3.（修正版）プレゼン配布資料（金沢大学_関口先生）

放射線被曝予防剤／治療剤への

応用が可能なインドール化合物

金沢大学 環日本海域環境研究センター

メラトニン（Melatonin）:

体内で生成されるホルモン。

新技術の背景

作用：

睡眠導入

抗酸化作用

アンチエイジング

抗がん作用

・・・・・

放射線保護

従来技術とその問題点

安定ヨウ素剤：

原子力施設 などの事故に備えて、服用のために調合した放射能を持たな

いヨウ素 。放射線障害を防ぐために予め服用する。

プルシアンブルー(ラディオガルターゼ)：

放射性セシウムの吸着除去剤。紺青と呼ばれる藍色・紺色の塗料原料。

劇物扱い。

放射線防護剤は一般には入手が困難であり、また副作用を伴うものが多く、長

期間の服用にも課題が残る。このためニンニク、朝鮮人参、味噌ビールなどの

食品や食品成分による研究が進められている。

メラトニン：

放射線照射の影響

マウスにメラトニンを投与しておくと、ガンマ線照射

による陰窩数の減少を有意に抑えられる。放射線によ

り発生するラジカルをメラトニンによって消去する作

用機序が知られている。

このように放射線被曝に対して、

予防的な利用であったのだが、、、

放射線細胞障害の予防剤ではなく、

放射線を受けた後の

細胞修復剤：メラトニン

としての効果（用法）。

代表発明者の仮説：

ラジカルを直接除去するスカベンジャーとしてメラトニン

は公知であった。本発明の効果は、放射線被曝によって生

じるラジカルによって損傷を受けた遺伝子やオルガネラが、

メラトニンの投与によりラジカルスカベンジと異なる作用

によって修復されるという仮説に基づく。

新技術の特徴

実施例 1.

メラトニン投与による哺乳類細胞の修復効果

方 法 ： 4 G y の X 線 を マ ウ ス 線 維 芽 細 胞 N I H 3 T 3 に 照 射 し 、 照 射 後 に メ

ラ ト ニ ン を 添 加 、 c e l l c o u n t i n g k i t - 8 に よ り 生 細 胞 活 性 を 測 定 し

た 。

0.45

0.5

0.55

0.6

0.65

R

el

at

iv

e

ra

tio

マウス線維芽細胞NIH3T3において、

X線照射による細胞活性低下が、

照射後のメラトニン添加により有意にレスキューされた（p <0.01）。

Xray/Control Xray + 10

-4

_{M Mel/Control}

実施例 2.

インドール骨格を持つ放射線防御物質のスクリーニング

方法：4 G y のX 線 をマ ウ ス線 維 芽細 胞 N I H 3 T 3 に照 射 し、 照 射

後 に 以 下 の 物 質 （ 1 0

- 8

_{M ） を 添加 し 、c el l c o u n t i n g k i t - 8 に}

よ り 生 細 胞 活 性 を 測 定 した 。

①5位に酸素官能基を持つ tryptamine 誘導体（16化合物）

②各種 tryptamine 誘導体（22化合物）

③新規13サンプル

④5-MTP（5-methoxytryptamine）

⑤1-ベンジル-2,4,6-トリブロモメラトニン

目的：メラトニン以上に放射線防御作用を示す物質を同定する。

スクリーニングに用いた物質 10

-8

_{M（Total 60 物質）}

実施例 2-1

N H NHAc Cl MeO Cl

N-Acetyl-4,7-dibromo-2,3-dihydro-5-methoxy-2-oxotryptamine N-Acetyl-5-methoxy-4,6,7-trichlolotryptamine N H Br NHAc MeO N,1-Diacetyl-5-methoxy-2,4,7-tribromotryptamine N Br NHAc Br MeO Br N Br NHAc Br MeO Br N-Acetyl-5-methoxy-1-propargyl-2,4,6-tribromotryptamine N Br NHAc Br MeO Br N-Acetyl-1-allyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine N Br Ac NHAc Br MeO Br N H Br NHAc Br MeO Br Br NH O NHAc MeO Br Br Cl 分子式: C13H13Cl3N2O2 分子量: 335.6 分子式: C16H17Br3N2O2 分子量: 509 分子式: C16H15Br3N2O2 分子量: 507 分子式: C20H19Br3N2O2 分子量: 559 分子式: C15H15Br3N2O3 分子量: 511 分子式: C13H14Br2N2O2 分子量: 390 分子式: C13H14Br2N2O3 分子量: 406 分子式: C13H13Br3N2O2 分子量: 469 N-Acetyl-2,6-dibromo-5-methoxytryptamine N H Br NHAc MeO Br 分子式: C13H14Br2N2O2 分子量: 390 N-Acetyl-1-benzyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine

N-Acetyl-5-methoxy-2,4,7-tribromotryptamine N-Acetyl-2,7-dibromo-5-methoxytryptamine N H Br NHAc Br MeO Br N-Acetyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C13H13Br3N2O2 分子量: 469

５位に酸素官能基を持つtryptamine誘導体

N-Acetyl-5-methoxytryptamine N,N-Dimethyl-5-hydroxytryptamine N H NHAc 分子式: C12H16N2O 分子量: 232 分子式: C12H16N2O 分子量: 204 MeO N H NMe2 HO 1-Formyl-5-hydroxy-N-methoxy-carbonyltryptamine N Me O Me N NHPh N CHO NHCO2Me 分子式: C19H21N3O2 分子量: 323 分子式: C26H26N4O3 分子量: 442 分子式: C13H14N2O4 分子量: 262 HO HO N O Me N NHPh Me O PhHN O N-Phenyl-N'-methyl-N'-[5-(N-phenyl- carbamoyl)oxy-1-methylindol-3-yl]-ethylurea N-Phenyl-N'-(5-hydroxy-1-methyl-indol-3-yl)ethyl-N'-methylurea

実施例 2-2

N-Acetyl-5-acetylamino-1-methoxytryptamine 分子式: C15H19N3O3 分子量: 289 分子式: C分子量: 30316H21N3O3 分子式: C15H19N3O3 分子量: 289 N NHAc OMe AcHN N NHAc OMe AcHN N NHAc OMe O N H Et

N-Acetyl-6-acetylamino-1-methoxytryptamine N-Acetyl-1-methoxy-6-propanoylaminotryptamine

(dl)-5-Chlolo-N-methoxycarbonyl-tryptophan N-methylamide 分子式: C14H16ClN3O3 分子量: 309.5 N H Cl NHCO2Me CONHMe N CO2Me NHAc OH (S)-(+)-N-Acetyl-1-hydroxy-tryptophan methyl ester

N H MeO CO2Me NHAc N MeO CO2Me NHAc Br Br Br N MeO CO2Me NHAc Br Br Br N MeO CO2Me NHAc Br Br Br N MeO CO2Me NHAc Br Br Br O Me O Me Me

(S)-(+)-N-Acetyl-5-methoxy-tryptophan methyl ester (S)-(+)-N-Acetyl-1-allyl- 5-methoxy-2,4,6-tribromo-tryptophan methyl ester

(S)-(+)-N-Acetyl-5-methoxy- 1-propargyl-2,4,6-tribromo-tryptophan methyl ester

(S)-(+)-N-Acetyl-1-benzyl- 5-methoxy-2,4,6-tribromo-tryptophan methyl ester

(S)-(+)-N-Acetyl-1-t-butoxy- carbonyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptophan methyl ester

分子式: C14H16N2O4 分子量: 276 分子式: C15H18N2O4 分子量: 290 分子式: C分子量: 56718H19Br3N2O4 分子式: C18H17Br3N2O4 分子量: 565 分子式: C22H21Br3N2O4 分子量: 617 分子式: C20H23Br3N2O6 分子量: 627

Tryptophan 誘導体

Tryptophan 誘導体

2,3-Dihydro-6-nitro-N-trifluoroacetyltryptamine N-Acetyl-1-hydroxy-5-nitrotryptamine N H 分子式: C12H15N3O 分子量:249 NHAc N H O H N CF3 分子式: C12H13N3O4 分子量: 263 分子式: C12H12F3N3O3 分子量: 303 O2N N NHAc O2N OH O2N N-Acetyl-1-methoxy-5-nitro-tryptamine 分子式: C13H15N3O4 分子量: 277 N NHAc O2N OMe N-Acetyl-2,3-dihydro-5-nitrotryptamine 4-Benzyloxy-5-bromo-indole-3-acetonitrile 分子式: C17H13BrN2O 分子量: 341 N H Br OCH2Ph _CN

各種tryptamine誘導体

実施例 2-3

5-Methoxy-N-nonanoyl-2,4,6-tribromotryptamine 1-Acetyl-5-methoxy-N-pivaloyl-2,4,6-tribromotryptamine 1,5-Dimethoxy-N-pivaloyl-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₁₇H₂₁Br₃N₂O₃ 分子量: 541 分子式: C₁₈H₂₁Br₃N₂O₃ 分子量: 553 分子式: C₁₆H₁₉Br₃N₂O₂ 分子量: 511 分子式: C₂₀H₂₇Br₃N₂O₂ 分子量: 567 5-Methoxy-N-pentanoyl-2,4,6-tribromotryptamine N H Br Br MeO Br N-Cyclopropylcarbonyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₁₅H₁₅Br₃N₂O₂ 分子量: 495 NH O N Br Br MeO Br NH Me O OMe Me_Me N Br Br MeO Br NH Me O Ac Me_Me N H Br Br MeO Br NH (CH2)3Me O N H Br Br MeO Br NH (CH2)7Me O N-Acetyl-5-methoxy-1-p-toluene-sulfonyl-2,4,6-tribromotryptamine N,1-Diacetyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₁₅H₁₅Br₃N₂O₃ 分子量: 511 分子式: 分子量C20H19: 623Br3N2O4S 5-Methoxy-N-palmitoyl-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₂₇H₄₁Br₃N₂O₂ 分子量: 665 N Ac Br Br MeO Br NHAc N H Br Br MeO Br NH (CH2)14Me O N Br Br MeO Br NHAc N Br Br MeO Br NHAc (CH2)3Cl O 分子式: C₁₇H₁₈Br₃ClN₂O₃ 分子量: 573.5 N-Acetyl-1-(4-chloro)butyryl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine N-Acetyl-5-methoxy-1-octanoyl-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₂₁H₂₇Br₃N₂O₃ 分子量: 595 N Br Br MeO Br NHAc (CH2)6Me O O2S Me N-Acetyl-1-(3-bromo)propyl-5-methoxy-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₁₆H₁₈Br₄N₂O₂ 分子量: 590 N Br MeO Br NHAc CH2Br Br N Br Br MeO Br NHAc C17H33 O 分子式: C₃₁H₄₅Br₃N₂O₃ 分子量: 733 N-Acetyl-5-methoxy-1-(Z)-9-octa-decenoyl-2,4,6-tribromotryptamine 分子式: C₁₆H₁₇Br₃N₂O₃ 分子量: 525 N Br MeO Br NHAc Br O [3-(Acetylamino)ethyl-5-methoxy-2,4,6-tribromoindol-1-yl]methyloxirane

新規13サンプル

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

60

1-

ベンジル

-2,4,6-

トリブロモ

メラトニン

新規化合物

新規化合物

新規化合物

新規化合物

新規化合物

新規化合物

新規化合物

5-methoxytryptamine

（5-MTP）

59

実施例 2-4

インドール骨格を持つ放射線防御物質のスクリーニング

0

0.5

1

1.5

2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

R

el

at

iv

e

ra

ti

o

Xray+

化合物(10

-8

_M)/Xray

0

0.5

1

1.5

2

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

R

el

at

iv

e

ra

ti

o

メラトニン

実施例 2-5

インドール骨格を持つ放射線防御物質のスクリーニング

Xray+

化合物(10

-8

_M)/Xray

0

0.5

1

1.5

2

2.5

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

R

el

at

iv

e

ra

ti

o

0

0.5

1

1.5

2

2.5

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

R

el

at

iv

e

ra

ti

o

実施例 2-6

インドール骨格を持つ放射線防御物質のスクリーニング

0

0.5

1

1.5

2

2.5

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

R

el

at

iv

e

ra

ti

o

Xray+

化合物(10

-8

_M)/Xray

0

0.5

1

1.5

2

2.5

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

R

el

at

iv

e

ra

ti

o

5-MTP

結論

（実施例 2）

① インドール骨格を持つ誘導体の多くがレスキュー作用

を示した。

② 5-MTPが最もレスキュー作用が強かった。

① インドール骨格を持つ誘導体の多くがレスキュー作用

を示した。

② 5-MTPが最もレスキュー作用が強かった。

インドール骨格を持つ放射線防御物質のスクリーニング

結論

今後の計画

インドール骨格がX線照射後のレスキュー作用に

インドール骨格がX線照射後のレスキュー作用に

関係している可能性を示唆

①構造活性相関の検討

②高活性(5MTPを中心に）の化合物について追試

想定される用途

•

原子力発電所における放射線防御剤

放射線を受けた後にも効果があるため、常

時投与する必要がなく効率的である。また

メラトニンは生体内に存在する物質である

為、副作用も少ない。

•

放射線を用いたガン治療時の細胞修復剤

放射線治療の場合は、照射前の投与と照射

後の投与を併用する事でより効果が期待で

きる。

実用化に向けた課題

•

受容体の同定

作用機序の解明の為に、受容体の同定が必要である。

•

哺乳類 in vivo での効果確認

個体レベルでの作用を確認し実用化に進む為には、

マウスなどの哺乳類の in vivo の評価が必要である。

•

より効果の高い誘導体の開発

5MTPが１つの候補になるが、さらに効果の高い誘

導体や吸収効率の良い誘導体の探索も重要である。

企業への期待

•

in vivo での研究開発

in vivo 実験のノウハウのある企業と共同研究

し、放射線防御作用を個体レベルで証明する。

•

新たな誘導体の合成

インドール骨格を持った様々な誘導体の合成が

可能な企業との共同研究を行い、効果的な誘導

体や吸収効率の良い誘導体の開発を行う。

本技術に関する知的財産権

発明の名称 ：インドール化合物及び該化合物を含む

細胞修復剤

出願番号

：特願2015-025888

出願人

：金沢大学

発明者

：鈴木信雄、関口俊男、上西篤志、染井正徳、

田渕圭章、近藤 隆、服部淳彦

有限会社 金沢大学ティ・エル・オー

木下 邦則

TEL: 076-264-6118

FAX: 076-234-4018

E-mail: [email protected]

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