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1.9 一般的名称に係る文書 1.9 一般的名称に係る文書 国際一般名 (INN) thrombomodulin alfa(r-inn List54, WHO Drug Information, Vol.19, No.3, 2005) 一般的名称 (JAN) 一般的名称 (J

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(1)

リコモジュリン点滴静注用 12800

トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)

第 1 部

1.9 一般的名称に係る文書

(2)

1.9 一般的名称に係る文書

1.9 一般的名称に係る文書

1.9.1 国際一般名(INN)

thrombomodulin alfa(r-INN List54, WHO Drug Information, Vol.19, No.3, 2005)

1.9.2 一般的名称(JAN)

一般的名称(JAN)は、平成 17 年 11 月 11 日に INN 収載品目として医薬品一般的名称の届出を行

い、平成 年 月 日の医薬品名称専門協議で確認され、平成18年4月5日 薬食審査発第0405001

号において、以下のように通知された。

日本名:トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)

英 名:Thrombomodulin Alfa(Genetical Recombination)

(3)

リコモジュリン点滴静注用 12800

トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)

第 1 部

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

(4)

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

化学名・別名 ヒトトロンボモデュリンの 1-498 番目のアミノ酸残基をコードする cDNA の発現により、チャイ ニーズハムスター卵巣細胞で産生される 498 個のアミノ酸残基(C2230H3357N633O718S50;分子量: 52,124.58)からなる糖タンパク質(分子量:約 64,000) 構造式 アミノ酸配列は別紙のとおり 効能・効果 汎発性血管内血液凝固症(DIC) 用法・用量 通常、成人には、トロンボモデュリン アルファとして 1 日 1 回 380U/kg を約 30 分かけて点滴静 注する。なお、症状に応じ適宜減量する。 劇薬等の指定 市販名及び有効 成分・分量 原体:トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え) 製剤:リコモジュリン点滴静注用 12800(1 バイアル中 トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組 換え)として 12,800U 含有) 単回投与毒性 動物種 投与経路 概略致死量 ラット 静脈内 1,200,000 U/kg/日(180 mg/kg/日) サル 静脈内 1,200,000 U/kg/日以上(180 mg/kg/日以上) 反復投与毒性 動物種 投与期間 投与経路 投与量 無毒性量 U/kg/日(mg/kg/日) 主な所見 ラット 1 ヶ月間 静脈内 13,000、38,000、 120,000 (2、6、18) 38,000 (6) 腎臓被膜下、胸腺あるいは卵巣に出血。皮膚の蒼白、自発運動の低 下、及び体重減少。貧血。 サル 2 週間 静脈内 380、1,300、3,800 (0.06、0.2、0.6) 3,800 (0.6) 毒性変化はみられなかった。 サル 1 ヶ月間 静脈内 1,300、3,800、 13,000、38,000 (0.2、0.6、2、6) 1,300 (0.2) 3,800U/kg から投与部位の紫斑又 は腫脹、及び口腔粘膜の蒼白。 3,800U/kg から貧血。3,800U/kg から投与部位の皮下組織に出血、 13,000U/kg から全身の皮膚及び 皮下組織に出血。13,000U/kg で膀 胱の出血。38,000U/kg で精巣の出 血。13,000U/kg から出血による死 亡あるいは切迫屠殺例。 毒性 サル 6 ヵ月間 静脈内 1,300 、 3,800 、 13,000 (0.2、0.6、2) 1,300 (0.2) 13,000 U/kg から口腔粘膜の蒼白、自発運動減少、摂餌量減少、及び 体重減少。3,800 U/kg から貧血。 3,800 U/kg から採血部位周囲の大 腿部出血、卵巣出血。本薬に対す る抗体価は 13,000 U/kg の雄1例 で顕著に上昇したほか、1,300 及 び3,800 U/kgでも軽度に上昇する 例が散見された。 生物由来製品、指定医薬品、処方せん医薬品* *新薬承認情報提供時に記入

(5)

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

1.10-2

副作用 副作用・臨床検査異常*発現率 36/279=12.9% 副作用・臨床検査異常*の種類 例数 血清 AST (GOT)上昇 10 血清 ALT (GPT)上昇 8 カテーテル留置部位出血 7 尿沈渣赤血球 5 口内出血 4 紫斑(病) 4 アルカリフォスファターゼ上昇 4 尿潜血陽性 4 血尿 3 蛋白尿 3 等 *:本剤との関連性が否定できないもの 会社 旭化成ファーマ株式会社 原体:製造 株式会社富士薬品 製剤:製造

(6)

1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

別紙

Ala-Pro-Ala-Glu-Pro-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Gln-Cys-Val-Glu-His-Asp-Cys-Phe-Ala-Leu- 20 │ │ ─ └─────────┘ * │Tyr-Pro-Gly-Pro-Ala-Thr-Phe-Leu-Asn-Ala-Ser-Gln-Ile-Cys-Asp-Gly-Leu-Arg-Gly-His- 40 │ │ ┌──────────────────────────┘ │ │Leu-Met-Thr-Val-Arg-Ser-Ser-Val-Ala-Ala-Asp-Val-Ile-Ser-Leu-Leu-Leu-Asn-Gly-Asp- 60 │ │ │Gly-Gly-Val-Gly-Arg-Arg-Arg-Leu-Trp-Ile-Gly-Leu-Gln-Leu-Pro-Pro-Gly-Cys-Gly-Asp- 80 │ │ │ └─────┐ │ * * │ │Pro-Lys-Arg-Leu-Gly-Pro-Leu-Arg-Gly-Phe-Gln-Trp-Val-Thr-Gly-Asp-Asn-Asn-Thr-Ser-│100 │ │ │ ┌───────────┘ │ │ │Tyr-Ser-Arg-Trp-Ala-Arg-Leu-Asp-Leu-Asn-Gly-Ala-Pro-Leu-Cys-Gly-Pro-Leu-Cys-Val- 120 │ │ │ └─┐ │ │ │Ala-Val-Ser-Ala-Ala-Glu-Ala-Thr-Val-Pro-Ser-Glu-Pro-Ile-Trp-Glu-Glu-Gln-Gln-Cys- 140 │ └────────────────┐ │ ¥Glu-Val-Lys-Ala-Asp-Gly-Phe-Leu-Cys-Glu-Phe-His-Phe-Pro-Ala-Thr-Cys-Arg-Pro-Leu- 160 │ ┌────────────────────────────────┘ │ │Ala-Val-Glu-Pro-Gly-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Val-Ser-Ile-Thr-Tyr-Gly-Thr-Pro-Phe-Ala- 180 │ │ │Ala-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Ala-Leu-Pro-Val-Gly-Ser-Ser-Ala-Ala-Val-Ala-Pro-Leu- 200 │ └──────────┐ │ Gly-Leu-Gln-Leu-Met-Cys-Thr-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Val-Gln-Gly-His-Trp-Ala-Arg-Glu- 220 ┌─────────────────────┐ │ │ Ala-Pro-Gly-Ala-Trp-Asp-Cys-Ser-Val-Glu-Asn-Gly-Gly-Cys-Glu-His-Ala-Cys-Asn-Ala- 240 │ ┌─────────────┘ │ Ile-Pro-Gly-Ala-Pro-Arg-Cys-Gln-Cys-Pro-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Gln-Ala-Asp-Gly-Arg- 260 │ ┌─────────────┘ ┌───────────────┐ │ │ │ Ser-Cys-Thr-Ala-Ser-Ala-Thr-Gln-Ser-Cys-Asn-Asp-Leu-Cys-Glu-His-Phe-Cys-Val-Pro- 280 │ ┌───────┘ * │ Asn-Pro-Asp-Gln-Pro-Gly-Ser-Tyr-Ser-Cys-Met-Cys-Glu-Thr-Gly-Tyr-Arg-Leu-Ala-Ala- 300 │ ┌─────────────┘ │ Asp-Gln-His-Arg-Cys-Glu-Asp-Val-Asp-Asp-Cys-Ile-Leu-Glu-Pro-Ser-Pro-Cys-Pro-Gln- 320 │ │ ┌─────────────────┘ │ │ │ ┌─────────────┘ │ + │ Arg-Cys-Val-Asn-Thr-Gln-Gly-Gly-Phe-Glu-Cys-His-Cys-Tyr-Pro-Asn-Tyr-Asp-Leu-Val- 340 │ ┌─────────────────┘ │ ┌─────────────────┐ Asp-Gly-Glu-Cys-Val-Glu-Pro-Val-Asp-Pro-Cys-Phe-Arg-Ala-Asn-Cys-Glu-Tyr-Gln-Cys- 360 │ ┌───────────┘ * │ Gln-Pro-Leu-Asn-Gln-Thr-Ser-Tyr-Leu-Cys-Val-Cys-Ala-Glu-Gly-Phe-Ala-Pro-Ile-Pro- 380 │ ┌───────────┘ │ * His-Glu-Pro-His-Arg-Cys-Gln-Met-Phe-Cys-Asn-Gln-Thr-Ala-Cys-Pro-Ala-Asp-Cys-Asp- 400 │ │ │ └─────────┘ │ ┌───────────────────────┘ │ Pro-Asn-Thr-Gln-Ala-Ser-Cys-Glu-Cys-Pro-Glu-Gly-Tyr-Ile-Leu-Asp-Asp-Gly-Phe-Ile- 420 │ ┌───────────────┘ │ ┌───────────────────┐ │ │ │ Cys-Thr-Asp-Ile-Asp-Glu-Cys-Glu-Asn-Gly-Gly-Phe-Cys-Ser-Gly-Val-Cys-His-Asn-Leu- 440 │ ┌─────────────┘ │ Pro-Gly-Thr-Phe-Glu-Cys-Ile-Cys-Gly-Pro-Asp-Ser-Ala-Leu-Val-Arg-His-Ile-Gly-Thr- 460 │ ┌───────────┘ │ * * Asp-Cys-Asp-Ser-Gly-Lys-Val-Asp-Gly-Gly-Asp-Ser-Gly-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser- 480 * * * * Pro-Thr-Pro-Gly-Ser-Thr-Leu-Thr-Pro-Pro-Ala-Val-Gly-Leu-Val-His-Ser-Gly 498

図 トロンボモデュリン アルファの全アミノ酸配列

(7)

リコモジュリン点滴静注用 12800

トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)

第 1 部

1.12 添付資料一覧

(8)

1.12 添付資料一覧

第 3 部 品質に関する文書

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名

3.2 データ又は報告書

3.2.S 原薬 3.2.S.1 一般情報 3.2.S.1 一般情報 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2 製造 3.2.S.2.1 製造業者 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.2 製造方法及びプロセス・コントロール 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.3 原材料の管理 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.5 プロセス・バリデーション/プロセス 評価 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.2.6 製造工程の開発の経緯 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.3 特性 3.2.S.3.1 構造その他の特性の解明 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.3.2 不純物 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.4 原薬の管理 3.2.S.4.1 規格及び試験方法 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.4.2 試験方法(分析方法) 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーショ ン 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.4.4 ロット分析 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.4.5 規格及び試験方法の妥当性 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.5 標準品又は標準物質 3.2.S.5 標準品又は標準物質 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.6 容器及び施栓系 3.2.S.6 容器及び施栓系 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.7 安定性 3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び 実施 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.7.3 安定性データ 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~継続中 3.2.P 製剤 3.2.P.1 製剤及び処方 3.2.P.1 製剤及び処方 旭化成ファーマ株式会社 -

(9)

1.12 添付資料一覧

1.12-2

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 3.2.P.2 製剤開発の経緯 3.2.P.2 製剤開発の経緯 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.P.3 製造 3.2.P.3 製造 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.4 添加剤の管理 3.2.P.4 添加剤の管理 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.5 製剤の管理 3.2.P.5.1 規格及び試験方法 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.5.2 試験方法(分析方法) 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.5.3 試験方法(分析方法)のバリデーショ ン 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.P.5.4 ロット分析 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.P.5.5 不純物の特性 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 3.2.P.5.6 規格及び試験方法の妥当性 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.6 標準品又は標準物質 3.2.P.6 標準品又は標準物質 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.7 容器及び施栓系 3.2.P.7 容器及び施栓系 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.8 安定性 3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び 実施 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.8.3 安定性データ 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~継続中 3.2.A その他 3.2.A.1 製造施設及び設備 3.2.A.1 製造施設及び設備 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.A.3 添加剤 3.2.A.3 添加剤 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.R 各極の要求資料 該当資料なし - - -

3.3 参考文献

(10)

1.12 添付資料一覧

添付資料

番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 3.3

Establishment of a Standard Assay Method for Human Thrombomodulin and Determination of the Activity of the Japanese Reference Standard

S. Niimi et al. Biologicals 2002; 30: 69-76

第 4 部 非臨床試験報告書

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名

4.2 試験報告書

4.2.1 薬理試験 4.2.1.1 効力を裏付ける試験 4.2.1.1-1 Tissue Factor誘発トロンビン生成に対 する ART-123 及びヘパリンの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-2 トロンビン凝固時間に対する ART-123及びヘパリンの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-3 ART-123のプロトロンビナーゼ阻害 におよぼす血漿中プロテイン C の影 響 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-4

Tissue Factor誘発ラット DIC モデルに おける ART-123、ダルテパリン、メシ ル酸ガベキサート、及びメシル酸ナ ファモスタットの薬効試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-5

Tissue Factor誘発ラット DIC モデルの 出血時間に対する ART-123 及びヘパ リンの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-6 LPS誘発ラット DIC モデルの生存率に 対する ART-123 の効果 旭化成株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-7 カニクイザルを用いた TF 誘発 DIC モ デルにおける AT-908 の薬効試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-8 カニクイザルを用いた TF 誘発 DIC モ デルにおけるヘパリンの薬効試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-9 (参考資料)

公表論文:The inhibitory effect of recombinant human soluble thrombomodulin on initiation and extension of coagulation A comparison with other anticoagulants

Mitsunobu Mohri Thromb Haemost 1999; 82: 1687-93 4.2.1.1-10 (参考資料) 公表論文:組換えヒト可溶型トロンボ モジュリン(ART-123)の抗凝固作用 中薗 修 Jpn Pharmacol Ther(薬理と治 療)2006; 34: 347-53 4.2.1.1-11 (参考資料) 公表論文:Antithrombotic effect of recombinant human soluble

thrombomodulin on endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in rats.

Yasunori Gonda Thromb Res 1993; 71: 325-35

4.2.1.1-12

(参考資料)

公表論文:Intravenous extended infusion of recombinant human soluble

thrombomodulin prevented tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in rats

(11)

1.12 添付資料一覧

1.12-4

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.1.1-13 (参考資料)

公表論文:Effects of recombinant human soluble thrombomodulin (rhs-TM) on a rat model of disseminated intravascular coagulation with decreased levels of plasma antithrombin III

Yoshikazu Aoki Thromb Haemost 1994; 71: 452-5

4.2.1.1-14

(参考資料)

公表論文:The antithrombotic effects of recombinant human soluble

thrombomodulin (rhsTM) on tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in crab-eating monkeys (Macaca fascicularis)

M. Mohri Blood Coagul Fibrinolysis 1997; 8: 274-83 4.2.1.1-15 (参考資料) Tissue Factor誘発トロンビン生成に対 する ART-123、活性化プロテイン C、 ヒルジン、及びアルガトロバンの作用 (追加解析) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.2 副次的薬理試験 4.2.1.2-1

Tissue Factor誘発ラット DIC モデルを 用いた血漿中 TAFI 値低下におよぼす ART-123の作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.2-2 (参考資料) 公表論文:Heat stability of carboxypeptidase R of experimental animals

Hidefumi Komura Microbiol Immunol 2002; 46: 217-23

4.2.1.2-3

(参考資料)

公表論文:Antithrombotic effects of recombinant human soluble

thrombomodulin (rhs-TM) on arteriovenous shunt thrombosis in rats

Yoshikazu Aoki Am J Hematol 1994; 47: 162-6

4.2.1.2-4

(参考資料)

学会要旨:The effect of recombinant human soluble thrombomodulin on sepsis after severe injury in a murine model

G. Tajima [Available from] http://www.aast.org/PDF/ 05PosterAbstracts.pdf 4.2.1.2-5 (参考資料) 公表論文:組換えヒト可溶型トロンボ モジュリン(ART-123)の LPS 誘発 DIC モデルにおける血漿中 IL-1βおよび 生存率に対する作用 中薗 修 Jpn Pharmacol Ther療)2006; 34: 361-5(薬理と治 4.2.1.3 安全性薬理試験

4.2.1.3-1 ART-123の hERG 導入 CHO-K1 細胞の

カリウム電流に対する作用 20 / ~20 / 4.2.1.3-2 ART-123のラットにおける中枢神経 系に対する安全性薬理試験 20 / ~20 / 4.2.1.3-3 ART-123のカニクイザルにおける心 血管系及び呼吸系に対する安全性薬 理試験 20 / ~20 / 4.2.1.3-4 (参考資料) AT-908の一般薬理試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 4.2.1.4-1 ART-123とヘパリンの APTT 延長作用 における薬力学的薬物相互作用の検 討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.4-2 ART-123とダルテパリンの APTT 延長 作用における薬力学的薬物相互作用 の検討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 /

(12)

1.12 添付資料一覧

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.1.4-3 ART-123とメシル酸ガベキサートの APTT延長作用における薬力学的薬物 相互作用の検討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.4-4 ART-123とメシル酸ナファモスタッ トの APTT 延長作用における薬力学的 薬物相互作用の検討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.4-5 (参考資料) ART-123のトロンビン生成阻害作用 に対するヘパリン、ダルテパリン、メ シル酸ガベキサート、及びメシル酸ナ ファモスタットの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2 薬物動態試験 4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書 4.2.2.1-1 ラット血漿中 ART-123 濃度測定用 ELISA法バリデーション 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2.1-2 サル血漿中及び尿中 ART-123 濃度測 定用 ELISA バリデーション試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.1-3 サル血漿中 ART-123 活性測定バリ デーション試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.1-4 (参考資料) 125I-AT-908、本合成 物性保証試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2 吸収 4.2.2.2-1 ラット静脈内投与時の ART-123 血漿 中濃度推移 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2.2-2 AT-908の体内動態試験(I)ラットに おける分布、代謝、排泄 19 / ~19 / 4.2.2.2-3 ART-123のカニクイザルにおける薬 物動態試験(単回投与-用量依存性) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-4 ART-123のカニクイザルにおける薬 物動態試験(反復静脈内急速投与) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-5 ART-123のカニクイザルにおける薬 物動態試験(単回投与-静脈内持続投 与) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-6 (参考資料) ART-123体内動態試験 ラット血漿 中濃度試験(単回投与-用量依存性) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-7 (参考資料) ART-123血漿中動態の線形性の解析 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2.3 分布 4.2.2.2-2 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.4 代謝 4.2.2.2-2 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.5 排泄 4.2.2.2-2 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.2-3 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.2-4 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.2-5 4.2.2.2項に記載 - -

(13)

1.12 添付資料一覧

1.12-6

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用(非臨床) 該当資料なし - - - 4.2.2.7 その他の薬物動態試験 4.2.2.7-1 (参考資料) ART-123(TM)の体内動態 -腎機能障害モデルラットにおける ART-123の血漿中濃度推移- 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.7-2 (参考資料) ART-123の薬物動態に対する腎機能 障害による影響について -追加解析及び考察- 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.3 毒性試験 4.2.3.1 単回投与毒性試験 4.2.3.1-1 AT-908のラットにおける静脈内単回 投与毒性試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.1-2 AT-908のカニクイザルにおける単回 静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.2 反復投与毒性試験 4.2.3.2-1 AT-908のラットにおける静脈内 1 カ 月間反復投与毒性試験および回復性 試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.2-2 ART-123のトキシコキネティクス試 験:ラットにおける静脈内投与による 28日間反復投与毒性試験 旭化成株式会社 20 / ~20 / 4.2.3.2-3 AT-908のカニクイザルにおける 2 週 間反復静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.2-4 ART-123(AT-908)のカニクイザルに おける 4 週間反復静脈内投与毒性試験 および 4 週間回復試験 19 / ~19 / 4.2.3.2-5 ART-123のカニクイザルにおける 26 週間反復静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.3.1 In Vitro 試験 4.2.3.3.1-1 AT-908のほ乳類の培養細胞を用いる 染色体異常試験 東洋醸造株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.3.2 In Vivo 試験 該当資料なし - - - 4.2.3.4 がん原性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験(妊娠前及び妊娠初期投与試験) 4.2.3.5.1-1 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による妊 娠前及び妊娠初期投与試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験(胎児の器官形成期投与試験)

(14)

1.12 添付資料一覧

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.3.5.2-1 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による胎 児の器官形成期投与試験(妊娠末期観 察試験) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2-2 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による胎 児の器官形成期投与試験(妊娠末期観 察試験の投与量追加試験) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2-3 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による胎 児の器官形成期投与試験(生後観察試 験) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2-4 ART-123のカニクイザルにおける静 脈内投与による胚・胎児発生への影響 に関する試験 19 / ~19 / 4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験(周産期及び授乳期投与試験) 4.2.3.5.3-1 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による周 産期及び授乳期投与試験 旭化成株式会社 19 / ~20 / 4.2.3.5.4 新生児を用いた試験 該当資料なし - - - 4.2.3.6 局所刺激性試験 4.2.3.6-1 ART-123のウサギにおける血管に対 する局所刺激性試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.7 その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験 4.2.3.7.1-1 AT-908の抗原性試験 モルモット全 身性アナフィラキシー反応 東洋醸造株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.7.2 免疫毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.3 毒性試験の機序に関する試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.4 依存性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.6 不純物の毒性試験 4.2.3.7.6-1 ART-123強制劣化品のラットにおけ る単回静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.7.6-2 ART-123劣化物の抗原性試験 -モルモットの ASA 反応- 旭化成株式会社 19 / ~20 / 4.2.3.7.6-3 ART-123劣化物の抗原性試験 -モルモットの PCA 反応- 旭化成株式会社 19 / ~20 / 4.2.3.7.6-4 ART-123劣化物の抗原性試験 -マウス-ラットの PCA 反応- 旭化成株式会社 19 / ~20 /

(15)

1.12 添付資料一覧

1.12-8

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.3.7.7 その他の試験 該当資料なし - - -

4.3 参考文献

該当資料なし - - -

第 5 部 臨床試験報告書

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名

5.3 試験報告書及び関連情報

5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ(BA)試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性(BE)試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.3 In Vitro-In Vivo の関連を検討した試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告 5.3.1.4-1 ヒト血漿中及び尿中 ART-123 濃度測 定用 ELISA バリデーション試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 5.3.1.4-2 ヒト生体試料中(血漿、尿)ART-123 濃度測定用 ELISA 法追加バリデー ション試験(選択性の確認) 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-3 ヒト血清中抗 ART-123 抗体価測定法 のバリデーション 20 / ~20 / 5.3.1.4-4 ヒト血清中抗宿主細胞由来タンパク、 抗マウス免疫グロブリン G および抗 ウシ血清成分抗体価測定法のバリ デーション 20 / ~20 / 5.3.1.4-5 ヒト血漿中 ART-123 濃度および血清 中中和抗体ならびに抗体価測定法の バリデーション 20 / ~20 / 5.3.1.4-6 (参考資料) ART-123のヒト血漿中での 2 年間安定 性試験 旭化成株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-7 (参考資料) ヒト血清中抗 ART-123 中和抗体価測 定法追加バリデーション試験 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-8 (参考資料) ヒト血清中抗 ART-123 抗体価測定法 追加バリデーション試験 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-9 (参考資料) 静脈内持続投与時間による ART-123 の血漿中濃度値への影響 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3 臨床薬物動態(PK)試験報告書 5.3.3.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書

(16)

1.12 添付資料一覧

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 5.3.3.1-1 治験総括報告書:ART-123 第 I 相臨床 試験(静脈内持続投与) 19 / ~19 / 5.3.3.1-2 治験総括報告書:ART-123 第 I 相臨床 試験(静脈内急速投与) 19 / ~19 / 5.3.3.2 患者における PK 及び初期忍容性試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.3 内因性要因を検討した PK 試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.4 外因性要因を検討した PK 試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.5 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 5.3.3.5 ART-123の population pharmacokinetics

解析 旭化成工業株式会社 19 / ~20 / 5.3.4 臨床薬力学(PD)試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書 5.3.5.1-1 治験総括報告書:ART-123 後期第 II 相臨床試験 他 計 92 施設 19 / ~19 / 5.3.5.1-2 治験総括報告書:ART-123 第 3 相臨床 試験 旭化成ファーマ株式会社 他 計 113 施設 20 / ~20 / 5.3.5.2 非対照試験報告書 5.3.5.2-1 治験総括報告書:ART-123 前期第 II 相臨床試験 他 計 32 施設 19 / ~19 / 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書 該当資料なし - - - 5.3.5.4 その他の臨床試験報告書 5.3.5.4-1 (参考資料)

公表論文:Phase I study of a novel recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123

S.Moll J Thromb Haemost 2004; 2: 1745-51

5.3.5.4-2

(参考資料)

公表論文:Dose-response study of recombinant human soluble thrombomodulin(ART-123) in the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement

C.Kearon J Thromb Haemost 2005; 3: 962-8 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書 該当資料なし - - - 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録 5.3.7.1-1 後期第 2 相臨床試験の症例一覧表(用 量設定試験) 旭化成ファーマ株式会社 -

(17)

1.12 添付資料一覧

1.12-10

添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 5.3.7.1-2 第 3 相臨床試験の症例一覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.2 全試験の副作用発現症例一覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.3 全試験の重篤有害事象症例一覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.4 全試験の臨床検査値異常変動症例一 覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.5 全試験の臨床検査値変動図 旭化成ファーマ株式会社 -

5.4 参考文献

5.4.1-1 DIC診断基準の「診断のための補助的 検査成績, 所見」の項の改訂について 青木延雄、他 厚生省特定疾患血液凝固異常 症調査研究班, 昭和 62 年度研 究報告書. 1988: 37-41 5.4.1-2

Efficacy and safety of recombinant human soluble

thrombomodulin(ART-123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double-blind clinical trial

H. Saito et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 31-41

参照

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・虹彩色素沈着(メラニンの増加により黒目(虹彩)の色が濃くなる)があらわれ

2.件名

注:一般品についての機種型名は、その部品が最初に使用された機種型名を示します。

2.本サービスの会費の支払い時に、JAF

東ティモール National Directorate of External Commerce, Cabinet General Directorate of Commerce, Ministry of Tourism, Commerce and Industry. ブータン Ministry of

Angola Cameroon Congo Côte d’Ivoire Equatorial Guinea Gabon. Ghana Nigeria Sierra Leone

出典 : Indian Ports Association & DG Shipping, Report on development of coastal shipping 2003.. International Container Transshipment Terminal (ICTT), Vallardpadam

名      称 図 記 号 文字記号