ フ ト の AMPK リ ン 酸 化 が 促 進 さ れ 、ERK リ ン 酸 化 が 抑 制 さ れ た 。
結 論 ：ピ オ グ リ タ ゾ ン 投 与 に よ り 静 脈 グ ラ フ ト の 内 膜 肥 厚 抑 制 効 果 を 認 め 、 細 胞 増 殖 の 抑 制 と ア ポ ト ー シ ス の 亢 進 を 伴 っ て い た 。 そ の 機 序 の 一 つ と し て ア デ ィ ポ ネ ク チ ン の 増 加 と の 関 連 が 示 唆 さ れ た 。 ピ オ グ リ タ ゾ ン は バ イ パ ス 術 後 の 静 脈 グ ラ フ ト 閉 塞 を 予 防 す る 治 療 法 の タ ー ゲ ッ ト と な る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。
