2018年3月作成 座長 横浜市立大学附属市民総合医療センター 血液内科 部長
藤澤 信
演者1「腫瘍崩壊症候群マネジメント」
日本赤十字社医療センター 血液内科 副部長塚田 信弘
演者2「薬剤師の視点をプラス！ 腫瘍崩壊症候群マネジメント」
がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長根本 真記
ランチョンセミナー LS2-10
座長 慶應義塾大学医学部 内科学教室 血液内科 教授岡本 真一郎
「自家末梢血幹細胞移植における
モビライゼーションの最適化」
Mohamad Mohty
, MD, ｐｈD演者 Department of Hematology, Hematology and cellular therapy Department, Hospital Saint-Antoine, and University Pierre & Marie Curie, Paris, France
ランチョンセミナー LS3-15
「腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント」
日本血液学会学術集会
コーポレートセミナー
報告集
第
79
回
会期 ： ２０１７年１０月２０日（金）～１０月２２日（日） 会場 ： 東京国際フォーラム SAJP.RAS.17.12.3157Oncologic Emergencyとは、がんに起因する緊急処置 が必要な病態のことで、上大静脈症候群などの構造的なもの や、腫瘍崩壊症候群（TLS）、抗利尿ホルモン不適切分泌症候群 （SIADH）による低ナトリウム血症など代謝的なものがある。 特にTLSは、抗がん剤等により腫瘍組織が急激に崩壊し、 腫瘍細胞内にある核酸、リン、カリウムなどの成分が血液中 に大量に放出され、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン・ 低カルシウム血症を来たす病態で、ときに腎不全、不整脈、 心停止など生命にかかわる危険な状態を引き起こす。 このようにTLSでは様々な病態が生じるが、いずれの病態 も発症してからの対応は緊急を要し、かつ致死的になる可能 性があるため、発症リスクがある患者には予防的に対応する ことが重要である。 TLSの発症リスクについては、腫瘍の種類（バーキットリ ンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リ ンパ腫など）や、腫瘍量（腫瘤＞10cm）/疾患の程度（LDH増 加、白血球数増加）、腎機能、治療前の尿酸値（血漿尿酸値＞ 7.5mg/dL）などが挙げられている（表1）1）。 TLSにはLaboratory TLS（LTLS）とClinical TLS（CTLS）が あり、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン・低カルシウム血 症のうち2つ以上が化学療法開始の3日前から7日後までに 発症した状況がLTLS、LTLSに加えて腎機能低下や不整脈、 痙攣などの合併症を1つ以上認めた状態がCTLSである2）。 本邦の「TLS診療ガイダンス」ではTLSのリスク評価は、① LTLSの有無、②疾患によるTLSリスク分類、③腎機能による TLSリスクの調整の３ステップで行われる。CTLSを発症してい る場合にはTLSの治療を行い、LTLSがありCTLSを発症してい ない場合には、高リスク例として予防処置を行う。また、LTLS を認めず、リスクはそれほど高くないと考えられる場合には、 慎重に経過観察し、必要に応じて予防処置が行われる（図1）。 造血器腫瘍ではTLSの発症リスクが高いことが知られている。 Wilsonらの報告ではバーキットリンパ腫では約15％、B細胞性 急性リンパ性白血病では約26％、急性骨髄性白血病（AML） のなかでも白血球数が75,000/μL超の患者では約18％、 白血球数が25,000～75,000/μLでは6％であり、白血球数 25,000/μL未満のAML、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨 髄性白血病（CML）、固形癌では1％以下である3）。 また、基本的にTLS低リスク疾患（１％未満）に分類されて いる多発性骨髄腫でも、近年プロテアソーム阻害剤治療によ りTLSの発症リスクが高まる（5.8％）との報告がある4）。 このほかCTLSを発症したAML患者の約60％が腎不全、 不整脈などCTLSに関連した疾患により死亡したとの報告も されている5）。 造血器腫瘍の治療において、一旦CTLSを発症するとその 治療や病態のコントロールは容易ではなく、TLSのリスクを
腫瘍崩壊症候群とは
造血器腫瘍ではTLSリスク評価が重要
横浜市立大学附属市民総合医療センター 血液内科 部長藤澤 信
日本赤十字社医療センター 血液内科 副部長塚田 信弘
腫瘍崩壊症候群マネジメント
ランチョンセミナー LS2-10 リスク因子 特性 腫瘍の種類 腫瘍量/疾患の程度 腎機能 治療前の尿酸値 有効かつ迅速な 抗腫瘍療法 バーキットリンパ腫 リンパ芽球性リンパ腫 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 急性リンパ性白血病 増殖が速く、治療に迅速に反応する 固形腫瘍 腫瘤（＞10cm） LDH増加（＞2×ULN） 白血球数増加（＞25,000/μL） 既存の腎不全 乏尿 治療前の血清/血漿尿酸値 ＞450μmol/L（7.5mg/dL） 疾患特異的治療、 腫瘍の種類によって異なる ULN：施設基準値上限 TLS発症のリスク因子 表1Coiffier B, et al. J Clin Oncol 26（16）：2767-2778, 2008
Laboratory TLS はい はい 尿酸、カリウム、リン、 カルシウム測定 Clinical TLS TLS治療 高リスクの 予防処置に準ずる いいえ いいえ リスクに応じた 予防処置 ①Laboratory TLSは 存在するか？ Clinical TLS （Cr上昇、 不整脈、 痙攣など）は 存在するか？ ②疾患による リスク分類 ③腎機能による リスクの調整 定期的な再評価 定期的な再評価 低リスク疾患 ：TLS発生率が1％未満 中間リスク疾患 ：TLS発生率が1～5％ 高リスク疾患 ：TLS発生率が5％以上 Cr：クレアチニン TLSリスク評価の手順 図1 日本臨床腫瘍学会 編. 腫瘍崩壊症候群（TLS）診療ガイダンス, 金原出版, 2013 座 長 演者1
適切に評価し、予防に努めることが重要である。 TLSに伴う高尿酸血症の治療では、これまで尿酸生成阻害 剤が用いられてきた。しかし、尿酸分解酵素であるラスブリ カーゼ（商品名：ラスリテック）が登場したことで、高尿酸血 症の管理が迅速かつ容易に行えるようになった。 ラスブリカーゼの第Ⅱ相試験では、TLS発症リスクが高 い白血病または悪性リンパ腫患者25例にラスブリカーゼ 0.20mg/kg/日を投与し、血漿尿酸値の変化を検討した。そ の結果、ラスブリカーゼ初回投与後48時間までに血漿尿酸 値が7.5mg/dL以下に低下し、それが最終投与時まで維持 された患者割合（有効率）は96.0％（24/25例）であり（図2）6）、 ラスブリカーゼのTLSに伴う高尿酸血症に対する高い有効性 が示されている。 TLSの発症リスク別マネジメントにおいては尿酸コントロール が重要であり、低リスク例では1日1回程度のモニタリング および通常量の補液を基本とし、必要に応じて尿酸生成阻害 剤を投与する。高リスク例では緊急事態を想定し、透析が 可能で、かつICUかそれに準じた環境で治療を行うことが望 ましく、心電図を含めたモニタリングを1日に頻回行い、大量の 補液とともにラスブリカーゼを投与することが推奨されている （表2）7）。 TLSは発症を予防することが重要であり、そのためには適 切なリスク評価とラスブリカーゼの使用も含めリスクに応じ た早期からの適切な対策が大切である。分子標的薬などの 新規薬剤の臨床導入に伴いTLS発症の報告が増加しており、 今後は、TLSは起きないと思っていた疾患でも発症に注意す ることが求められる。 文献
1）Coiffier B, et al. J Clin Oncol 26（16）：2767-2778, 2008 2）Cairo MS, et al. Br J Haematol 127（1）：3-11, 2004
3）Wilson FP, et al. Adv Chronic Kidney Dis 21（1）：18-26, 2014 4）ベルケイド特定使用成績調査安全性解析結果 http：//www.jshem.
or.jp/uploads/files/former/140423_syringe.pdf 5）Montesinos P, et al. Haematologica 93（1）：67-74, 2008 6）Ishizawa K, et al. Cancer Sci 100（2）：357-362, 2009
7）日本臨床腫瘍学会 編. 腫瘍崩壊症候群（TLS）診療ガイダンス, 金原出版, 2013
ラスブリカーゼはLTLSにおける高尿酸血症を改善する
横浜市立大学附属市民総合医療センター 血液内科 部長藤澤 信
日本赤十字社医療センター 血液内科 副部長塚田 信弘
腫瘍崩壊症候群マネジメント
塚田 信弘 氏 藤澤 信 氏 ラスブリカーゼ ベース ライン 4 8 24 48 72 96 104 120 168 336 追跡期間（時間） 7 6 5 4 3 2 1 0 ●平均血漿中尿酸値の経時推移（副次評価項目） ●有効率（主要評価項目） 0.20mg/kg群：96.0%（24/25例） 用量 0.15mg/kg 0.20mg/kg （mg/dL） 血 漿 中 尿 酸 値 急性高尿酸血症を有する、あるいは発症する可能性が高い 初発あるいは再発の悪性リンパ腫又は急性白血病患者 50例（18歳以上75歳未満） ラスブリカーゼの 【効能又は効果】 がん化学療法に伴う高尿酸血症 【用法及び用量】 通常、ラスブリカーゼとして0.2mg/kgを1日1回30分以上かけて点滴静注する。なお、投与期間は最大7日間とする。 対 象 ラスブリカーゼ0.15mg/kg/日又は0.20mg/kg/日を1日 1回5日間、30分かけて点滴静注した 方 法 有効率、血漿中尿酸値の経時推移、薬物動態、安全性など 評価項目 50例中23例（46.0％）に副作用が認められ、その内訳は 0.15mg/kg群が25例中10例（40.0％）、0.20mg/kg群 が25例中13例（52.0％）であった 安 全 性 ラスブリカーゼによる尿酸低下効果（国内第Ⅱ相試験：成人） 図2Ishizawa K, et al. Cancer Sci. 100（2）：357-362, 2009（承認時評価資料） 本試験はSanofiの資金提供により実施された リスク 予防法（抜粋） ・モニタリング（1日1回） ・通常量の補液 ・必要に応じて尿酸生成阻害剤 ・モニタリング（8～12時間毎） ・大量補液 ・尿酸生成阻害剤 ・モニタリング（頻回：4～6時間毎） ・大量補液 ・ラスブリカーゼ 低リスク 中間リスク 高リスク 推奨される予防処置（TLSリスク別） 表2 日本臨床腫瘍学会 編. 腫瘍崩壊症候群（TLS）診療ガイダンス, 金原出版, 2013より作表
薬剤師の立場から、腫瘍崩壊症候群（TLS）マネジメントを有 効に行うために必要な医師との情報共有、院内連携、薬物療 法の実際などについて、当院での取り組みを基に紹介する。 TLSマネジメントでは適切かつ迅速な対応が求められる。そ れを実践するために私は、必要な情報を医師と共有し、尿酸 分解酵素製剤ラスブリカーゼ（商品名：ラスリテック）が適切な タイミングで投与されるように治療フローを提案している。 例えば、TLS高リスク例でTLSの発現があらかじめ予想さ れるような患者では、入院前日までにカルテから前医での検 査結果、診断などを確認し、当院での抗癌剤治療もある程度 推測する。入院後は、当院医師が行う診断を確認し、今後の 治療方針、患者のTLSリスク評価などを医師と共有し、TLSマ ネジメントの具体的な方法について医師と話し合う。入院後 の経過中に注目すべき項目は、乳酸脱水素酵素（LDH）値の 推移、腫瘍の範囲と量から予測される腫瘍崩壊速度、腎機 能の推移である。これらを医師とともに確認し情報を共有し たうえで、ラスブリカーゼの適切な開始時期を提案している。 TLSマネジメントでは、TLSが発現しやすい抗癌剤治療開 始時にラスブリカーゼを投与することがポイントとなるため、 医師と治療開始時期を共有することがとても重要となる。 一般にTLSマネジメントでは、尿酸、リン、カリウムの3つの 血清値上昇をいかに抑制するかが課題であるが、抗癌剤治 療開始直後に急上昇する尿酸値の管理はラスブリカーゼの 登場により容易になった。 尿酸値はラスブリカーゼ投与後、すみやかに低下する。当 院で2009年から2012年にラスブリカーゼを投与した12例 のデータをみると、血清尿酸値は1回の投与で低下し、低下 に要した日数は約1日と短かった。国内第Ⅱ相試験では、ラス ブリカーゼ投与約4時間後には尿酸値はゼロ近くまで低下す ることが示されている1）。 TLSマネジメントにおける薬剤師の役割は、こうしたエビデ ンスを基にラスブリカーゼの適切な投与量および投与期間 を医師に提案し、ラスブリカーゼが確実に使えるよう使用が 予定される期間の在庫を確保することである。 TLSマネジメントが適切に実施されることを確認すること も薬剤師の重要な役割である。まず、輸液は細胞外液で24 時間持続投与を基本とし、患者ごとに液量・投与速度が適切 か確認する（図1）。次に、尿量管理の指示が適切か、主要項 目を含む採血オーダーが適切なタイミングで予定されてい るか、TLS管理に必要な薬剤が処方されているかなどを確認 している。薬剤投与や管理は看護師が実施する。担当看護
医師と必要な情報を共有し、
薬物治療の適切なタイミングを提案する
ラスブリカーゼを適切に使用するための院内連携
→担当看護師へ処方意図を説明 →患者へ処方意図説明…理解を得るため Hydration 細胞外液ベース 24時間持続投与か？ 心機能確認 →液量・速度は適切か 採血オーダー 主要な確認事項が網羅されているか 採血検査のタイミング day2（or 3） 尿量管理の指示 処方の確認 薬剤師視点から考えるTLSマネジメントでの 確認ポイント 図1 監修：がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長 根本 真記 試験溶液 血液検体＊ 保存条件 氷浴中 室温 保存期間 4時間 4時間 保存形態 ヘパリン入り 容器 ＊血液検体：ヘパリン入り採血管に採血して前処置後、ラスブリカーゼまたは生食を 添加し、各条件下で保存した後、尿酸値を測定。 採取した血液検体を室温に放置することによりラスブリ カーゼが尿酸を分解し、見かけ上の尿酸値が低くなる。正 確な測定を行うためには、血液検体をあらかじめ冷却した試 験管に入れ、氷浴等で速やかに低温状態にした上で保存し、 採血後4時間以内に測定すること。 結果 ラスブリカーゼを添加 した群の尿酸値は、対照 群に比べてわずかな減少 を認めた 尿 酸 値は測 定 限 界 値 未満まで低下した。 尿酸値の測定と検体の取り扱い 図2 監修：がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長 根本 真記 横浜市立大学附属市民総合医療センター 血液内科 部長藤澤 信
がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長根本 真記
薬剤師の視点をプラス！ 腫瘍崩壊症候群マネジメント
ランチョンセミナー LS2-10 座 長 演者2師や患者へ必要事項、それぞれの処方意図を説明すること も欠かせない。 ラスブリカーゼの調製、投与後の血液検査の管理でも注意 点がある。ラスブリカーゼは泡立ってしまうと酵素が壊れる 可能性があるので、溶解はゆっくりと行う必要がある。また、 ラスブリカーゼを患者に投与する際は、フィルターを用いず に単独ルートで行い、投与前後には生理食塩水で洗い流す。 投与後に採血した検体にはラスブリカーゼが含まれるた め、室温で放置すると尿酸分解が進み、数時間で尿酸値は 検出限界以下まで低下する。そのため、血清尿酸値を測定 するためには、血液検体は冷却し、低温で保存し、採血後4 時間以内に測定することが推奨されている（図2）。 通常の血液検査用と尿酸測定用に分けて検体を採取して いる。そして、看護師には、尿酸測定用の検体を直ちに氷浴 し、速やかに検査室に持っていくよう伝え、検査部には届い た検体を可能な限り速やかに測定するよう依頼し、ラスブリ カーゼを投与した際の血液検査が迅速かつ適切に行われる よう連携体制を整えた（図3）。ラスブリカーゼの使用が長期 間なかった場合にはスタッフが手順を忘れている恐れがある ため、毎回この連携を確認し、休日などで検査ができないこ とを見越して、平日夕方などの時間帯に尿酸値を測定するよ うな工夫も行っている。 近年、固形がんでのTLSも報告が増えてきている。従来の 血液がん治療関連でのTLSとは異なり治療開始直後に発現 するとは限らず、その発現時期は様々である。腎がんでは分 子標的薬開始約10日後にTLSが発現したとの報告もある2）。 固形がんではTLSについては、発現頻度が低く、発現時期が 様々であることから、予防策が講じられないことも多く死亡 率が高い特徴がある（図4）。 TLSマネジメントの基本は「発現予測」と考えている。予測 される時期に必要な予防策を実施し、採血検査などで必要 な検査を行い、経過予測をしながら対症療法を実施すること で多くの場合マネジメントは可能である。しかし、尿酸、カリ ウム、リン値の確認がされなければ、発見や対応が遅れ、重 篤な経過をたどり死亡につながることもある。 時間単位での迅速な対応が必要となるTLS管理において、 がん治療を行っている施設では尿酸上昇に迅速に対応する ためにラスブリカーゼを常に1バイアル在庫しておくことも、 適切なTLS管理の一環となる。 文献
1）Ishizawa K, et al. Cancer Sci 100（2）：357-362, 2009
2）日本臨床腫瘍学会 編. 腫瘍崩壊症候群（TLS）診療ガイダンス, 金原出版, 2013
ポイントは、TLS発現時期の予測
看護師 検査部 医 師 ラスブリカーゼ投与中の尿酸測定 目的の採血は、他の血清検査とは 別に「 尿 酸 値 測 定 用 」として別 途 オーダーする。（氷冷するため） 検体採取後は試験管を氷浴し、速や かに検査室へ採血検体を搬送する。 検査部は、可能な限り速やかに測定 する。 ★尿酸値測定可能時間帯の把握 がん研有明病院の場合：平日16時まで （臨時採血項目に尿酸値は含まれていないため、測定不可能） 適切な尿酸値測定のための連携 図3 監修：がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長 根本 真記・頻度が少ない
・発症時期が様々
・死亡率が高い
★低リスクである ★いつ発症するか、わからない →発症時期に予防策がなされない →対応が遅れる分子標的薬などの
新治療の効果発現時間が不明
固形がんでのTLS発現 図4 監修：がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長 根本 真記 横浜市立大学附属市民総合医療センター 血液内科 部長藤澤 信
がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長根本 真記
薬剤師の視点をプラス！ 腫瘍崩壊症候群マネジメント
根本 真記 氏 藤澤 信 氏近年、高齢化に伴う血液腫瘍患者の増加、そして、65歳 以上の高齢者に対する幹細胞移植の実施件数の増加によっ て、自家造血幹細胞移植の実施件数は年々増加傾向にあ る。また、最近では、幹細胞源として末梢血を用いる自家 末梢血幹細胞移植がほとんどを占める。自家末梢血幹細胞 移植の転帰改善には、移植片の量および質を最適化するこ とが重要であり、特に移植する造血幹細胞数は大きな鍵を 握っている。 移植される造血幹細胞の数は、好中球生着、血小板数の 回復などとの相関性が示されており、良好な転帰を得るに は、末梢血CD34＋細胞数約4～5×106cells/kgが必要であ るとされる。十分量の幹細胞数を移植することで、好中球数 や血小板数が速やかに回復し、感染症や出血リスクなどを回 避できることから、抗菌薬の投与や血小板の輸注が不要とな る。また、さまざまな議論はあるものの、CD34＋細胞数が 多いほど、生命予後が良好との報告もある。 G-CSF製剤を用いた末梢血への造血幹細胞の動員手法と しては、G-CSF製剤単独または化学療法との併用のいずれ かの方法が用いられてきた。しかし、いずれも患者背景、化 学療法レジメン、アフェレーシスの機器および技術、院内プ ロトコール、患者の忍容性などの影響を大きく受けるため、 十分量の採取困難例が存在する。動員の失敗は医学的見地 からも問題であるが、患者やその家族に大きな精神的負担 を与える。また、患者QOLの観点からは、移植前の入院を 回避し、動員期間を短期間かつ最小限のステップで行うこと も求められてきた。 骨髄腫に対する寛解導入の標準レジメンとして有用性の 高いボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（VRD）療 法に含まれるレナリドミドは、造血幹細胞のCXCケモカイン 受容体（CXCR4）と相互に作用し合うことで骨髄からの造血 幹細胞動員を阻害する可能性が示唆されている1）。VRD療 法後に移植を実施することで無増悪生存期間は延長するが、 その一方でVRD療法を実施すると造血幹細胞動員の失敗 リスクが高まるというジレンマに陥る。レナリドミドを4サイ クル以上投与した例では、造血幹細胞動員の失敗率が高く なるという報告もある。また、最近ではヒト抗CD38モノク ローナル抗体であるダラツムマブが治療に使われるように
自家末梢血造血幹細胞動員の課題
プレリキサホルの有用性
Calandra G, et al.：Bone Marrow Transplant. 41（4）：331-338（2008）より作図
プレリキサホルによる再動員の全成功率 61.0％ プレリキサホルによる再動員の全成功率 70.5％ G-CSF製剤単独による初回動員失敗例 G-CSF製剤/化学療法による初回動員失敗例 100 80 60 40 20 0 非ホジキンリンパ腫 （n=34） 55.9 多発性骨髄腫 （n=11） 63.6 ホジキンリンパ腫 （n=9） 77.8 成 功 率 100 80 60 40 20 0 非ホジキンリンパ腫 （n=29） 65.5 多発性骨髄腫 （n=24） 75.0 ホジキンリンパ腫 （n=8） 75.0 成 功 率 （％） （％） ●プレリキサホル投与後に造血幹細胞の採取数が≧2×106CD34+cells/kgとなった患者の割合 初回動員失敗例におけるプレリキサホルによる造血幹細胞動員成功率 図1 慶應義塾大学医学部 内科学教室 血液内科 教授
岡本 真一郎
Department of Hematology, Hematology and cellular therapy Department, Hospital Saint-Antoine, and University Pierre & Marie Curie, Paris,France Mohamad Mohty, MD, ｐｈD
自家末梢血幹細胞移植におけるモビライゼーションの最適化
ランチョンセミナー LS3-15
座 長 演 者
なっているが、ダラツムマブの標的であるCD38が造血幹細 胞上にも発現していることから、レナリドミドと同様に造血幹 細胞動員に問題が生じる可能性が懸念される。 以上は骨髄腫に関する知見であるが、リンパ腫は骨髄腫 に比べてheterogeneousな疾患であること、また、移植は 進行期や再発時に実施されることから、動員失敗率は骨髄腫 よりも高い。このような背景の中、プレリキサホルの登場に よって、造血幹細胞動員の効率は大きく改善した。プレリキ サホルは成長因子製剤ではなく、CXCR4拮抗剤で、特異的 リガンドである間質細胞由来因子-1（SDF-1）のCXCR4への 結合を阻害することで、骨髄から末梢血中への造血幹細胞 の動員を促進させる。日本では2016年に承認されたばかり の新薬であるが、欧米ではすでに2008～2009年に承認さ れ、臨床使用されている。 プレリキサホルが注目されるのは、その高い動員成功率か ら、初回動員に失敗した患者のサルベージとしても用いられ ている点である。初回動員失敗例における動員成功率は60 ～70％に上る（図1）2）。 また、初回動員でもプレリキサホルの有用性が確認さ れている。欧州で実施されたプレリキサホルの第Ⅱ相試験 （PREDICT EU試験）では、多発性骨髄腫（MM）患者およ び非ホジキンリンパ腫（NHL）患者を対象に、造血幹細胞動 員に対するプレリキサホル/G-CSF製剤の安全性および有 効性が検討された3）。最低目標採取数（≧2×106cells/kg） のCD34＋細胞の採取に到達した患者の割合は、MM患者 98％、NHL患者80％と良好で（図2）、この結果は1回（中 央値）のアフェレーシスで達成された。また、CD34＋細胞 （MM≧6×106cells/kg、NHL≧5×106cells/kg）を採取で きた患者は、MM患者89％、NHL患者48％であった。 なお、プレリキサホルはCXCR4を標的とすることから、腫 瘍細胞のコンタミネーションを懸念する声がある。これに関 しては多くの検討が実施されてきたが、プレリキサホル投与 後の腫瘍細胞の動員は認められていない4）。 造血幹細胞の動員レジメンとして、G-CSF製剤単独、 G-CSF製剤/化学療法、プレリキサホル/G-CSF製剤の3つ を比較すると、少ない副作用で至適な造血幹細胞数を採取 できるのはプレリキサホル/G-CSF製剤であると思われる （表）。プレリキサホルの主な有害事象は、胃腸障害、悪心、 注射部位反応などであるが、いずれも軽度から中等度で、
実臨床においてプレリキサホル投与が相応しい患者像
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 患者 の 割合 MM NHL 1 2 3 4 アフェレーシス日数 多発性骨髄腫（MM）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、ホジキンリンパ腫（HL）と診断され、 部分寛解（PR）または完全寛解（CR）状態の自家造血幹細胞移植の適応患者（18歳 以上、ECOG PS 0～1）118例〔MM患者：90例、NHL患者：25例、HL患者：3例〕 対 象 多施設共同オープンラベル単群試験。G-CSF（プレリキサホル投与前の4日間） 〔皮下注〕＋プレリキサホル 0.24mg/kg（4日目の夜から：アフェレーシス開始の約 10～11時間前）〔皮下注〕。 方 法 副作用は20％（24/118例）に認められ、グレード1または2は下痢8例、注射部位紅 斑4例、悪心4例、注射部位反応3例、腹痛2例、嘔吐2例、グレード3は心筋梗塞、骨髄 腫再発、低マグネシウム血症、注射部位反応、白血球増加症が各1例であった。この うち重篤な副作用は心筋梗塞、骨髄腫再発、低マグネシウム血症の各1例であった。 有害事象による投与中止または変更が2例、死亡4例が報告された。 安全性 89％ 96％ 98％ 52％ 72％ 80％ （％） （日） CD34＋細胞が最低目標採取数（≧2×106cells/ kg）の採取に到達した患者の割合 （PREDICT EU試験） 図2 Russell N, et al.：Haematologica. 98（2）：172- 178（2013） 至適な細胞数を 採取できる確率が 高い 管理可能な 毒性・耐性 アフェレーシスの タイミングが 予測しやすい より少ない アフェレーシスの 日数 迅速で持続する生着 最低限の毒性、 患者負担の軽減や QOLの改善 実質的、論理的で あり、医療資源の 最適化に役立つ 至適な動員レジメン の要素 G-CSF製剤単独 G-CSF製剤/ 化学療法 併用 プレリキサホル/ G-CSF製剤 併用 各動員レジメンの特徴 表 監修：Dr Mohty 慶應義塾大学医学部 内科学教室 血液内科 教授岡本 真一郎
Department of Hematology, Hematology and cellular therapy Department, Hospital Saint-Antoine, and University Pierre & Marie Curie, Paris,France Mohamad Mohty, MD, ｐｈD
自家末梢血幹細胞移植におけるモビライゼーションの最適化
Mohamad Mohty 氏
重篤な事象は少なく、G-CSF製剤単独投与時と同程度であ る5）。脱毛や感染症リスクの懸念がなく、患者QOLも良好に 保持される。加えて、プレリキサホルを用いることで、アフェ レーシス実施のタイミングの予見が容易となり、アフェレー シスが短時間で済むことから、医療スタッフなどのリソース 面からも費用対効果は大きい。 プレリキサホルは、自家末梢血幹細胞移植が予定されて いるすべての患者に対して使用できるが、動員失敗リスクの 高い患者を選択して投与する方法もある。欧州血液骨髄移 植学会（EBMT）は、造血幹細胞動員不良のリスク因子とし て、高齢、病期進行、前治療ライン数の多さ、放射線治療施 行歴、アフェレーシス前のCD34＋細胞数低値、動員前の血 小板数低値などを挙げている（図3）6）。なかでも、アフェレー シス前の末梢血中CD34＋細胞数低値は動員失敗の強力な リスク因子である。CD34＋細胞数が20cells/μL以上の場 合は問題なくアフェレーシスを実施できるが、10cells/μL未 満の場合は動員失敗の可能性が高く、プレリキサホル投与 が推奨される（図4）。10～20cells/μLの場合はリスク因子 に応じた対応が望ましいが、当施設では20cells/μL以下の 場合はすべてプレリキサホルを投与している。 CD34＋細胞数は最低目標採取数が採取できればよいと いう意見もあるが、実際には移植細胞数が多いほど、移植後 の転帰はより良くなるので、採取は最低目標ではなく、至適 目標を目指す方がよい。プレリキサホルを用いることで、造 血幹細胞の動員、患者QOLの改善が期待できる。 文献 1）Kumar S, et al.：Blood. 114（9）： 1729-1735（2009）
2）Calandra G, et al.：Bone Marrow Transplant. 41（4）：331-338（2008） 3）Russell N, et al.：Haematologica. 98（2）：172-178（2013）
4）Fruehauf S, et al.：Bone Marrow Transplant. 45： 269-275（2010） 5）DiPersio JF, et al.：Blood. 113（23）： 5720-5726（2009）
6）Mohty M, et al.：Bone Marrow Transplant. 49（7）： 865-872（2014）
・前治療 ・年齢 ・放射線療法/メルファラン/ ニトロソウレア系薬/フルダラビン/ 抗CD20抗体（？）/レナリドミド ・骨髄浸潤 ・病期進行 ・多くの未知の因子 動員失敗例 動員不十分が 予測される例 動員に時間を要した例 G-CSF製剤単独での フロントライン治療 による動員例 G-CSF製剤/化学療法、 または化学療法変更での フロントライン治療 による動員例 造血幹細胞動員失敗のリスク因子 図3 監修：Dr Mohty アフェレーシス前のCD34+細胞数 アフェレーシス （目標CD34＋細胞数＝2.0×106cells/kg) CD34+細胞数を測定するためには、 迅速かつ厳格な採取技術が必要である。 ＊：先行投与の必要なし ＞20cells/μL＊ 10～20cells/μL 患者の疾患特性 および治療歴に 基づいた積極的 なアプローチ ＜10cells/μL プレリキサホルの 先行投与 造血幹細胞の動員失敗を予防するための指標 図4
Mohty M, et al.：Bone Marrow Transplant. 49（7）：865-872（2014）
・前治療 ・年齢 ・放射線療法/メルファラン/ ニトロソウレア系薬/フルダラビン/ 抗CD20抗体（？）/レナリドミド ・骨髄浸潤 ・病期進行 ・多くの未知の因子 動員失敗例 動員不十分が 予測される例 動員に時間を要した例 G-CSF製剤単独での フロントライン治療 による動員例 G-CSF製剤/化学療法、 または化学療法変更での フロントライン治療 による動員例 造血幹細胞動員失敗のリスク因子 図3
22800AMX00724 プレリキサホル 洋名 貯 法：室温保存 使用期限：外箱に表示 ★詳細は添付文書をご参照ください。 ★添付文書の改訂にご留意ください。 ★資料は当社医薬担当者にご請求ください。 MOZOBIL 一 般 名 薬価基準収載年月 販 売 開 始 年 月 国 際 誕 生 年 月 2017年2月 2008年12月 SAJP.PLE.17.02.0000 薬価基準収載 組成・性状 効能又は効果 使用上の注意 モゾビル皮下注24mg プレリキサホル 24mg 等張化剤、pH調節剤2成分 無色～淡黄色澄明の液、注射剤 6.0～7.5 約１（生理食塩液に対する比） 成 分 1バイアル（1.2mL）中の分量 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 中等度以上の腎機能障害のある患者［血中濃度が上昇するおそれがある。〈用法及 び用量に関連する使用上の注意〉の項参照］ 2．重要な基本的注意 （1）本剤は、造血幹細胞移植について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の 投与が適切と判断される患者についてのみ使用すること。 （2）本剤投与中は定期的に白血球数をモニタリングし、白血球数が50,000/mm3を超 えた場合には本剤投与の可否を慎重に判断するとともに、適切な処置を行うこと。 （3）血小板減少症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血小板数をモ ニタリングし、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。 （4）ショック、アナフィラキシーを含むアレルギー反応及び過敏症があらわれることがあ り、特に本剤の初回投与時に多く認められている。本剤投与中は患者の状態を十 分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うとともに、症状が回復 するまで患者の状態を十分に観察すること。 3．副作用 〈多発性骨髄腫に対する自家末梢血幹細胞移植〉 （1）国内臨床試験 多発性骨髄腫患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験で、本剤とG-CSF製剤を併 用投与した7例中6例（85.7%）に副作用が認められた。副作用は、背部痛5例 （71.4%）、頭痛及び下痢各2例（28.6%）、動悸、腹部不快感、腹痛、関節痛、 筋骨格痛及び四肢痛各1例（14.3%）であった。（承認時） （2）海外臨床試験 多発性骨髄腫患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験で、本剤とG-CSF製剤を併 用投与した147例中95例（64.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、注射 部位紅斑30例（20.4%）、下痢27例（18.4%）、悪心24例（16.3%）、骨痛14例 （9.5%）、疲労12例（8.2%）、錯感覚11例（7.5%）等であった。（承認時） 〈非ホジキンリンパ腫に対する自家末梢血幹細胞移植〉 （1）国内臨床試験 非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験で、本剤とG-CSF製剤 を併用投与した16例中12例（75.0％）に副作用が認められた。副作用は、背部痛 9例（56.3％）、下痢及び悪心各3例（18.8％）、頭痛及び関節痛各2例 （12.5％）、高尿酸血症、潮紅、ほてり、口の感覚鈍麻、門脈ガス血症、注射部位 そう痒感、疲労、発熱、血中乳酸脱水素酵素増加及び血小板数減少各1例 （6.3％）であった。（承認時） （2）海外臨床試験 非ホジキンリンパ腫患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験で、本剤とG-CSF製剤 を併用投与した150例中98例（65.3％）に副作用が認められた。主な副作用は、 下痢56例（37.3％）、注射部位紅斑44例（29.3％）、悪心26例（17.3％）、頭痛 16例（10.7％）、骨痛14例（9.3％）、注射部位そう痒感12例（8.0％）、錯感覚10 例（6.7％）等であった。（承認時） 「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は多発性骨髄腫及び非ホジキンリ ンパ腫を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験における副作用（全Grade）の集計に基づく。な お、これら以外の試験あるいは海外市販後に認められた副作用は「頻度不明」とした。 （1）重大な副作用 1）ショック、アナフィラキシー（頻度不明）…ショック、アナフィラキシーがあらわれること があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 2）脾腫（頻度不明）、脾破裂（頻度不明）…脾腫、脾破裂があらわれることがあるの で、血液学的検査値の推移に留意するとともに、腹部超音波検査等により観察を 十分に行い、脾臓の急激な腫大が認められた場合には投与を中止するなど適切な 処置を行うこと。 （2）その他の副作用 4．高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら 慎重に投与すること。 5．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、妊娠する可能 性のある婦人には、本剤の投与中及び本剤投与後一定期間、適切な避妊法を用 いるよう指導すること。［動物実験（ラット及びウサギ）において、催奇形性が認めら れている。］ （2）授乳中の婦人には、授乳を中止させること。［本剤の乳汁中への移行は検討されて いない。］ 6．小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使 用経験がない。］ 7．過量投与 本剤の過量投与に関する情報はない。過量投与が疑われた場合には、患者の状態を 十分に観察し、必要な対症療法を実施すること。 8．適用上の注意 （1）調製前 バイアル内に微粒子や変色がないか目視で確認し、異常が認められた場合はその バイアルは使用しないこと。 （2）調製時 本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄す ること。（本剤は保存剤を含有していない。） （3）投与経路 皮下注射にのみ使用すること。 9．その他の注意 海外の製造販売後において、本剤とG-CSF製剤を投与した急性骨髄性白血病患者及 び多発性骨髄腫患者で、循環血中の腫瘍細胞の増加が認められたとの報告がある。 自家末梢血幹細胞移植のための造血幹細胞の末梢血中への動員促進 用法及び用量 G-CSF製剤との併用において、通常、成人にはプレリキサホルとして0.24mg/kgを1日1 回、末梢血幹細胞採取終了時まで連日皮下投与する。 包 装 1バイアル 承認条件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係る データが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、 本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関する データを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 2017年2月作成（第1版） 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「5. 妊婦、産婦、授乳婦等 への投与」の項参照］ 精神神経系 5%以上 1～5%未満 頻度不明 錯感覚、頭痛 不眠症、 浮動性めまい １%未満 悪夢 消 化 器 下痢、悪心 皮 膚 多汗症、紅斑 血 液 白血球増加症 そ の 他 注射部位反応、 疲労 関節痛、筋骨格痛、倦怠感 鼓腸、腹痛、嘔吐、 腹部膨満、腹部不 快感、便秘、消化 不良、口内乾燥、 口の感覚鈍麻 異常な夢、血管迷 走神経性反応（起 立性低血圧、失神） 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 （1）本剤の投与は、G-CSF製剤を4日間連日投与した後、各末梢血幹細胞採取実 施9～12時間前に行う。なお、併用薬剤の添付文書を熟読すること。 （2）本剤の投与期間は4日間までを目安とすること。 （3）中等度以上の腎機能障害（クレアチニンクリアランス（CLcr）50mL/分以下）の ある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、減量を考慮する とともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。 ［【薬物動態】の項参照］ 〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉 【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、 適応患者の選択を行うこと。 浸 透 圧 比 pH 性状・剤形 添 加 物 有 効 成 分 販 売 名
【警 告】
1．本剤投与によりアナフィラキシーショックを含む重篤な過敏 症が発現するおそれがあるので、投与終了後も十分な観察を 行うこと。また、症状が発現した場合、直ちに投与を中止し適 切な処置を行うこと。［「3．副作用（1）重大な副作用」の項参照］ 2．溶血性貧血あるいはメトヘモグロビン血症を起こすおそれが あるので、症状が発現した場合、直ちに投与を中止し適切な 処置を行うこと。［「3．副作用（1）重大な副作用」の項参照］ 3．海外臨床試験において、グルコース‐６‐リン酸脱水素酵素 （G６PD）欠損の患者に本剤を投与後、重篤な溶血性貧血が 認められている。G６PD欠損又はその他の赤血球酵素異常 の有無については、家族歴の調査等十分に問診を行うこと。 ［【禁忌】の項参照］ 貯 法：2∼8℃に遮光して保存 使用期限：外箱に表示 一 般 名 日本標準商品分類番号 承 認 年 月 薬 価 収 載 年 月 販 売 開 始 年 月 再 審 査 期間満 了年月 ラスブリカーゼ （遺伝子組換え） 873959 2009年10月 2009年12月 2010年14月 2017年10月 販 売 名 承 認 番 号 22100AMX02263 22100AMX02264 和名 ラスリテック点滴静注用1.5mg洋名 RASURITEK 1.5mg for I.V. Infusion 和名 ラスリテック点滴静注用7.5mg 洋名 RASURITEK 7.5mg for I.V. Infusion
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2．グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損の患者又は その他の溶血性貧血を引き起こすことが知られている赤血 球酵素異常を有する患者［溶血性貧血を引き起こすおそれが ある。【警告】及び「3．副作用（1）重大な副作用」の項参照］ 〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉 1．本剤の投与にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適 応患者を選択し、既存の支持療法では血中尿酸値の管理が不十分と 考えられる場合にのみ投与すること。 2．がん化学療法後に発症した高尿酸血症の治療における本剤の有効性 及び安全性は確立していない。［使用経験がない。］ 組成・性状 使用上の注意 効能又は効果 1．慎重投与 （次の患者には慎重に投与すること） アレルギーを起こしやすい体質を有する患者［重症の即時型アレルギー反 応があらわれるおそれがある。］ 2．重要な基本的注意 （1）本剤は必ず抗悪性腫瘍剤と併用されるため、緊急時に十分対応できる 医療施設においてがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもと で使用すること。 （2）本剤の投与例に抗ラスブリカーゼ抗体（中和抗体）が発現したとの報告 や、海外試験において、抗ラスブリカーゼ抗体陽性の患者に本剤を投与 した後、重篤なアレルギー症状が発現したとの報告があるため、本剤の 投与にあたっては、本剤の治療歴がないことを確認して使用すること。 （3）本剤は臨床検査結果（尿酸値）に影響を及ぼすことがあるので、注意す ること。［「7．臨床検査値に及ぼす影響」の項参照］ 3．副作用 国内の臨床試験において、成人では総数50例中23例（46.0%）に副作用 （臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、肝機能障害（AST （GOT）上 昇 等）6例（12.0%）、アレルギー反 応4例（8.0%）、電 解 質異常 （Na、K、P の異常）4例（8.0%）、悪心・嘔吐3例（6.0%）、注射部位反応（紅 斑、硬結等）3例（6.0%）であった。小児では総数30例中6例（20.0%）に副 作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、肝機能障害 （AST（GOT）上昇等）2例（6.7%）、貧血2例（6.7%）であった。 海外の臨床試験において、成人では総数305例中40例（13.1%）に副作用 （臨床検 査 値異常を含む）が 認められた。主な副 作用は、悪心・嘔吐7例 （2.3%）、発熱6例（2.0%）、肝機能障害（AST（GOT）上昇等）6例（2.0%）、 腹痛6例（2.0%）、下痢6例（2.0%）、発疹6例（2.0%）であった。小児では総 数275例中97例（35.3%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ た。主な副作用は、悪心・嘔吐38例（13.8%）、発熱28例（10.2%）、頭痛21 例（7.6%）、下痢19例（6.9%）、感染（肺炎、敗血症等を含む）16例（5.8%）、 腹痛15例（5.5%）であった。（承認時） （1）重大な副作用 1）ショック、アナフィラキシー（頻度不明※）…アナフィラキシーショックを 含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、このような症状が認 められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 2）溶血性貧血（頻度不明※）…溶血性貧血があらわれることがあるので、 患者の状態を十分に観察し、貧血症状が認められた場合は本剤の投 与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 3）メトヘモグロビン血症（頻度不明※）…メトヘモグロビン血症があらわ ２．製剤の性状 本剤は白色の凍結乾燥品であり、添付溶解液で溶解するとき、無色澄明又 はわずかに混濁した液剤となる。 pH：7.7 ∼ 8.3 浸透圧比：約１（0.9％生理食塩液に対する比） 通常、ラスブリカーゼとして0.2mg/kgを1日1回30分以上かけて点滴静注する。 なお、投与期間は最大7日間とする。 1．組成 （1）ラスリテック点滴静注用1.5mg/7.5mg （2）添付溶解液 がん化学療法に伴う高尿酸血症 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 1．本剤は、がん化学療法開始4∼24時間前に投与を開始すること。 2．投与期間が7日間を超えた場合の有効性及び安全性は確立していな い。［使用経験がない。］ 3．臨床症状及び血中尿酸濃度をモニタリングし、本剤の投与を血中尿酸 濃度の管理上必要最小限の期間にとどめること。 4．本剤の初回使用（最大7日間の投与）後に、本剤を再度使用した場合 の有効性及び安全性は確立していない。［使用経験が少ない。「2.重要 な基本的注意」の項参照］ 5．注射液の調製法：本剤1バイアルを添付溶解液1アンプルで溶解し、必 要量を50mLの生理食塩液で希釈する。月齢が24ヵ月以下の患者の 場合、本剤の希釈に用いる生理食塩液を10mLまで減らすことができ る。本剤を溶解する際、泡立てないよう穏やかに溶解すること。溶解後 は速やかに生理食塩液に混和すること。［「9．適用上の注意」の項参照］ 用法及び用量 れることがあるので、チアノーゼ等の症状が認められた場合は本剤の 投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 ※：海外において認められた副作用のため頻度不明。 （2）その他の副作用 4．高齢者への投与 一般的に高齢者では生理機能が低下しているため、副作用の発現に注意し 慎重に投与すること。 5．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険 性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関 する安全性は確立していない。また、ラット及びウサギではともに心臓及 び血管の奇形が認められており、ウサギでは着床後胚損失率、死亡胎児 数及び吸収胚数の増加、生存胎児数及び胎児重量の減少、並びに胎児 の骨格発生への影響が認められている。］ （2）本剤投与中は授乳を避けさせること。［授乳中の投与に関する安全性は 確立していない。］ 6．小児等への投与 低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない。［低出生体重児に 対する使用経験はなく、新生児への使用経験は少ない。］ 7．臨床検査値に及ぼす影響 採取した血液検体を室温に放置することにより本剤が尿酸を分解し、見か け上の尿酸値が低くなる。正確な測定を行うためには、血液検体をあらかじ め冷却した試験管に入れ、氷浴等で速やかに低温状態にした上で保存し、 採血後4時間以内に測定すること。 8．過量投与 本剤の作用機序から、過量投与により血漿中尿酸濃度の低下や、過酸化水 素濃度の増加が考えられる。過量投与が疑われる患者においては溶血性貧 血を起こすおそれがあるため十分に注意すること。なお、本剤に対する解毒 剤はない。 9．適用上の注意 （1）本剤は他の併用薬の点滴ラインとは別のラインで投与すること。なお、 別のラインが使用できない場合は、本剤投与前に生理食塩液でライン を十分に洗浄すること。 （2）希釈時にブドウ糖液を使用しないこと。 （3）本剤を投与する際には、フィルターを使用しないこと。 （4）本剤を溶解する際には、振とうしないこと。なお、溶解後に著しい沈殿の 認められるものは使用しないこと。 （5）生理食塩液と混和した後は速やかに使用し、残液は廃棄すること。なお、 溶解及び希釈後にやむを得ず保存する場合には、2 ∼ 8℃で保存し、 24時間以内に使用すること。 ※：海外において認められた副作用のため頻度不明。 ラスリテック点滴静注用1.5mg×3バイアル（溶解液添付） ラスリテック点滴静注用7.5mg×1バイアル（溶解液添付） 包装 バイアル 3mL容器 1.5mg 10.6mg 15.9mg 12.6-14.3mg 有効成分 添 加 剤 ラスブリカーゼ （遺伝子組換え） D‐マンニトール L‐アラニン リン酸水素ナトリウム水和物 10mL容器 7.5mg 53mg 79.5mg 63.0-71.5mg 5%未満 頻度不明※ 5%以上∼10%未満 血 液 白血 球 減 少、貧 血、溶血、血小板 減少、ヘモグロビ ン 減 少、APTT 延長 消 化 器 便秘、悪心・嘔吐、 食 欲不 振、心 窩 部 不 快 感、咽 喉 頭不快感 下痢、腹痛、口内 炎 肝 臓 肝機能障害 （AST（GOT）、 A L T（ G P T ）、 Al-P、総ビリルビ ンの上昇等） LDH上昇、 γ-GTP上昇 腎 臓 尿 蛋白、排 尿 困 難、血尿 泌 尿 器 BUN上昇、尿 潜 血陽性 精神神経系 頭痛、めまい 皮 膚 発疹、そう痒、脱 毛、蕁麻疹 呼 吸 器 低 酸 素 症、胸 膜 炎 呼 吸 困 難、気管支痙攣、鼻炎 筋・骨格 四肢痛 背部痛、顎痛 代謝及び 栄養 電解質異常（Na、K、Pの異常） 血糖上昇、総蛋白減少、アミラーゼ 上昇、アルブミン 低下 電解質異常（Ca、 Mgの異常） その他 アレルギー反応 注射部位反応 （硬結、紅斑等）、 発 熱、 怠感、ほ てり 高血圧、徐脈、低 血圧、感染（肺炎、 敗 血 症 等 を 含 む）、粘膜の炎症、 浮腫、疲労感、疼 痛、カテーテル留 置 部位 反 応（紅 斑、出血、疼痛等） 添 加 剤 アンプル 2mL容器 5mL容器 ポリオキシエチレン（160）ポ リオキシプロピレン（30）グリ コール 1ア ン プ ル 1.0mL中 に 1.0mg含有 1ア ン プ ル 5.0mL中に 5.0mg含有 2015年5月改訂（第3版） ★詳細は添付文書をご参照ください。 ★添付文書の改訂にご留意ください。 ★資料は当社医薬情報担当者にご請求ください。がん化学療法用尿酸分解酵素製剤
ラスブリカーゼ（遺伝子組換え）製剤 ●薬価基準収載 劇薬 処方箋医薬品：注意−医師等の処方箋により使用すること【警 告】
1．本剤投与によりアナフィラキシーショックを含む重篤な過敏 症が発現するおそれがあるので、投与終了後も十分な観察を 行うこと。また、症状が発現した場合、直ちに投与を中止し適 切な処置を行うこと。［「3．副作用（1）重大な副作用」の項参照］ 2．溶血性貧血あるいはメトヘモグロビン血症を起こすおそれが あるので、症状が発現した場合、直ちに投与を中止し適切な 処置を行うこと。［「3．副作用（1）重大な副作用」の項参照］ 3．海外臨床試験において、グルコース‐６‐リン酸脱水素酵素 （G６PD）欠損の患者に本剤を投与後、重篤な溶血性貧血が 認められている。G６PD欠損又はその他の赤血球酵素異常 の有無については、家族歴の調査等十分に問診を行うこと。 ［【禁忌】の項参照］ 貯 法：2∼8℃に遮光して保存 使用期限：外箱に表示 承 認 年 月 薬 価 収 載 年 月 販 売 開 始 年 月 再 審 査 期間満 了年月 2009年10月 2009年12月 2010年14月 2017年10月 22100AMX02263 22100AMX02264 洋名 RASURITEK 1.5mg for I.V. Infusion和名 ラスリテック点滴静注用7.5mg 洋名 RASURITEK 7.5mg for I.V. Infusion
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2．グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損の患者又は その他の溶血性貧血を引き起こすことが知られている赤血 球酵素異常を有する患者［溶血性貧血を引き起こすおそれが ある。【警告】及び「3．副作用（1）重大な副作用」の項参照］ 〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉 1．本剤の投与にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適 応患者を選択し、既存の支持療法では血中尿酸値の管理が不十分と 考えられる場合にのみ投与すること。 2．がん化学療法後に発症した高尿酸血症の治療における本剤の有効性 及び安全性は確立していない。［使用経験がない。］ 組成・性状 使用上の注意 効能又は効果 1．慎重投与 （次の患者には慎重に投与すること） アレルギーを起こしやすい体質を有する患者［重症の即時型アレルギー反 応があらわれるおそれがある。］ 2．重要な基本的注意 （1）本剤は必ず抗悪性腫瘍剤と併用されるため、緊急時に十分対応できる 医療施設においてがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもと で使用すること。 （2）本剤の投与例に抗ラスブリカーゼ抗体（中和抗体）が発現したとの報告 や、海外試験において、抗ラスブリカーゼ抗体陽性の患者に本剤を投与 した後、重篤なアレルギー症状が発現したとの報告があるため、本剤の 投与にあたっては、本剤の治療歴がないことを確認して使用すること。 （3）本剤は臨床検査結果（尿酸値）に影響を及ぼすことがあるので、注意す ること。［「7．臨床検査値に及ぼす影響」の項参照］ 3．副作用 国内の臨床試験において、成人では総数50例中23例（46.0%）に副作用 （臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、肝機能障害（AST （GOT）上 昇 等）6例（12.0%）、アレルギー反 応4例（8.0%）、電 解 質異常 （Na、K、P の異常）4例（8.0%）、悪心・嘔吐3例（6.0%）、注射部位反応（紅 斑、硬結等）3例（6.0%）であった。小児では総数30例中6例（20.0%）に副 作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、肝機能障害 （AST（GOT）上昇等）2例（6.7%）、貧血2例（6.7%）であった。 海外の臨床試験において、成人では総数305例中40例（13.1%）に副作用 （臨床検 査 値異常を含む）が 認められた。主な副 作用は、悪心・嘔吐7例 （2.3%）、発熱6例（2.0%）、肝機能障害（AST（GOT）上昇等）6例（2.0%）、 腹痛6例（2.0%）、下痢6例（2.0%）、発疹6例（2.0%）であった。小児では総 数275例中97例（35.3%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ た。主な副作用は、悪心・嘔吐38例（13.8%）、発熱28例（10.2%）、頭痛21 例（7.6%）、下痢19例（6.9%）、感染（肺炎、敗血症等を含む）16例（5.8%）、 腹痛15例（5.5%）であった。（承認時） （1）重大な副作用 1）ショック、アナフィラキシー（頻度不明※）…アナフィラキシーショックを 含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、このような症状が認 められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 2）溶血性貧血（頻度不明※）…溶血性貧血があらわれることがあるので、 患者の状態を十分に観察し、貧血症状が認められた場合は本剤の投 与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 3）メトヘモグロビン血症（頻度不明※）…メトヘモグロビン血症があらわ ２．製剤の性状 本剤は白色の凍結乾燥品であり、添付溶解液で溶解するとき、無色澄明又 はわずかに混濁した液剤となる。 pH：7.7 ∼ 8.3 浸透圧比：約１（0.9％生理食塩液に対する比） 通常、ラスブリカーゼとして0.2mg/kgを1日1回30分以上かけて点滴静注する。 なお、投与期間は最大7日間とする。 1．組成 （1）ラスリテック点滴静注用1.5mg/7.5mg （2）添付溶解液 がん化学療法に伴う高尿酸血症 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 1．本剤は、がん化学療法開始4∼24時間前に投与を開始すること。 2．投与期間が7日間を超えた場合の有効性及び安全性は確立していな い。［使用経験がない。］ 3．臨床症状及び血中尿酸濃度をモニタリングし、本剤の投与を血中尿酸 濃度の管理上必要最小限の期間にとどめること。 4．本剤の初回使用（最大7日間の投与）後に、本剤を再度使用した場合 の有効性及び安全性は確立していない。［使用経験が少ない。「2.重要 な基本的注意」の項参照］ 5．注射液の調製法：本剤1バイアルを添付溶解液1アンプルで溶解し、必 要量を50mLの生理食塩液で希釈する。月齢が24ヵ月以下の患者の 場合、本剤の希釈に用いる生理食塩液を10mLまで減らすことができ る。本剤を溶解する際、泡立てないよう穏やかに溶解すること。溶解後 は速やかに生理食塩液に混和すること。［「9．適用上の注意」の項参照］ 用法及び用量 れることがあるので、チアノーゼ等の症状が認められた場合は本剤の 投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 ※：海外において認められた副作用のため頻度不明。 （2）その他の副作用 4．高齢者への投与 一般的に高齢者では生理機能が低下しているため、副作用の発現に注意し 慎重に投与すること。 5．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険 性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関 する安全性は確立していない。また、ラット及びウサギではともに心臓及 び血管の奇形が認められており、ウサギでは着床後胚損失率、死亡胎児 数及び吸収胚数の増加、生存胎児数及び胎児重量の減少、並びに胎児 の骨格発生への影響が認められている。］ （2）本剤投与中は授乳を避けさせること。［授乳中の投与に関する安全性は 確立していない。］ 6．小児等への投与 低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない。［低出生体重児に 対する使用経験はなく、新生児への使用経験は少ない。］ 7．臨床検査値に及ぼす影響 採取した血液検体を室温に放置することにより本剤が尿酸を分解し、見か け上の尿酸値が低くなる。正確な測定を行うためには、血液検体をあらかじ め冷却した試験管に入れ、氷浴等で速やかに低温状態にした上で保存し、 採血後4時間以内に測定すること。 8．過量投与 本剤の作用機序から、過量投与により血漿中尿酸濃度の低下や、過酸化水 素濃度の増加が考えられる。過量投与が疑われる患者においては溶血性貧 血を起こすおそれがあるため十分に注意すること。なお、本剤に対する解毒 剤はない。 9．適用上の注意 （1）本剤は他の併用薬の点滴ラインとは別のラインで投与すること。なお、 別のラインが使用できない場合は、本剤投与前に生理食塩液でライン を十分に洗浄すること。 （2）希釈時にブドウ糖液を使用しないこと。 （3）本剤を投与する際には、フィルターを使用しないこと。 （4）本剤を溶解する際には、振とうしないこと。なお、溶解後に著しい沈殿の 認められるものは使用しないこと。 （5）生理食塩液と混和した後は速やかに使用し、残液は廃棄すること。なお、 溶解及び希釈後にやむを得ず保存する場合には、2 ∼ 8℃で保存し、 24時間以内に使用すること。 ※：海外において認められた副作用のため頻度不明。 ラスリテック点滴静注用1.5mg×3バイアル（溶解液添付） ラスリテック点滴静注用7.5mg×1バイアル（溶解液添付） 包装 バイアル 3mL容器 1.5mg 10.6mg 15.9mg 12.6-14.3mg 有効成分 添 加 剤 ラスブリカーゼ （遺伝子組換え） D‐マンニトール L‐アラニン リン酸水素ナトリウム水和物 10mL容器 7.5mg 53mg 79.5mg 63.0-71.5mg 5%未満 頻度不明※ 5%以上∼10%未満 血 液 白血 球 減 少、貧 血、溶血、血小板 減少、ヘモグロビ ン 減 少、APTT 延長 消 化 器 便秘、悪心・嘔吐、 食 欲不 振、心 窩 部 不 快 感、咽 喉 頭不快感 下痢、腹痛、口内 炎 肝 臓 肝機能障害 （AST（GOT）、 A L T（ G P T ）、 Al-P、総ビリルビ ンの上昇等） LDH上昇、 γ-GTP上昇 腎 臓 尿 蛋白、排 尿 困 難、血尿 泌 尿 器 BUN上昇、尿 潜 血陽性 精神神経系 頭痛、めまい 皮 膚 発疹、そう痒、脱 毛、蕁麻疹 呼 吸 器 低 酸 素 症、胸 膜 炎 呼 吸 困 難、気管支痙攣、鼻炎 筋・骨格 四肢痛 背部痛、顎痛 代謝及び 栄養 電解質異常（Na、K、Pの異常） 血糖上昇、総蛋白減少、アミラーゼ 上昇、アルブミン 低下 電解質異常（Ca、 Mgの異常） その他 アレルギー反応 注射部位反応 （硬結、紅斑等）、 発 熱、 怠感、ほ てり 高血圧、徐脈、低 血圧、感染（肺炎、 敗 血 症 等 を 含 む）、粘膜の炎症、 浮腫、疲労感、疼 痛、カテーテル留 置 部位 反 応（紅 斑、出血、疼痛等） 添 加 剤 アンプル 2mL容器 5mL容器 ポリオキシエチレン（160）ポ リオキシプロピレン（30）グリ コール 1ア ン プ ル 1.0mL中 に 1.0mg含有 1ア ン プ ル 5.0mL中に 5.0mg含有 2015年5月改訂（第3版） ★詳細は添付文書をご参照ください。 ★添付文書の改訂にご留意ください。 ★資料は当社医薬情報担当者にご請求ください。 ラスブリカーゼ（遺伝子組換え）製剤 ●薬価基準収載2018年3月作成 座長 横浜市立大学附属市民総合医療センター 血液内科 部長
藤澤 信
演者1「腫瘍崩壊症候群マネジメント」
日本赤十字社医療センター 血液内科 副部長塚田 信弘
演者2「薬剤師の視点をプラス！ 腫瘍崩壊症候群マネジメント」
がん研究会有明病院 薬剤部 臨床薬剤室 室長根本 真記
ランチョンセミナー LS2-10
座長 慶應義塾大学医学部 内科学教室 血液内科 教授岡本 真一郎
「自家末梢血幹細胞移植における
モビライゼーションの最適化」
Mohamad Mohty
, MD, ｐｈD演者 Department of Hematology, Hematology and cellular therapy Department, Hospital Saint-Antoine, and University Pierre & Marie Curie, Paris, France
