Vol. 139, No. 10 YAKUGAKU ZASSHI 139, (2019) 1333 Regular Article がん患者の健康食品摂取に関連した有害事象の症例報告に関するシステマティックレビュー小島彩子, a 佐藤陽子, a 西島千陽, a 梅垣敬三, b

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a_{国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所国立}

健康・栄養研究所，b_{昭和女子大学食安全マネジメント}

学科

e-mail: tyschiba＠nibiohn.go.jp

2019 The Pharmaceutical Society of Japan

―Regular Article―

がん患者の健康食品摂取に関連した有害事象の症例報告に関するシステマティックレビュー

小島彩子，a _{佐藤陽子，}a _{西島千陽，}a _{梅垣敬三，}b _千葉 _剛,a

Systematic Review of Case Reports on the Adverse Events

Due to Health Food Intake by Cancer Patients

Ayako Kojima,a_{Yoko Sato,}a_{Chiharu Nishijima,}a_{Keizo Umegaki,}b _{and Tsuyoshi Chiba},a

a_{National Institute of Health and Nutrition, National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition;} 1231 Toyama, Shinjuku-ku, Tokyo 1628636, Japan: andb_{Department of Food Safety and Management,}

Showa Women's University; 1757 Taishido, Setagaya-ku, Tokyo 1548533, Japan. (Received April 27, 2019; Accepted June 16, 2019)

Cancer patients use health foods (HFs) as complementary and alternative medicine, although the details of their adverse events(AEs) are unclear. We searched three databases [PubMed, ``Igaku Chuo Zasshi'', and Information Sys-tem on Safety and EŠectiveness for Health Foods website(https://hfnet.nibiohn.go.jp/)] for case reports on AEs relat-ed to HF intake in cancer patients publishrelat-ed before October 2018. Of the matchrelat-ed reports, 76 studies and 92 patients(31 in Japan, 61 overseas) that met the selection criteria were included in this review. Thus, the severity of AEs and out-comes were not related to either the concomitant use of HF with cancer chemotherapy or cancer stages of patients. AEs caused by HF intake itself accounted for 87％, while drug-HF interaction accounted for 11％. According to the Com-mon Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) classiˆcation, 70％ of patients whose grades were identiˆed had severe cases(grades 3 to 5). In Japanese patients, hepatic and respiratory disorders accounted for 52％ of the severe cases. Cases were predominantly developed as a result of an allergic mechanism, and mushroom products were mostly used. Overseas, serious cases were induced by products that were already indicated for safety problems. Moreover, nota-ble AEs were recognized, such as hypercalcemia, which were caused by intake of HF containing calcium, vitamin D, and shark cartilage, and bacterial infection caused by probiotic products. Analyzing the details of AEs related to HF intake can help health professionals and cancer patients prevent health hazards.

Key words―health food; complementary and alternative medicine; cancer patient; adverse event; Common Ter-minology Criteria for Adverse Events

緒言

「相補（補完)・代替医療（complementary and

al-ternative medicine; CAM）」とは，米国国立補完統

合衛生センターにおいて「一般的に従来の通常医療と見なされていない，さまざまな医学・ヘルスケアシステム，施術，生成物質など」と位置付けられている．1)_CAM_{には様々な種類と分類方法がある} が，厚生労働科学研究「統合医療の情報発信等の在り方に関する調査研究」においては，「食や経口摂取に関するもの（食事療法・サプリメント・断食療法・ホメオパシー）」「伝統医学，民間療法（薬事承認されていない漢方医学・中国伝統医学・アーユルベーダ）」等のなんらかの物質を体外から摂取する方法のほか，身体への物理的刺激を伴うもの・感覚や環境を利用するもの・その他等に分類されている．1)_{日本国内ではがん患者の約 4554％，}2,3)_国外では 4095％4)_{が CAM を利用しており，がん患者} における CAM の利用率は他の疾患の患者に比べて高い．2,5)_{がん患者の CAM への期待として，腫瘍の} 抑制や治療，がん治療の補助あるいは副作用の軽減，精神的な安定，免疫系の刺激，QOL 改善などが挙げられる．2,6)_{CAM の利用率が高い患者の特性} としては，乳がん，肺がん，肝胆管がん，大腸がんの患者，化学療法による治療中又は治療歴のある患者，がんが進行している又は緩和ケア病棟に入所している患者，併存疾患の病状が軽い患者等が挙げられ，現在受けている診療に満足していない傾向にあ

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る．2,68)_{現時点において，CAM 利用によりがん性} 疼痛，9)_疲労感，10)_{不安及びうつ症状}11)_{を軽減する} ことが報告されているが，いずれも確立した効果とは言えないことから，大規模かつ厳格な臨床研究が求められる．また，CAM を利用したがん患者の遺族の 64％は精神的な支えとしての効果を感じており，CAM 利用は患者だけでなく家族の心理面にも影響を及ぼす可能性が示唆されていることからも，3)_CAM_{の適正な選択，利用が重要である．} 日本のがん患者では，CAM のうち特に健康食品・サプリメント等（以下，健康食品）に対する関心が高く，がん患者が利用する CAM のうち健康食品の占める割合は，米国 1850％，4,12)_{EU 28％，}4) 香港 72％4)_{に対して，日本では 5496％}2,3)_と，がん患者が利用する CAM の大半が健康食品であり，また特定の食事療法の利用者も一定数存在した．健康食品を利用した国内のがん患者の 87％は，がん診断をきっかけに利用を開始しており，2,5)_{平均利用期} 間は 1 年 10 ヵ月で，10 年以上利用した事例もある．13)_{利用者の 24％が好ましい効果を感じていた} が，好ましい効果を体感したと回答した全員がなんらかのがん標準治療（近代医療によるがん治療．手術療法，放射線療法，化学療法，ホルモン療法，生物学的療法等を含む）を受けており，両者の効果は区別されていない．2) 現時点でがんの治療や進行抑制の効果がヒトにおいて確認されている健康食品はない14)_{にもかかわら} ず，「がんに効く」と標榜した健康食品についての情報が氾濫し，それががん患者や周囲の人々を誤認させている．がん患者が健康食品について得ることができる情報には偏りや誤りが多い．15)_{さらに利用} 者の半数以上は十分な情報を得ないまま製品を利用しており，2)_{健康被害についての認識率は非利用者} よりも低く，「食品だから安全である」「自分は大丈夫」と楽観視する者が多い．5)_{健康食品を利用した} がん患者の 61％は主治医に相談しておらず，その理由は「医師から質問されない」「医師が利用に理解がない」「医師に利用停止を薦められる」であった．2)_{治療にあたる腫瘍医の 82％は，「CAM 製品は} がんに対して効果がない」と認識しており，主な理由に「信頼できるエビデンスがない」ことを挙げている．16)_{他方で腫瘍医の 80％は「患者に CAM 製品} の利用について相談されても，推奨もしないが利用中止を薦めることもできない」と回答している．16) このように，健康食品が安全で有効だと主張する情報の提供者，がん患者，医療従事者，それぞれが健康食品の情報の取り扱いに問題を抱えている．がん患者が書籍やインターネット等から入手可能な情報の大部分において，健康食品の効果や安全性が過度に強調されており，健康食品を実際に利用した患者がどのような有害事象を受けたか，またその利用状況についてはほとんど明らかにされていない．日本のがん患者における健康食品の利用率が高い現状を鑑み，健康食品利用に関連した有害事象の症例を国内外から収集し，健康食品の安全性に関する情報を正しく理解できるように医療従事者並びに患者に提供することが急務と考える．そこで本研究では，がん患者が健康食品を利用して発生した国内外の有害事象の症例報告を収集し，利用状況や有害事象の詳細について解析した．方法がん診断を受けた患者，あるいはがんの疑いで検査を受けた者が，健康食品を利用して有害事象を受けた症例報告について，国内外の 3 つのデータベース，PubMed，医中誌 Web，｢『健康食品』の安全性・有効性情報｣17)_{（以後 HFNet）から学術論文及} び抄録集を収集した． PubMed では，検索語「``Plant Preparations/adverse eŠects'' [Mesh] OR ``Plant Preparations/contraindications'' [Mesh] OR ``Plant Preparations/poisoning'' [Mesh] OR ``Plant Preparations/toxicity'' [Mesh] OR ``Dietary Supple-ments/administration and dosage'' [Mesh] OR ``Dietary Supplements/adverse eŠects'' [Mesh] OR

``Dietary Supplements/poisoning'' [Mesh] OR

``Phytotherapy / adverse eŠects'' [ Mesh ] OR

``Phytotherapy / contraindications'' [ Mesh ] OR ``Complementary Therapies/adverse eŠects'' [Mesh] AND ``Neoplasms'' [Mesh]」を用い，Article Type:

Case report, Species: Humanのフィルターを設定し

て検索した（検索日 2018 年 10 月 3 日）．医中誌 Web では，検索語「（（腫瘍/TH or がん/AL) and

（健康食品/TH or 健康食品/AL))」を用い検索した．

1 次スクリーニングとして，タイトル及びアブストラクトの内容から入手論文を決定した．HFNet では「素材情報データベース」全ページの〈被害事例〉

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あるいは〈医薬品との相互作用〉（ヒト）の項目を，さらに「安全情報・被害関連情報」を参照した（最終確認日 2018 年 9 月 28 日）．2 次スクリーニングでは，全文を精読し，（1) 健康食品の摂取とし，医薬品の誤投与や，点滴・皮下注射・浣腸・外用などの経口以外の投与経路は除外した．明らかに食品と認識されるもののほかに，特定成分が濃縮された錠剤・カプセル・エキス等を含めた．（2) 患者本人又は家族の意思に基づく摂取とし，医師及び CAM 専門家（漢方医，自然療法家等を含む）の管理下における CAM 療法の事例は除外した．（3) 対象はがん患者とし，がんの疑いあるいは診断を受けた後に健康食品を利用した事例に限定した．がん病識のない時点から継続して利用している事例は除外した．（4) 有害事象についての記述がある症例報告（ Case reports）とし，介入研究や調査研究は個別の患者情報が少ないため除外した．会議録は健康食品の利用状況や転帰などの詳細が記載されていないものもあるが，有益な情報であるため採用した．各論文から患者属性，がん及び関連疾患に関する情報，健康食品の利用状況，有害事象に関する詳細を収集した．病期ステージについては，遠隔転移がある旨の記載があった場合はステージ 4 とし， TNM分類表記のあるものは国内の各がん学会が示す「がん取り扱い規約」等に基づいて病期分類した．前立腺がんで ABC 分類の記載があるものは IIV 期に読み替えた．脳腫瘍等は悪性度により分類され病期ステージ分類に該当しないため病期ステージ不明として取り扱った．有害事象については米国国立がん研究所 Cancer Therapy Evaluation Program が公表した「Common Terminology Criteria for Ad-verse Events v5.0」の日本臨床腫瘍研究グループによる日本語訳（以後 CTCAE)18)_{を参照してグレー} ド化した．CTCAE におけるグレード 5 は「有害事象による死亡」，グレード 4 は「生命を脅かす．緊急処置を要する」，グレード 3 は「重症または医学的に重大であるが，ただちに生命を脅かすものではない．入院または入院期間の延長を要する．身の回りの日常生活動作の制限」，グレード 2 は「中等症．最小限/局所的/非侵襲的治療を要する．年齢相応の身の回り以外の日常生活動作の制限」，グレード 1 は「軽症．症状がない，または軽度の症状がある．臨床所見または検査所見のみ．治療を要さない」に該当する．なお，本研究において収集した有害事象のうち，CTCAE のグレード 1 に該当する有害事象はグレード 1A，臨床検査値等の異常や変動があり本質的にはグレード 1 に該当するが，該当カテゴリ選択が困難なものについてはグレード 1B として取り扱った．グレード 1B に分類した有害事象は，腫瘍マーカー（血中 PSA, CA72-4, 5-S-CD）又は尿中ヨウ素濃度の変動，PET-CT・MRI 画像撮影のアーチファクト等であった．統計解析ソフトウェアには IBMSPSSStatics V22.0 を使用し，国内及び国外の差異についてカイ二乗検定又は Fisher の直接確率検定を行った．結果 1. 論文の収集と抽出論文の収集と抽出結果を Fig. 1 に示した．データベース検索の結果， PubMed 240報，医中誌 WEB 1111 報が該当し， 1 次スクリーニング後 94 報と 8 報を入手した． HFNetからは 82 報を入手した．重複を除去した 161 報について，2 次スクリーニングとして全文を精読し，採択要件に該当しない 85 報を除去し，76 報を最終的な解析対象とした（ Supplementary materials）．報告国毎の論文数と報告年をみると，約 30 年間に日本国内で 28 報，国外で 48 報が報告されていた．論文の種類を比較すると，国内外とも原著論文による報告が 6 割前後を占め，ついで国内では会議録，国外ではレターによる報告が多数であった． 2. 患者の基本属性及びがんの状態患者の基本属性を Table 1 に示した．国内患者 31 名，国外では北米・アジア・ヨーロッパを中心に 61 名，合計 92 名の事例であった．有害事象の発生時の年齢はがん発症率の高い 5070 歳代で多く，国外では小児から高齢者まで広い世代であった．患者のがんの状態を Table 2 に示した．がん診断からの期間は，診断直前（がんの疑いで検査）から 10年以上にわたり幅広く分布しており，中には寛解期の患者も含まれていた．原発がんは，国内では肺がん，大腸がん，乳がん，胃がんの順であり，国外では悪性リンパ腫，前立腺がん，乳がんの順に多かった． 3. 健康食品の利用状況健康食品の利用状況を Table 3 に示した．国内外とも利用期間が明らか

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Fig. 1. Flow Diagram of Study Selection in This Review

HFNet: Information System on Safety and EŠectiveness for Health Foods website (https://hfnet.nibiohn.go.jp/), National Institute of Health and Nutrition.

なもののうち 60％が 2 週間3 ヵ月間の利用期間に有害事象を発生していた．化学療法の受療中に健康食品を利用していた国内の患者は 45％であり，国外に比較して多かった（ p ＝ 0.014）．有害事象によりがん標準治療の中断・延期・変更の措置が取られていた患者は国内外平均で 17％であった．がん治療を拒否して健康食品のみを利用していた患者は国内では確認できなかったが，国外で 11％みられた．健康食品の利用目的についてみると，国内では不明な患者が多かった．これは会議録が多く，利用背景の詳細な記載がないためである．一方，国外ではがんに関連するなんらかの効果への期待が，利用目的の明らかなケースの 70％を占めていた．また，確認できた情報は限定的であるが，健康食品利用のアドバイスを提供した者は，国内では家族・友人・知人，国外では小売店が最多であった． 4. 有害事象の原因，転帰及び薬物アレルギー有害事象の原因，転帰，薬物アレルギーについて Table 4 に示した．有害事象の原因をみると健康食品単独によるものが国内で 94％，国外で 84％を占めており，医薬品との相互作用は国内 6％，国外 13％であり，がん標準治療を拒否して健康食品のみを選択した事例が国外で 3％であった．転帰についてみると死亡は国内 10％，国外 13％，後遺症残遺は国内 6％，国外 2％であった．また，国外でのみ既存がんの進行及び新規腫瘍の報告があった．また，国内外ともに，有害事象より回復した患者のうち約半数が加療を要し，健康食品の摂取停止により回復したものは 3 割未満であった．薬物アレルギーの診断あるいはアレルギー関連の臨床検査が陽性であった患者は，国内 42％であり，国外に対して多数であった（p ＜ 0.001）． 5. 健康食品利用による有害事象の詳細有害事象の発生部位からみた CTCAE 分類による重症度の頻度を Table 5 に示した．全事例の約 70 ％（国内 21 例，国外 43 例）が重症（グレード 53）

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Table 1. Basic Patient Information Category Japan (n ＝ 31)Overseas(n ＝ 61) (％) Region Japan 100

Asia other than Japan 25

Oceania 5 North America 44 South America 2 Middle East 2 Europe 21 Africa 2 Sex Female 45 38 Male 55 62 Age, years Below 10 3 10 s 3 2 20 s 3 30 s 3 5 40 s 6 16 50 s 19 26 60 s 29 25 70 s 29 16 80 s 6 2 Unknown 3 2

Table 2. Cancer Status of Patients

Category

Japan

(n ＝ 31) Overseas(n ＝ 61) (％) Etiology

Health food intake itself 94 84

Drug-food interaction 6 13

Tumor progression induced by health food use along with refusal of conven-tional cancer therapy

3

Outcome

Death 10 13

Permanent damage 6 2

Tumor progression/another tumorigenesis 5

Recovered by medical treatment 58 48

Recovered by cessation of health food intake 23 28

Unknown/others 3 5

Allergy to health food

Diagnosis of allergy/positive for allergy test 42 5

Negative/unknown/others 58 95

Signiˆcantly diŠerent from the proportion overseas ( p ＜ 0.001).

低下状態でのプロバイオティクス含有製品摂取による感染症，PC-SPES（コガネバナ，キクカ，レイシ，タイセイ，カンゾウ，朝鮮ニンジン，エンメイソウ，ノコギリヤシの 8 種のハーブを含む製品）による血液凝固異常であった（Table 7）．後遺症残遺の 3 例はいずれも腎機能障害で，原因食品は二酸化ゲルマニウムと高シュウ酸含有食品（チャーガ又はカシューナッツ）であった．考察がん患者の健康食品摂取に関連した有害事象の全体像をみると，治療中の健康食品利用が多数みられた．特に国内では国外に比べて，化学療法中における健康食品の使用割合が高く，不適切な健康食品利用の実態が明らかとなった．しかし化学療法との併用は転帰や重症度に関連がなく，抗悪性腫瘍薬との相互作用よりも，むしろ健康食品自体による有害事象が多数であった．健康食品自体による有害事象は，国内ではアレルギーが関与した呼吸器・肝・皮膚障害が多く，国外では既に安全性の問題が指摘されている食品による中毒等の事例が多数であった．健康食品には薬の体内動態に影響するものがあり，健康食品による薬の血中濃度の低下は治療効果の減弱，逆に血中濃度の上昇は副作用を増強し治療

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Tab le 5. M a in D iag n o sis a n d C TCA E G rad e for Ca ncer Pa tients W h o D evelop ed A d v erse Ev en ts Rela ted to H ea lth F oo ds In take No . o f p a tien ts Ja p a n O ve rse as Ma x im u m CT C A E g ra d e Gra d e 5 Gra d e 4 Gra d e 3 Gra d e 2 Gr ad e 1A Gra d e 1B Su btota l (％) Gra d e 5 Gr ad e 4 Gra d e 3 Gra d e 2 Gra d e 1A Gra d e 1B S ubto tal (％ ) System Org an C la ss Ca ncer prog ression 12 3( 5％) Poison ing 1 1( 3％) 24 13 1 0( 16 ％) Elec troly te im b al an ce 1 1 2( 6％) 36 12 1 2( 20 ％) H ep a ti c d is or de r 3 1 4 8( 26 ％) 12 3 6( 10 ％) Rena l d isorder 1 1( 3％) 11 1 3( 5％) Respira tory d isord er 3 3 6( 19 ％) Blood disorder 34 1 8( 13 ％) Skin d isorder 1 1 2 4( 13 ％) 11 2( 3％) Thyro id d isorder 1 1( 3％) 111 3( 5％) Reprod uctive sy stem a n d b reast d isorder 1 1( 3％) Im mu ne sy st em dis o rd er 11 ( 2％) In fe ct ion 1 1( 3％) 13 4( 7％) In ‰uences on di ag nosis or clini ca l ex am ina tion 3 3( 10 ％) 17 8( 13 ％) Oth ers 1 2 3( 10 ％) 11 ( 2％) Total (％) 3 ( 10 ％) 4 ( 13 ％) 14 ( 45 ％) 5 ( 16 ％) 2 ( 6％) 3 ( 10 ％) 31 ( 10 0％) 8 ( 13 ％) 17 ( 28 ％) 18 ( 30 ％) 8 ( 13 ％) 3 ( 5％) 7 ( 11 ％) 61 ( 10 0％) Gr a de 1 A to 5 ind ica te the sev er it y o f the p a ti en t' s pl u ral sy mpt oms . T he cl ini cal de sc ri pt ions of ea ch ca te go ry a re a s fol lows : G ra de 5: De a th re la ted to a dv ers e ev ent . G ra de 4: Li fe -t hr ea te ni ng co ns equ enc es; ur g en t int er v en -ti o n in d ica te d. G ra d e 3 : S ev ere o r m ed ic a ll y sig n iˆc a n t b u t n o t im m ed ia tel y life -t h rea te n in g ; ho sp it a liz a tio n o r p ro lo ng a tio n o f ex ist in g h o sp it a liza tio n ind ic a te d . G ra de 2 : M o d era te ; m in im a l, lo ca l, o r n o n inv a siv e int erv en ti on in di ca te d . G ra d e 1 A : As y m pt oma tic or m il d sy mp to m s; cl in ica l o r d ia gn os ti c o bs er v a tio ns on ly ; int er v en ti o n n ot in d ica te d. Gr a d e 1 B : Eq ui v a len t to Gr ade 1 A, bu t n o t co rre sp on din g to the C T C A E ca tego ry ( suc h as th e ‰ u ctu-a tio n o f io d in e in u rine o r tu mo r m a rk er, fa lse p osi ti v e, o r a rt ifa ct s o f clin ica l ex a m ina tio n ) .

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Table 6. Health Foods Associated with Adverse Event Onset in Japanese Cancer Patients

Causal health foods Main diagnosis MaximumCTCAE

grade

No. of patients

Agaricus mushroom Hepatic dysfunction 5 219)

3 219,20) HF-induced pneumonia 3 121) 2 222,23) Polyneuropathy 3 124) Scratch dermatitis 3 125) Skin eruption 2 126)

Fluctuation of tumor marker 5-S-CD 1B 227,28)

Agaricus mushroom and fucoidan HF-induced liver injury 3 129)

Agaricus mushroom and Meshimakobu

mushroom HF-induced pneumonia 3 1

30)

Agaricus mushroom and Reishi mushroom HF-induced liver injury similar to autoimmune hepatitis 5 129)

Beta-carotene supplement Carotenoid pigmentation 1A 131)

Carrots (juice and vegetable) Carotenoid pigmentation 1A 132)

Carrots and apples (juice) Hyperkalemia 4 133)

Chaga mushroom Oxalate nephropathy 4 134)

Chlorella HF-induced hepatic dysfunction 3 135)

Garlic and egg yolk product HF-induced lung injury 3 136)

Germanium dioxide Germanium poisoning (nephropathy) 3 137)

Green tea Gastric stone 4 138)

Immunized milk HF-induced autoimmune hepatitis 4 139)

Iron supplement Artifact on MRI scan 1B 140)

Meshimakobu mushroom Interstitial pneumonia 2 141)

Plural products containing phytoestrogens,

ˆsh oil, and vitamin C Genital bleeding 3 1

42)

Plural products containing chlorophyll,

spirulina, and others Hyperkalemia 2 1

43)

Probiotic product (dairy products) Bacteremia 3 144)

Products containing steroid compounds Hypothyroidism 3 145)

Siberian ginseng Drug-food interaction with doxi‰uridine

(complete atrioventricular block) 3 1

46)

Refer to the footnote of Table 5 for the details of CTCAE grade. HF, health foods.

継続を困難にするなど重大な影響を及ぼす．特に抗悪性腫瘍薬は他の一般的な医薬品に比べて血中薬物濃度の治療有効域が極めて狭く，薬理作用や薬物代謝に影響する健康食品の利用は有害な相互作用につながるおそれがある．95)_{がん患者及び健常人を対象} とした臨床試験において，セントジョーンズ・ワートはイリノテカン96)_{及びイマチニブ，}97)_{グレープフ} ルーツはエトポシド98)_{の血中濃度を低下させたこと} が報告されている．国内の腫瘍専門医を対象にした調査16)_{では，腫瘍医の 84％は CAM 製品と抗悪性} 腫瘍薬の相互作用の可能性を考慮し，化学療法中の CAM 製品利用は避けるべきとの一致した見解を示している．しかしながら，本研究で抗悪性腫瘍薬との相互作用と診断されていた事例は少数であり，医薬品との相互作用よりもむしろ健康食品自体に起因する有害事象が多くまた重症であったことから，がん患者においては健康食品自体が健康被害につながっていることを示唆している．抗悪性腫瘍薬との相互作用の事例が少数であった理由として，本研究においては論文探索を症例報告に限定しており臨床研究が含まれないこと，また抗悪性腫瘍薬との相互作用の情報9698)_{が周知され臨床現場で併用が避けら} れていた可能性が考えられた．国内症例の特徴としては，肝障害と呼吸器障害が重症患者の半数を占め，また患者の 42％が健康食品による薬物アレルギーと診断されていた．近年健康食品による薬物性肝障害が増加しており，99)_その発生機序はアレルギーによるものが半数に上るとさ

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Table 7. Health Foods Associated with Adverse Event Onset in Overseas Cancer Patients

Causal health foods Main diagnosis MaximumCTCAE

grade

No. of patients

Ajuga nipponensis Renal failure 5 147)

Aloe vera Hypokalemia 4 148)

Gastric stone 3 149)

Amygdalin/apricot kernel Cyanide poisoning, seizure, liver injury, respiratory arrest 4 250,51)

2 252,53)

Aristolochia longa Aristolochic acid poisoning, renal failure 5 154)

Ayurveda product polluted by heavy metal Mercury poisoning, renal failure 4 155)

Calcium and vitamin D Hypercalcemia 5 256)

4 256)

3 156)

2 156)

Calcium, vitamin D, and shark cartilage Hypercalcemia 5 156)

2 156)

Catharanthus roseus Drug-food interaction with vinca alkaloids (bone marrow depression) 4 157)

Caraway seed Hypothyroidism 1A 158)

Cashew nut Oxalate nephropathy 3 159)

Cesium carbonate Cesium poisoning (hypokalemia, loss of consciousness, long QT syndrome) 3 160)

Cesium chloride Cesium poisoning (hypokalemia, loss of consciousness, long QT syndrome) 4 161)

Chinese medicine producta _{Development of new splenic cyst} _1A ₁62)

Colloidal silver Silver poisoning (epilepticus and coma) 5 163)

Echinacea Drug-food interaction with etoposide (thrombocytopenia) 4 164)

Folates and vitamin B12 Drug-food interaction with chemotherapy (treatment-resistant PSA increase) 1B 165)

Fruits and vegetables Carotenoid pigmentation 1A 166)

Ginkgo biloba extract Erythematous maculopapular eruptions 3 167)

Grapefruit Drug-food interaction with tacrolimus (tacrolimus level increase) 2 168)

Green tea Drug-food interaction with sunitinib (decrease sunitinib bioavailability) 3 169)

Green tea extract HF-induced acute hepatitis 4 170)

Herbal tea Veno-occlusive liver disease 5 171)

Juice product HF-induced liver injury 3 172)

Licorice Hypokalemia, pseudo-hyperaldosteronism 4 173)

Maitake mushroom extract Drug-food interaction with warfarin (INR elevation) 2 174)

Noni Liver injury 3 175)

Panax ginseng Drug-food interaction with imatinib (imatinib-associated hepatotoxicity) 3 176)

PC-SPESb _{Hematoma, pulmonary embolus, and venous thrombus} ₃ ₃7779)

Hypothyroidism 2 180)

Probiotic products (formulation) Bacteremia 4 181)

3 182)

Endocarditis infective 3 183)

Probiotic products (yogurt) Bacteremia 3 184)

Products containing the herb astragalus, dairy

colostrum, and whey Cancer progression (the patient refused conventional cancer therapy) 3 1

85)

Propolis Acute renal failure 4 186)

Reishi mushroom False positive of parasitic disease 2 187)

Fluctuation of serum tumor marker CA72-4 1B 588)

Rooibos Liver injury 4 189)

Royal jelly Drug-food interaction with warfarin (blood coagulation abnormality) 3 190)

Seaweed (Sargassum) Induction of thyroid neoplasm 3 191)

Selaginella doederleinii Pancytopenia 4 192)

Selenium supplement Artifact on CT scan 1B 193)

Shark cartilage Cancer progression (the patient refused conventional cancer therapy) 5 185)

Vitamin D Hypercalcemia 4 294)

Refer to the footnote of Table 5 for the details of CTCAE grade. HF, health foods.a_{Chinese medicine product (Tian Xian Liquid, which contains Cordyceps}

sinensis, Astragalus membranaceus, Ganoderma lucidum, Panax ginseng, Atractylodes macrocephala, Dioscorea batatas, Codonopsis pilosula, Pogostemon

cab-lin, Lycium barbarum, Pteria margaritifera, Ligustrum lucidum Ait, and Radix glycyrrhizae).b_{PC-SPES (patented mixture of eight herbs, Scutellaria}

baicalen-sis, Dendranthema morifolium, Ganoderma lucidum, Isatis indigotica, Glycyrrhiza glabra, Panax ginseng or Panax pseudoginseng, Isodon rubescens, and Serenoa repens).

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(11)

た症例と同様の有害事象が報告されていた．例えばアミグダリン/アプリコットカーネルによるシアン化物中毒，109)_{塩化セシウムによるセシウム中毒，}110) 有機ゲルマニウム（germanium lactate-citrate）による乳酸アシドーシス，111)_{PC-SPES によるエスト} ロゲン作用，112)_{化学療法中のプロバイオティクス} 摂取による感染症，113)_{ウコン及びクルクミンによ} る柑皮症114)_{などであり，専門家と称する者のアド} バイスに基づいた利用であっても，かならずしも科学的根拠に基づいたものでなく，安全とは限らないことが示された．本研究の限界として，収集した情報が限定的である点が挙げられる．今回は学術論文による報告事例を中心に収集しており，がん患者における実際の有害事象の全体像を反映できていない．また，個々の情報においても詳細が網羅されておらず，今回の解析も限定的な部分が含まれている．その一方で，これまでに報告されているがん患者での健康食品利用に関連した有害事象の発生確率は，国内の大規模調査では 5％，2)_{国内外の複数の調査を対象としたレ} ビューでは 39％6)_{とされており，主な症状は吐き} 気，下痢，便秘，皮疹，肝機能異常，2)_{痛み，疲労} 感6)_{等の比較的軽微なもので，重篤な事例について} の記載はみられない．今回収集できた重篤な有害事象は前述のような大規模調査では検出し難く，他の疾病患者に比べて，がん患者の健康食品利用率が高いことや，有害事象の重症度を考慮すると，症例報告の蓄積及びその解析は重要である．本調査で重篤な事例や発生件数の多い事例を明らかにし，注目すべき状況を明確にしたことは，今後の健康被害を未然に防ぎ，臨床現場における対応に有用になると考えられる． CAM として健康食品を利用する際の考え方については厚生労働省「『統合医療』情報発信サイト」，1) 国立がん研究センター「がん情報サービス」，115)_四国がんセンター「がんの代替医療の科学的検証に関する研究｣116)_{等で示されている．HFNet}17)_の素材情報データベースには健康食品の素材や原材料に関する学術情報が収集されており，がん患者の事例も継続的に収載している．また，患者の個別の相談窓口として健康サポート薬局（平成 28 年 2 月 12 日薬生発 0212 第 5 号）がある．健康サポート薬局では，服薬情報の一元的な把握とそれに基づく薬学的管理・指導などの，かかりつけ薬局としての基本的な機能に加え，健康食品や食事・栄養摂取などを含む健康の維持・増進に関する相談をも幅広く受け付けており，がん治療中の健康食品の利用や薬との相互作用についても，個々の患者の状況に沿った相談に応じることが期待される．医療従事者は患者と健康食品の利用状況について十分なコミュニケーションをとり，また患者自身も健康食品や偏った食事療法に陥らないように，健康食品のメリット・デメリットを十分に理解して冷静に判断する必要がある．謝辞本研究は，厚生労働行政推進調査事業費（食品の安全確保推進研究事業 H30-食品-指定-002）により実施したものである．利益相反開示すべき利益相反はない． Supplementary materials この論文のオンラインに Supplementary materials（電子付録）を含んでいる． REFERENCES

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Vol. 139, No. 10 YAKUGAKU ZASSHI 139, (2019) 1333 Regular Article がん患者の健康食品摂取に関連した有害事象の症例報告に関するシステマティックレビュー 小島彩子, a 佐藤陽子, a 西島千陽, a 梅垣敬三, b

がん患者の健康食品摂取に関連した有害事象の症例報告に関するシステマティックレビュー

Systematic Review of Case Reports on the Adverse Events

Due to Health Food Intake by Cancer Patients

Vol. 139, No. 10 YAKUGAKU ZASSHI 139, (2019) 1333 Regular Article がん患者の健康食品摂取に関連した有害事象の症例報告に関するシステマティックレビュー小島彩子, a 佐藤陽子, a 西島千陽, a 梅垣敬三, b