C型肝炎の新規治療薬

C型肝炎の新規治療薬

初期研修医 川北 梨愛

2015年12月24日 モーニングセミナー

高松赤十字病院消化器内科 小川 力先生に一部スライド提供 いただきました。ありがとうございました。

C型肝炎ウイルスの疫学



全世界で毎年300～400万人が感染



急性感染後、3割は自己治癒するが、7割は慢性C型肝

炎となる



感染経路は輸血、医療行為、麻薬常用者の回し打ち

など

→ 輸血後感染は原因の約40%のみ

原因不明であることも多い



全HCV抗体陽性者のうち、65歳以上は54.2%

（2005年時点）

ヷ本におけるHCV genotype

1b

70%

2a

20%

2b

10%

genotype 1bは

難治性

慢性C型肝炎



HCVの持続感染により、肝障害が6カ月以上継続した状態



感染から平均20～40年の経過で

肝硬変

や

肝癌

を発症する



徐々に肝臓の線維化が進行し、進行とともに発癌率が上昇



肝細胞癌の70～75%はC型肝炎が原因とされる

肝線維化ステージとヹ間肝癌発生率

血小板

ヹ間発癌率

慢性肝炎

F1

18万

0.5%

F2

15万

1.5%

F3

13万

5%

肝硬変

F4

10万以下

8%

F4 = 肝硬変まで至った患者は5年で40%がガン化

10年経てば80%がガン化する！！

C型肝炎診断の流れ

HCV-Ab

肝機能検査

検査項目

目的

AST (GOT)

ALT (GPT)

肝臓の炎症の程度

血小板数

慢性肝炎の進行度

Ⅳ型コラーゲン

ヒアルロン酸

M2BPGi（Mac2蛋白）

肝臓の線維化の進行度

PT

Alb

肝臓の蛋白合成能力の評価

AFP (AFP-L3)

PIVKA-Ⅱ

肝細胞癌の腫瘍マーカー

肝機能検査

検査項目

目的

AST (GOT)

ALT (GPT)

肝臓の炎症の程度

血小板数

慢性肝炎の進行度

Ⅳ型コラーゲン

ヒアルロン酸

M2BPGi（Mac2蛋白）

肝臓の線維化の進行度

PT

Alb

肝臓の蛋白合成能力の評価

AFP (AFP-L3)

PIVKA-Ⅱ

肝細胞癌の腫瘍マーカー

M2BPGi（Mac-2結合蛋白糖鎖修飾異性体）

抗ウイルス療法の治療対象と早期必要性

治療対象

ALT(>30IU/L) あるいは血小板数(<15万/μl）

抗ウイルス療法の早期必要性

• 高発癌リスク群（高齢者、線維化進展例）

治療への認容性が許せば、可及的速やかに抗ウイルス療法を導入する。

• 低発癌リスク群（非高齢者、非線維化進展例）

速やかな抗ウイルス療法の導入は必ずしも必要ない。治療効果、副作

用、ならびに肝発癌リスクを考慮に入れて治療を検討する。

※高齢者は65歳以上を指す。線維化進展例はF2以上を指す。

ALT≧31

あるいは、

血小板数<15万

は原則治療、

65歳以上

も早期治療

約10ヹ

約10ヹ

_イ

ン

タ

ー

フ

ェ

ロ

ン

フ

リ

ー

の

時

代

C型肝炎治療の変遷

約10ヹ

約10ヹ

_イ

ン

タ

ー

フ

ェ

ロ

ン

フ

リ

ー

の

時

代

C型肝炎治療の変遷

インターフェロン(IFN)治療



従来のIFN製剤の半減期は3～8時間

→ 週3回の投与が必要

投与後に血中濃度が急上昇し、発熱・悪寒などのインフルエンザ

様症状

重篤な副作用に間質性肺炎、

うつ病



血中半減期を長くした製剤がペグインターフェロン (PEG-IFN)

→ 週1回で十分な抗ウイルス効果を発揮



PEG-IFNは一旦投与すると、一定の血中濃度が長時間持続する

→

副作用が出現すれば長時間持続、重篤化の危険性

0 10 20 30 40 50 60 70 80 副作用が心配 お金がかかる 症状がなく必要と思わない 多忙 不安だから 他人に知られたくない 高齢なので 今すぐ治療する必要なし 他の病院にいきたくない 今の治療で満足 家族が反対 合併症がある 通院回数が増えて面倒 自分には効かないと判断 注射は嫌い 医師の説明が不十分 医師の説明を理解できず その他 無回答 医薬品産業政策研究所 リサーチペーパーシリーズNo.32

患者がIFN治療に同意しない理由

インターフェロンの治療効果

(%)

2%

1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果

16%

約10ヹ

約10ヹ

_イ

ン

タ

ー

フ

ェ

ロ

ン

フ

リ

ー

の

時

代

C型肝炎治療の変遷

2剤併用療法

リバビリン(RBV)



合成核酸アナログの1種



広範囲のRNAおよびDNAウイルスに対して抗ウイルス活性を

示す経口薬剤



単独ではHCVを排除する効果はない

→

IFNもしくはPEG-IFNとの併用で、抗HCV効果を増強



副作用に、

溶血性貧血

や催奇形性、食欲不振がある

インターフェロンの治療効果

50～60%

20%

(%)

2%

1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果

16%

2剤併用

約10ヹ

約10ヹ

_イ

ン

タ

ー

フ

ェ

ロ

ン

フ

リ

ー

の

時

代

C型肝炎治療の変遷

C型肝炎の歴史とDAA

ARB

DPP4

阻害薬

SGLT2

阻害薬

約4年前から飲み薬＋飲み薬＋インターフェロンの

3剤併用療法が用いられている

第1世代プロテアーゼ阻害薬

第2世代プロテアーゼ阻害薬

ソブリアード®

一般名：シメプレビル

一般名：バニプレビル

バニペップ®

C型肝炎の新しい薬

（インターフェロンとの併用で使用する飲み薬）

インターフェロンの治療効果

50～60%

20%

(%)

2%

1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果

16%

70～80%

80～90%

2剤併用

3剤併用

4ヹ前に販売されたDAAを用いることで

どのタイプのC型肝炎も

80-90%

は

治る時代になった(

IFNは必要

)

DAA：新薬の直接作用型抗ウイルス

薬

直接作用型抗ウイルス薬

NS3

NS5A

_NS5B

HCV-RNAの増殖に必要な、

直接作用型抗ウイルス薬

NS3

NS5A

_NS5B

HCV-RNAの増殖に必要な、

上記の3か所のいずれかを阻害する薬

http://www-yoshi.biken.osaka-u.ac.jp/research/ NS3：HCVの蛋白を適切に切断するプロテアーゼ NS5A： HCV複製過程の複合体形成で主役となる NS5B： HCVのRNAの複製を司るポリメラーゼ

NS3, NS5A, NS5Bの

どこを阻害しても

抗ウイルス効果を

強力に作用

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

NS3/NS4A

必ずIFNと

併用

DAAの分類と作用機序

DAAはいろいろあるけど、これだけ

覚えたら十分です

（今までの話は忘れてもよいです）

・DAA＋DAA：1型

・DAA＋RBV：2型

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ

(3組を覚えるだけ！)

NS3/NS4A

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ

(3組を覚えるだけ！)

1型

NS3/NS4A

・最初のインターフェロンフリーの薬

・奏効率は約85%

・治療期間は24週間

・耐性変異の問題あり

・腎障害があっても使用可能（HD症例）

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ

(3組を覚えるだけ！)

〒

2型

NS3/NS4A

・2型の唯一のインターフェロンフリーの薬

・奏効率は約97%

・治療期間は12週間

・RBVを使うため貧血症例には困難

・腎障害には使えない（eGFR<30未満は禁忌）

2型

・1型のインターフェロンフリーの薬

・奏効率は治験では100%

・治療期間は12週間

・耐性変異があっても使える（成績良好）

・腎障害には使えない（eGFR<30未満は禁忌）

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ

(3組を覚えるだけ！)

1型

NS3/NS4A

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ

(3組を覚えるだけ！)

NS3/NS4A

・1型のインターフェロンフリーの薬

・奏効率は治験では約95%

・耐性がなければ99%

・治療期間は12週間

・腎障害にも使える

1型

HCV RNAとDAAの標的蛋白



耐性変異として問題となりやすいのは

D168E L31M Y93H

NS3/NS4A

DAA導入前の注意点



HCV感染者のうち、 10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染

↓

治療前には、使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認する！

ただし、

_{薬剤耐性変異の測定は保険適用外}



もし耐性のある患者に、効果不良と予測されるDAAを使用すると？

DAA導入前の注意点



HCV感染者のうち、10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染

↓

治療前には、使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認する！

ただし、

_{薬剤耐性変異の測定は保険適用外}



もし耐性のある患者に、効果不良と予測されるDAAを使用すると？

→ 抗ウイルス療法失敗の可能性ヸ

多重、多剤耐性変異ウイルスの出現が高頻度に起こる

薬剤耐性変異を測定する重要性は

ガイドラインにも明記されている！

実際の薬剤耐性の採血結果

（

耐性あり

_）

D168E、L31M、Y93Hの3ヶ所で薬剤耐性が陽性で、

ダクルインザ®〒スンベプラ®の経口2剤療法では

難治性と考えられた。今回は治療を行わず

さらに詳細に調べると、一番重要なY93H

は99%以上の変異を有していることが判明

実際の薬剤耐性の採血結果

（

耐性あり

_）

D168E、L31M、Y93Hの3ヶ所で薬剤耐性が陽性

で、ダクルインザ®〒スンベプラ®の経口2剤療法

では難治性と考えられた。今回は治療を行わず

さらに詳細に調べると、一番重要なY93H

は99%以上の変異を有していることが判明

どのような症例を紹介すれば？

何歳くらいまでが適応？

注意点は？

疑問

どのような症例を紹介すれば？

➡治療の有無に関係なくUSは必要です

何歳くらいまでが適応？

➡認知症が無く希望があれば85歳位

➡通院可能で、内服がきっちりできる

注意点は？

➡腎機能障害や、2型は高度の貧血症例

答え

肝硬変症例でも治療可能？

1-2万/月の助成金制度って？

どの病院であれば処方できる？

疑問

肝硬変症例でも治療可能？

➡肝硬変の初期（Child-Pugh A）は可能

1-2万/月の助成金制度って？

➡条件を満たし専門医が申請すれば認可

どの病院であれば処方できる？

➡原則は肝臓専門医のいる病院

香川県でも10施設程度

答え

1点

2点

3点

肝性脳症

_なし

_{Ⅰ～Ⅱ度 Ⅲ～Ⅳ度}

腹水

なし

軽度

中等度

血清ビリルビン

（mg/dl）

<2.0

2.0~3.0

>3.0

血清アルブミン

（g/dl）

>3.5

2.8~3.5

<2.8

プロトロンビン時間

（%）

>70

40-70

<40

Grade A：5~6点、Grade B：7~9点、Grade C：10~15点

初期の肝硬変【Child-Pugh A（5点 or 6点）】であれば、治療可能

黄疸があったり、コントロールできない腹水があれば不可

ところで、薬の値段は？



ダグルインザ® 9186円/錠/日



スンべプラ® 3280円/錠/日 ＝ 6561.4円/日

→ 2剤まとめて 1万5747.4円/日

→

約260万円/ 24週



ハーボニー® 8万171.3円/錠/日

→

673万4389.2円/ 12週



ヴィキラックス® 2万6801.2円/錠×2錠 ＝ 5万3602.4円/日

→

450万2601.6円/ 12週

1型

階層区分 市町村民税（所得割）課税年世帯あたり 額 自己負担額の上限（月額） 甲 235,000円以上 20,000円 乙 235,000円未満 10,000円 ※住民票上の世帯の収入が原則ですが、患者さんと同一生計にない方（税制上および医療保険上の扶養関係にないと認め られた方）については、課税年額を合算せずに区分けされます。

助成金制度

現在のＣ型肝炎の治療は非常に高額ですが、1ヵ月

1（-2）万×3ヵ月分で治療可能

（薬剤代、検査代、外来代すべてが対象です）

まとめ

これまでの治療

DAAによる治療

副作用の多いインターフェロン

が中心

副作用のほとんどない内服薬が

中心

難治性で、著効率は40～50%

ほぼ100%に近い著効率が得ら

れる

治療は入院を要する

外来にて可能

高額な治療費がかかる

助成金で、月に1～2万円で治

療が受けられる

適応はC型慢性肝炎まで

肝硬変の初期まで治療対象

Take Home Message



慢性C型肝炎の治療が、副作用や費用の心配をせずに

受けられるようになった。



この夢のような治療を可能にした「DAA」は肝臓専門

医の処方に限られる。



HCV-Ab陽性患者を発見したら、消化器内科に

相談。