第6章/SIADH

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Water Balanceの異常

CHAPTER 6 1. 水分不足☞Hypernatremia

2. 水分過剰☞Hyponatremia

3. 様々な原因によ

hyponatremia

4. SIADH

(2)

（

SIADH）

The syndrome of inappropriate secretion

of antidiuretic hormone （SIADH） is a

disorder of impaired water excretion

caused by the inability to suppress the

secretion of antidiuretic hormone （ADH）

抗利尿ホルモン

不適合分泌症候群

AVP

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270 275 280 285 290 295 300 305 310 0 3 9 6 12 P la sm a A D H ( pg /m L)

Plasma osmolality (mosmol/Kg) Thirst

Robertson GL et al. Am J Med 1982; 72:339

ADHの基準値 0.3～4.2pg/ml 渇き（thirst）☞水分摂取を促進 ADH放出 ☞水分排出を抑制 ✐細胞外液の浸透圧変化を視床下部の浸透圧受容体（osmo-receptor）で感知

✾

ADH

分泌の調整

血清浸透圧とADHの関係

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2 v a so p re ssi n 2 （V2 ） a d en y ly l cy cl a se G_as cAMP protein kinaseA 1 3 4 5 6 w a te r c h a n n el s (aq u apor in -2) 管腔 _基底外側 osmotic water movement 7 AQP4 8 ADH

✾

ADH

の集合管での作用

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✾ADH制御障害パターン ✐Type A：ADHが血清浸透圧と無関係に分泌される。著明な濃縮尿となる。 ✐Type B：中等度のADH分泌が持続する。 ✐Type C：Osmostatが下方に再設定された状態で、血清Naが正常〜若干低下（125 ~135 meq/L）する異型SIADH。 ➢治療なしでも血清Naが低下し続けることはない。 ✐Type D：ADH分泌は正常であるが、尿は濃縮されている。その機序は ①V2 vasopressin receptorが常に活性化する生殖細胞の変異 ② 免疫反応性AVP 以外の抗利尿産物の産生やaquaporin-2 water channels輸送の後受容体の欠陥 Step 1.ADH誘発性（過剰分泌・受容体の活性化）の水分貯留が起こる。 Step 2.体液量の増加によりナトリウム利尿が活性化し、Naと水の喪失をきたす Na喪失が水の喪失より大きく、また、容量調整ホルモン（アルドステロン・ナトリウム利尿ペプチド）は障害されない為euvolemic となる。 Step 3.また、カリウム喪失も合併するため、さらなる血清浸透圧の低下・ Na濃度の低下をきたす。 ✾低ナトリウム血症の発生機序

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SIADH

の原因

1. 中枢神経障害 ☞ 脳卒中、脳出血、感染、外傷、精神疾患 ✐原因は不詳であるが、治療は高張液投与を行う。 2. 悪性腫瘍（malignancy-associated SIADH） ☞肺・肺外小細胞癌、頭頸部癌、嗅神経芽細胞腫（感覚神経芽腫） 3. 薬剤➢多くの薬剤がSIADHに副作用を有する ☞抗痙攣薬（テグレトール）➢集合管でのADH感受性の増加 ☞抗精神薬（コントミン・ウインタミン）➢集合管でのADH受容体増加 ☞SSRI（ジェイゾロフト） ☞抗がん剤（エンドキサン）➢ Chemotherapy-induced nausea ・水負荷 4. 手術 ➢ 痛みの求心路を介したADH過剰分泌

☞transphenoidal pituitary surgery ➢下垂体後葉の障害.

5. 肺疾患 ☞ 肺炎・喘息・無気肺・気胸・呼吸不全

6. ホルモン異常 ➢ 下垂体機能低下症・甲状腺機能低下症

7. HIV感染

8. Hereditary / Idiopathic SIADH

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厚生労働省間脳下垂体機能障害に関する調査研究班平成 22 年度総括・分担研究報告書．158-159. 主症候 1. 脱水の所見を認めない。検査所見 1．低ナトリウム血症：血清Na<135 mEq/ L 2．血漿バゾプレシン濃度：血漿バゾプレシン濃度が測定感度以上 3．低浸透圧血症：血漿浸透圧<280 mOsm/ kg 4．高張尿：尿浸透圧>300 mOsm/kg 5．ナトリウム利尿の持続：尿中Na>20 mEq/ L 6．腎機能正常：血清クレアチニン<1.2 mg/dl 7．副腎皮質機能正常：早朝空腹時血清コルチゾール濃度>6 µg/dl 参考事項（1）血漿レニン活性は5ng/ml/h以下であることが多い。 （2）血清尿酸値は5mg/dl以下であることが多い。 （3）水分摂取を制限すると脱水が進行することなく低ナトリウム血症が 改善する。

SIADH

の診断基準

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必須所見 1. 有効血清浸透圧低下（血漿浸透圧＜275mOsm/kg） 2. 尿浸透圧＞100mOsm/L 3. 体液量は正常 4. 通常の食塩摂取にて尿中Na>40mmol/L 5. 副腎、甲状腺機能は正常 6. 利尿剤の使用がない。追加所見 1. 血清尿酸値＜4 mg/dL 2. 血清尿素窒素＜ 10 mg/dL 3. FENa＞ 1 % 、FEUN ＞ 55% 4. 0.9%食塩水投与で低ナトリウム血症が改善しない。 5. 水制限にて低ナトリウム血症の補正ができる。 6. 水負荷試験での異常結果（20ml/Kgの水負荷を4時間行った時80%以下の排出）ないし不規則な尿希釈（ <100 mOsm/kg ） 7. 低張で正常体液量にかかわらず血清AVPが上昇

SIADH

の診断基準

Ellison DH, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072. Sendai City Medical Center, Emergency Room Y.Moizumi.MD,PHD

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治療の構成

1. 基礎疾患の治療 ➢副腎不全・甲状腺機能低下症・・ホルモン補充 ➢髄膜炎・肺炎・・感染の治療 ➢薬剤性・・薬剤の中止 2. 血清Na上昇させるための初期治療 ➢水制限（800 mL/day ） ☝SAHでは脳灌流の維持や低Na血症関連脳浮腫を防ぐため水制限ではなく3%高張液を投与し治療する！ ➢Na投与 ☝食塩水投与・・尿中電解質より高濃度のものを投与する！

☝Oral salt tablets

➢ループ利尿薬の併用・・尿浸透圧>500mmol/Kgで有効

➢Vasopressin receptor antagonists（V2 receptors 拮抗薬：サムスカ）

☝短期的にはNaを上昇させるが、⻑期成績は不明 ☝30⽇以上の使⽤・肝障害患者での使⽤は禁 ➢レダマイシン（テトラサイクリン）・lithium ☝集合管でのADHの反応性を低下させる。 ☝高価で腎毒性を有する。 3. 持続性のSIADHに対する長期治療

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治療法の選択Ⅰ

1. 重篤な症状（＋）➢痙攣・錯乱・昏睡

・48時間以内に120meq/Lに低下（Hyperacute~ subacute hyponatremia）・頭蓋内病変（＋）で重篤な症状を有する事例

➢rapid correction（Grade 1C）➢高張性生食投与

☞2~4時間で4 ~ 6 meq/L 補正 ☞目標：>10 meq/L / 24hrs. or >18 meq/L / 48hrs. 3%生食100ml bolus 投与➢➢1.5~2meq/L上昇神経症状の改善がなければ 3%生食100ml bolus 投与を10分ごとに繰り返す! ➢ループ利尿薬併用：高尿浸透圧（> 500 mosmol/kg ）ex. ラシックス 20mg × 2 ➢留意点 1）SIADHに等張液は使用しない。

2）overly rapid correction にならないよう2~3時間ごとNaを測定。

2. 軽度〜中等度➢頭痛・吐き気・嘔吐・倦怠感・歩行障害・昏迷

・Chronic moderate~severe hyponatremia

➢slow correction（Grade 1C）➢ 高張性生食投与

☞ 目標：> 9 meq/L /24 hrs.

3%生食を1 meq/ L / h上昇する速度で補液（3~4時間）。

Sendai City Medical Center, Emergency Room Y.Moizumi.MD,PHD 治療は重症度・発症までの期間により異なる!!

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1. 重篤な症状（＋）➢痙攣・錯乱・昏睡

2. 軽度〜中等度➢頭痛・吐き気・嘔吐・倦怠感・歩行障害・昏迷

3. 無症状➢chronic moderate hyponatremia （120 ~129 meq/L）

➢SIADHの原因の除去 / 水制限

➢無症状でもわずかな神経所見を有する事例もあり、こうした事例では Na補正にて神経所見は改善する。

➢目標：Na濃度≧130meq/L（Grade 2C）

治療法の選択Ⅱ

Sendai City Medical Center, Emergency Room Y.Moizumi.MD,PHD

✾維持療法

（Maintenance therapy） 1. 水制限：800 mL/day 以下➢くも膜下出血例は除外 2. 塩分摂取：9 g / day ➢尿量が増加しNa濃度上昇 3. 尿浸透圧低下：ループ系利尿剤投与 4. その他 ☞鉱質コルチコイド（フロリネフⓇ_）0.1mg /_日➢Na_{が上昇しがたい高齢者} ☞モザバプタン塩酸塩（フィズリンⓇ_） 30 mg / _{日➢異所性バゾプレシン産生腫瘍} ☞デメクロサイクリン（レダマイシンⓇ_）600_～1,200 mg / _{日経口投与。}

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SIADH：80歳男性、体重60Kg、血清Na 120 meq/L、尿中Na+K 308 meq/L

1. 生理食塩水（Na・CL 154 meq 浸透圧308 mosmol）を1000 mL 輸液した場合 ✐最初は投与Na濃度が高く（生食154meq/L>血清120meq/L）血清Na は上昇する。

✐投与されたNaは全て尿中に排出される。

✐154meqのNa排出に必要な水分は154/308≒0.5L（Water retension 1-0.5）

✐Tota exchangeable caution = TBW ×現在の血清Na濃度

= 60 × 0.5 × 120 = 3600 meq

✐ New SNa = Total exchangeable cations ÷ 補液後のTBW

= 3600 meq ÷ 30.5 L = 116 meq / L

SIADHでは輸液のNa+K濃度は尿中Na+K濃度より高くする。

SIADH

に対する等張・高張食塩水輸液の効果

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✾ Potassium replacement

事例：60Kg 80歳男性の患者血清Na 115meq/L の低ナトリウム血症

等張性生食を1LにK 20meq追加投与した場合

1. 血清Na濃度の上昇 = （補液の（Na＋K）濃度 – 血清Na ） ÷ （TBW + 1）

= （（154+20）− 115）÷31 =

1.9meq/L

上昇

2. 3%食塩水（Na・CL 513 meq ）を1000 mL 輸液した場合

SIADH：80歳男性、体重60Kg、血清Na 120 meq/L、尿中Na+K 308 meq/L

✐ 3%生食投与で（3%生食513meq/L>血清120meq/L）血清Na は上昇する。

✐投与されたNaは全て尿中に排出される。

✐513meqのNa排出に必要な水分は513 / 308≒2L（Water excretion 1L） ✐Tota exchangeable caution = TBW ×現在の血清Na濃度

= 60 × 0.5 × 120 = 3600 meq

✐ New SNa = Total exchangeable cations ÷ 補液後のTBW