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はじめに
脳卒中には様々な病態が含まれるのは周知の事実で ある．脳卒中には脳梗塞，脳出血，くも膜下出血など 様々な疾患があり，そのすべてにおいて満足できる治 療法が確立できているとは言い難い．脳梗塞の最も有 効な治療が閉塞した血管の再開通であることは間違い ないが，その中にも虚血自体の傷害や再開通療法によ る出血性梗塞など様々な病態が含まれる．当然それぞ れの病態に対する治療が望まれ，かつそれらは極めて 短期間の間で時代とともに変遷している．こうしたそ の時々の臨床課題に対し，当研究室ではシロスタゾー ルという単一の薬剤での解決を目指し，基礎研究の視 点からアプローチしてきた．脳卒中病態とその研究の潮流
脳梗塞はその中でも基礎および臨床の両面から最も 研究されてきた．一旦脳虚血に陥ると，エネルギー枯 渇，細胞外毒性，炎症，酸化ストレス，アポトーシス といった様々な病態が引き起こされる1）．それぞれを 制御する因子や，細胞内の分子メカニズムもかなりの 部分が明らかになっている1）．当然それぞれの病態に 対する治療が望まれ，かつそれらは極めて短期間の間 で時代とともに変遷している． 脳梗塞の治療は神経自体を守るというコンセプトの もと，neuroprotection から始まり，基礎研究ならびに 臨床研究が多数報告されてきた．しかし基礎研究で効 果を示された neuroprotection は，臨床研究では効果を 証明できなかった2）．これらの結果を踏まえ，神経保 護のためには神経単独ではなく，neurovascular unit を 包括した治療戦略が必要ではないかと謳われ始めた3）． 現在，脳梗塞に対し最も有効な治療は閉塞した血管 の再開通である．組織プラスミノゲンアクチベーター （tPA）を用いた再開通療法は，初めてヒトの脳梗塞の 予後を改善した4）．新たな治療が始まると，今度はそ 1岐阜薬科大学薬効解析学 2兵庫医科大学脳神経外科 ＊〒 501-1196 岐阜市大学西 1-25-4 TEL: 058-230-8126 FAX: 058-230-8126 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.27.2_277● シンポジウム 2 脳梗塞の病態と新規治療開発の将来像
脳卒中病態におけるシロスタゾールの可能性
―基礎研究からのアプローチ―
髙木 俊範
1＊, 2，原 英彰
1 要 旨 脳卒中には様々な病態が含まれることは周知の事実である．脳梗塞の最も有効な治療が閉塞した血管の再開 通であることは間違いないが，その中にも様々な病態が含まれ，それぞれに対し個別治療が望まれるように なってきた．またそれらは極めて短期間の間で時代とともに変遷してきた．直接神経を保護する薬剤の検討か ら始まり，組織プラスミノゲンによる再開通療法が始まれば，その時間的制約や出血性合併症に対する検討が 必要となった．また神経保護のために，neurovascular unit を包括した保護戦略が謳われ始めた．こうしたその 時々の臨床課題に対し，当研究室ではシロスタゾールという単一の薬剤での解決を目指し，基礎研究の視点か らアプローチしてきた．抗血小板薬として開発されたシロスタゾールを用いた一連の研究を通して，薬は単一 の薬効をのみを有するのではなく，マルチファンクションを有することがあると示された． （脳循環代謝 27：277～280，2016） キーワード : シロスタゾール，多面的作用，脳血液関門，脳卒中脳循環代謝 第 27 巻 第 2 号 ─ 278 ─ の時間的制約や出血性合併症に対する検討が必要と なった．また時を同じくして，抗凝固療法中の出血性 梗塞や，抗血小板薬内服中の脳出血なども臨床課題と して登場した．このような脳梗塞治療および治療に付 随する臨床課題につき，シロスタゾールという単一の 薬剤を用いて基礎研究を行った．
シロスタゾールの様々な
脳卒中病態に対する保護効果
シロスタゾールはホスホジエステラーゼ 3（PDE-3） 阻害薬であり，抗血小板作用，血管拡張作用を持ち， 本邦では閉塞性動脈硬化症ならびに脳梗塞に適応を持 つ．それからまずシロスタゾールが脳虚血に対し保護 効果を持つかを始めに検討した． マウス中大脳動脈永久閉塞モデルを用い，シロスタ ゾールはメタロチオネイン-1，2 の発現を増加し，脳 梗塞体積を減少させることを示した5）．脳虚血に効果 が認められたため，次に一過性虚血に対する保護効果 を検討した．シロスタゾールは 2 時間の一過性虚血に おいて脳梗塞体積を減少させるとともに，BBB 透過性 を抑制し，出血性梗塞を減少させた6）．この研究結果 から，シロスタゾールは BBB を保護し，出血を予防 するのではないかと推察された． 次にシロスタゾールが tPA による出血性合併症に及 ぼす影響を検討した．この頃は tPA 静注療法が本邦で 本格的に開始され，その時間的制約や出血性合併症に 注目されていた時期であった．一過性マウス中大脳動 脈閉塞モデルを用い，虚血時間は虚血巣の縮小効果を 無視でき，かつシロスタゾールによる出血性梗塞の予 防効果を判定できるよう 6 時間に設定した．結果，シ ロスタゾールは tPA による出血量を減少させ，BBB 透過性亢進を抑制した7）．そのメカニズムとしては， tPA自体が持つ MMP-9 の活性化をシロスタゾールが 抑制されたためと考えられた． 本論文は，シロスタゾールによる出血性合併症がア スピリンより有意に少ないという CSPS2 研究が発表 される前に投稿しており，抗血小板薬が出血を抑制す るという本研究内容はなかなか受け入れられなかっ た．しかし，同様の研究内容は 2 年後には Stroke 誌に も掲載され8），シロスタゾールの可能性は広く認識さ れるに至っている． 我々は次に臨床課題となっていた，出血性脳卒中に 対するシロスタゾールの可能性を検討し続けた．ワー ファリン内服中のマウス出血性梗塞モデルを作成し， シロスタゾールはワーファリンに伴う出血性梗塞を減 少することを示した9）．そのメカニズムとして，細胞 間隙に存在するタイトジャンクション蛋白の保護効果 を示した9）．さらにコラゲナーゼ誘発マウス脳出血モ デルを用い，シロスタゾールが脳出血量を減少させる ことを示した10）．またそのメカニズムとして，シロス タゾールが BBB 全体を保護することを示した10）． 以上の結果から，シロスタゾールは脳虚血の虚血自 体の傷害を軽減する効果を始め，MMP-9 の活性化抑 制，血管内皮細胞を始めとした BBB を包括した保護 効果を持ち，tPA やワーファリンによる出血性梗塞， 脳出血といった出血性脳卒中に対しても保護効果を持 つと考えられた．シロスタゾールの多面的作用
シロスタゾールは当初，抗血小板作用，血管拡張作 Fig. 1．想定されるシロスタゾールの持つ多面的作用 BM：基底膜，TJ：タイトジャンクション，AJ：接着接合，VSMC：血管平滑筋 Cilostazol Platelet Endothelial cell VSMC TJ / AJ BM Microglia Neuron Anti-apoptosis Anti-inflammation Antiplatelet Vasodilatation Arteriosclerosis↓ BBB protection (5, 14) (14) (10) (10) (9, 10) (7, 10) (12, 13) (11)脳卒中病態におけるシロスタゾールの可能性 ─ 279 ─ 用を持つことから臨床応用された11）．基礎研究からの アプローチにより，シロスタゾールには動脈硬化抑制 作用12, 13），脳虚血に対する神経保護作用とアポトーシ ス抑制作用5, 14），ミクログリアに作用して抗炎症作用 を発揮することが示された15）．また当研究室の結果か ら，シロスタゾールは BBB 保護作用を有することが 示された7, 9, 10）．以上から，シロスタゾールは様々な細 胞 に 作 用 し， 多 面 的 作 用 を 持 つ こ と が 示 さ れ た （Fig. 1）．
結 語
当研究室では様々な脳卒中病態に対しシロスタゾー ルという単一の薬剤での解決を目指し，基礎研究の視 点からアプローチしてきた．抗血小板薬として開発さ れたシロスタゾールは抗血小板作用のほか，神経保護 作用，BBB 保護作用を持ち，脳卒中後の血管破綻を抑 制することが示唆された． シロスタゾールを用いた一連の研究を通して，薬は 単一の薬効をのみを有するのではなく，マルチファン クションを有することがあると示された．既存の薬剤 の中にも，同様のアプローチにより，新規薬効を見出 す可能性が示唆することができた． 本論文の発表に関して，著者が開示すべき COI は以 下のとおりである． ◦高木俊範：開示すべき COI はなし． ◦原 英彰：（研究費）大塚製薬株式会社よりあり． 文 献1） Iadecola C, Anrather J: Stroke research at a crossroad: asking the brain for directions. Nat Neurosci 14: 1363– 1368, 2011
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Tsu-ruma K, Shimazawa M, Hara H: Cilostazol ameliorates warfarin-induced hemorrhagic transformation after cere-bral ischemia in mice. Stroke 44: 2862–2868, 2013 10） Takagi T, Imai T, Mishiro K, Ishisaka M, Tsujimoto M,
Ito H, Nagashima K, Matsukawa H, Tsuruma K, Shima-zawa M, Yoshimura S, KoShima-zawa O, Iwama T, Hara H: Cilostazol ameliorates collagenase-induced cerebral hem-orrhage by protecting the blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab 2015, pii: 0271678X15621499. [Epub ahead of print]
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脳循環代謝 第 27 巻 第 2 号
─ 280 ─
Abstract
Potential of cilostazol for treatment of stroke from basic research
Toshinori Takagi
1, 2and Hideaki Hara
11
Department of Biofunctional Evaluation, Molecular Pharmacology,
Gifu Pharmaceutical University, Gifu, Japan
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