リコモジュリン点滴静注用 12800
トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)
第 1 部
1.9 一般的名称に係る文書
1.9 一般的名称に係る文書
1.9 一般的名称に係る文書
1.9.1 国際一般名(INN)
thrombomodulin alfa(r-INN List54, WHO Drug Information, Vol.19, No.3, 2005)
1.9.2 一般的名称(JAN)
一般的名称(JAN)は、平成 17 年 11 月 11 日に INN 収載品目として医薬品一般的名称の届出を行
い、平成 年 月 日の医薬品名称専門協議で確認され、平成18年4月5日 薬食審査発第0405001
号において、以下のように通知された。
日本名:トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)
英 名:Thrombomodulin Alfa(Genetical Recombination)
リコモジュリン点滴静注用 12800
トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)
第 1 部
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
化学名・別名 ヒトトロンボモデュリンの 1-498 番目のアミノ酸残基をコードする cDNA の発現により、チャイ ニーズハムスター卵巣細胞で産生される 498 個のアミノ酸残基(C2230H3357N633O718S50;分子量: 52,124.58)からなる糖タンパク質(分子量:約 64,000) 構造式 アミノ酸配列は別紙のとおり 効能・効果 汎発性血管内血液凝固症(DIC) 用法・用量 通常、成人には、トロンボモデュリン アルファとして 1 日 1 回 380U/kg を約 30 分かけて点滴静 注する。なお、症状に応じ適宜減量する。 劇薬等の指定 市販名及び有効 成分・分量 原体:トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え) 製剤:リコモジュリン点滴静注用 12800(1 バイアル中 トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組 換え)として 12,800U 含有) 単回投与毒性 動物種 投与経路 概略致死量 ラット 静脈内 1,200,000 U/kg/日(180 mg/kg/日) サル 静脈内 1,200,000 U/kg/日以上(180 mg/kg/日以上) 反復投与毒性 動物種 投与期間 投与経路 投与量 無毒性量 U/kg/日(mg/kg/日) 主な所見 ラット 1 ヶ月間 静脈内 13,000、38,000、 120,000 (2、6、18) 38,000 (6) 腎臓被膜下、胸腺あるいは卵巣に出血。皮膚の蒼白、自発運動の低 下、及び体重減少。貧血。 サル 2 週間 静脈内 380、1,300、3,800 (0.06、0.2、0.6) 3,800 (0.6) 毒性変化はみられなかった。 サル 1 ヶ月間 静脈内 1,300、3,800、 13,000、38,000 (0.2、0.6、2、6) 1,300 (0.2) 3,800U/kg から投与部位の紫斑又 は腫脹、及び口腔粘膜の蒼白。 3,800U/kg から貧血。3,800U/kg から投与部位の皮下組織に出血、 13,000U/kg から全身の皮膚及び 皮下組織に出血。13,000U/kg で膀 胱の出血。38,000U/kg で精巣の出 血。13,000U/kg から出血による死 亡あるいは切迫屠殺例。 毒性 サル 6 ヵ月間 静脈内 1,300 、 3,800 、 13,000 (0.2、0.6、2) 1,300 (0.2) 13,000 U/kg から口腔粘膜の蒼白、自発運動減少、摂餌量減少、及び 体重減少。3,800 U/kg から貧血。 3,800 U/kg から採血部位周囲の大 腿部出血、卵巣出血。本薬に対す る抗体価は 13,000 U/kg の雄1例 で顕著に上昇したほか、1,300 及 び3,800 U/kgでも軽度に上昇する 例が散見された。 生物由来製品、指定医薬品、処方せん医薬品* *新薬承認情報提供時に記入1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
1.10-2
副作用 副作用・臨床検査異常*発現率 36/279=12.9% 副作用・臨床検査異常*の種類 例数 血清 AST (GOT)上昇 10 血清 ALT (GPT)上昇 8 カテーテル留置部位出血 7 尿沈渣赤血球 5 口内出血 4 紫斑(病) 4 アルカリフォスファターゼ上昇 4 尿潜血陽性 4 血尿 3 蛋白尿 3 等 *:本剤との関連性が否定できないもの 会社 旭化成ファーマ株式会社 原体:製造 株式会社富士薬品 製剤:製造1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
別紙
Ala-Pro-Ala-Glu-Pro-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Gln-Cys-Val-Glu-His-Asp-Cys-Phe-Ala-Leu- 20 │ │ ─ └─────────┘ * │Tyr-Pro-Gly-Pro-Ala-Thr-Phe-Leu-Asn-Ala-Ser-Gln-Ile-Cys-Asp-Gly-Leu-Arg-Gly-His- 40 │ │ ┌──────────────────────────┘ │ │Leu-Met-Thr-Val-Arg-Ser-Ser-Val-Ala-Ala-Asp-Val-Ile-Ser-Leu-Leu-Leu-Asn-Gly-Asp- 60 │ │ │Gly-Gly-Val-Gly-Arg-Arg-Arg-Leu-Trp-Ile-Gly-Leu-Gln-Leu-Pro-Pro-Gly-Cys-Gly-Asp- 80 │ │ │ └─────┐ │ * * │ │Pro-Lys-Arg-Leu-Gly-Pro-Leu-Arg-Gly-Phe-Gln-Trp-Val-Thr-Gly-Asp-Asn-Asn-Thr-Ser-│100 │ │ │ ┌───────────┘ │ │ │Tyr-Ser-Arg-Trp-Ala-Arg-Leu-Asp-Leu-Asn-Gly-Ala-Pro-Leu-Cys-Gly-Pro-Leu-Cys-Val- 120 │ │ │ └─┐ │ │ │Ala-Val-Ser-Ala-Ala-Glu-Ala-Thr-Val-Pro-Ser-Glu-Pro-Ile-Trp-Glu-Glu-Gln-Gln-Cys- 140 │ └────────────────┐ │ ¥Glu-Val-Lys-Ala-Asp-Gly-Phe-Leu-Cys-Glu-Phe-His-Phe-Pro-Ala-Thr-Cys-Arg-Pro-Leu- 160 │ ┌────────────────────────────────┘ │ │Ala-Val-Glu-Pro-Gly-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Val-Ser-Ile-Thr-Tyr-Gly-Thr-Pro-Phe-Ala- 180 │ │ │Ala-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Ala-Leu-Pro-Val-Gly-Ser-Ser-Ala-Ala-Val-Ala-Pro-Leu- 200 │ └──────────┐ │ Gly-Leu-Gln-Leu-Met-Cys-Thr-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Val-Gln-Gly-His-Trp-Ala-Arg-Glu- 220 ┌─────────────────────┐ │ │ │ Ala-Pro-Gly-Ala-Trp-Asp-Cys-Ser-Val-Glu-Asn-Gly-Gly-Cys-Glu-His-Ala-Cys-Asn-Ala- 240 │ ┌─────────────┘ │ Ile-Pro-Gly-Ala-Pro-Arg-Cys-Gln-Cys-Pro-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Gln-Ala-Asp-Gly-Arg- 260 │ ┌─────────────┘ ┌───────────────┐ │ │ │ Ser-Cys-Thr-Ala-Ser-Ala-Thr-Gln-Ser-Cys-Asn-Asp-Leu-Cys-Glu-His-Phe-Cys-Val-Pro- 280 │ ┌───────┘ * │ Asn-Pro-Asp-Gln-Pro-Gly-Ser-Tyr-Ser-Cys-Met-Cys-Glu-Thr-Gly-Tyr-Arg-Leu-Ala-Ala- 300 │ ┌─────────────┘ │ Asp-Gln-His-Arg-Cys-Glu-Asp-Val-Asp-Asp-Cys-Ile-Leu-Glu-Pro-Ser-Pro-Cys-Pro-Gln- 320 │ │ ┌─────────────────┘ │ │ │ ┌─────────────┘ │ + │ Arg-Cys-Val-Asn-Thr-Gln-Gly-Gly-Phe-Glu-Cys-His-Cys-Tyr-Pro-Asn-Tyr-Asp-Leu-Val- 340 │ ┌─────────────────┘ │ ┌─────────────────┐ Asp-Gly-Glu-Cys-Val-Glu-Pro-Val-Asp-Pro-Cys-Phe-Arg-Ala-Asn-Cys-Glu-Tyr-Gln-Cys- 360 │ ┌───────────┘ * │ Gln-Pro-Leu-Asn-Gln-Thr-Ser-Tyr-Leu-Cys-Val-Cys-Ala-Glu-Gly-Phe-Ala-Pro-Ile-Pro- 380 │ ┌───────────┘ │ * His-Glu-Pro-His-Arg-Cys-Gln-Met-Phe-Cys-Asn-Gln-Thr-Ala-Cys-Pro-Ala-Asp-Cys-Asp- 400 │ │ │ └─────────┘ │ ┌───────────────────────┘ │ Pro-Asn-Thr-Gln-Ala-Ser-Cys-Glu-Cys-Pro-Glu-Gly-Tyr-Ile-Leu-Asp-Asp-Gly-Phe-Ile- 420 │ ┌───────────────┘ │ ┌───────────────────┐ │ │ │ Cys-Thr-Asp-Ile-Asp-Glu-Cys-Glu-Asn-Gly-Gly-Phe-Cys-Ser-Gly-Val-Cys-His-Asn-Leu- 440 │ ┌─────────────┘ │ Pro-Gly-Thr-Phe-Glu-Cys-Ile-Cys-Gly-Pro-Asp-Ser-Ala-Leu-Val-Arg-His-Ile-Gly-Thr- 460 │ ┌───────────┘ │ * * Asp-Cys-Asp-Ser-Gly-Lys-Val-Asp-Gly-Gly-Asp-Ser-Gly-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser- 480 * * * * Pro-Thr-Pro-Gly-Ser-Thr-Leu-Thr-Pro-Pro-Ala-Val-Gly-Leu-Val-His-Ser-Gly 498図 トロンボモデュリン アルファの全アミノ酸配列
リコモジュリン点滴静注用 12800
トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)
第 1 部
1.12 添付資料一覧
1.12 添付資料一覧
第 3 部 品質に関する文書
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名3.2 データ又は報告書
3.2.S 原薬 3.2.S.1 一般情報 3.2.S.1 一般情報 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2 製造 3.2.S.2.1 製造業者 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.2 製造方法及びプロセス・コントロール 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.3 原材料の管理 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.2.5 プロセス・バリデーション/プロセス 評価 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.2.6 製造工程の開発の経緯 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.3 特性 3.2.S.3.1 構造その他の特性の解明 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.3.2 不純物 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.4 原薬の管理 3.2.S.4.1 規格及び試験方法 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.4.2 試験方法(分析方法) 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーショ ン 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.4.4 ロット分析 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.S.4.5 規格及び試験方法の妥当性 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.5 標準品又は標準物質 3.2.S.5 標準品又は標準物質 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.6 容器及び施栓系 3.2.S.6 容器及び施栓系 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.7 安定性 3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び 実施 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.S.7.3 安定性データ 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~継続中 3.2.P 製剤 3.2.P.1 製剤及び処方 3.2.P.1 製剤及び処方 旭化成ファーマ株式会社 -1.12 添付資料一覧
1.12-2
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 3.2.P.2 製剤開発の経緯 3.2.P.2 製剤開発の経緯 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.P.3 製造 3.2.P.3 製造 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.4 添加剤の管理 3.2.P.4 添加剤の管理 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.5 製剤の管理 3.2.P.5.1 規格及び試験方法 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.5.2 試験方法(分析方法) 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.5.3 試験方法(分析方法)のバリデーショ ン 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.P.5.4 ロット分析 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.P.5.5 不純物の特性 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 3.2.P.5.6 規格及び試験方法の妥当性 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.6 標準品又は標準物質 3.2.P.6 標準品又は標準物質 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.7 容器及び施栓系 3.2.P.7 容器及び施栓系 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.8 安定性 3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び 実施 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.P.8.3 安定性データ 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~継続中 3.2.A その他 3.2.A.1 製造施設及び設備 3.2.A.1 製造施設及び設備 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 旭化成ファーマ株式会社 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~20 / 3.2.A.3 添加剤 3.2.A.3 添加剤 旭化成ファーマ株式会社 - 3.2.R 各極の要求資料 該当資料なし - - -3.3 参考文献
1.12 添付資料一覧
添付資料
番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 3.3
Establishment of a Standard Assay Method for Human Thrombomodulin and Determination of the Activity of the Japanese Reference Standard
S. Niimi et al. Biologicals 2002; 30: 69-76
第 4 部 非臨床試験報告書
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名4.2 試験報告書
4.2.1 薬理試験 4.2.1.1 効力を裏付ける試験 4.2.1.1-1 Tissue Factor誘発トロンビン生成に対 する ART-123 及びヘパリンの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-2 トロンビン凝固時間に対する ART-123及びヘパリンの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-3 ART-123のプロトロンビナーゼ阻害 におよぼす血漿中プロテイン C の影 響 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-4Tissue Factor誘発ラット DIC モデルに おける ART-123、ダルテパリン、メシ ル酸ガベキサート、及びメシル酸ナ ファモスタットの薬効試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-5
Tissue Factor誘発ラット DIC モデルの 出血時間に対する ART-123 及びヘパ リンの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-6 LPS誘発ラット DIC モデルの生存率に 対する ART-123 の効果 旭化成株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.1-7 カニクイザルを用いた TF 誘発 DIC モ デルにおける AT-908 の薬効試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-8 カニクイザルを用いた TF 誘発 DIC モ デルにおけるヘパリンの薬効試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.1-9 (参考資料)
公表論文:The inhibitory effect of recombinant human soluble thrombomodulin on initiation and extension of coagulation A comparison with other anticoagulants
Mitsunobu Mohri Thromb Haemost 1999; 82: 1687-93 4.2.1.1-10 (参考資料) 公表論文:組換えヒト可溶型トロンボ モジュリン(ART-123)の抗凝固作用 中薗 修 Jpn Pharmacol Ther(薬理と治 療)2006; 34: 347-53 4.2.1.1-11 (参考資料) 公表論文:Antithrombotic effect of recombinant human soluble
thrombomodulin on endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in rats.
Yasunori Gonda Thromb Res 1993; 71: 325-35
4.2.1.1-12
(参考資料)
公表論文:Intravenous extended infusion of recombinant human soluble
thrombomodulin prevented tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in rats
1.12 添付資料一覧
1.12-4
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.1.1-13 (参考資料)公表論文:Effects of recombinant human soluble thrombomodulin (rhs-TM) on a rat model of disseminated intravascular coagulation with decreased levels of plasma antithrombin III
Yoshikazu Aoki Thromb Haemost 1994; 71: 452-5
4.2.1.1-14
(参考資料)
公表論文:The antithrombotic effects of recombinant human soluble
thrombomodulin (rhsTM) on tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in crab-eating monkeys (Macaca fascicularis)
M. Mohri Blood Coagul Fibrinolysis 1997; 8: 274-83 4.2.1.1-15 (参考資料) Tissue Factor誘発トロンビン生成に対 する ART-123、活性化プロテイン C、 ヒルジン、及びアルガトロバンの作用 (追加解析) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.2 副次的薬理試験 4.2.1.2-1
Tissue Factor誘発ラット DIC モデルを 用いた血漿中 TAFI 値低下におよぼす ART-123の作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.2-2 (参考資料) 公表論文:Heat stability of carboxypeptidase R of experimental animals
Hidefumi Komura Microbiol Immunol 2002; 46: 217-23
4.2.1.2-3
(参考資料)
公表論文:Antithrombotic effects of recombinant human soluble
thrombomodulin (rhs-TM) on arteriovenous shunt thrombosis in rats
Yoshikazu Aoki Am J Hematol 1994; 47: 162-6
4.2.1.2-4
(参考資料)
学会要旨:The effect of recombinant human soluble thrombomodulin on sepsis after severe injury in a murine model
G. Tajima [Available from] http://www.aast.org/PDF/ 05PosterAbstracts.pdf 4.2.1.2-5 (参考資料) 公表論文:組換えヒト可溶型トロンボ モジュリン(ART-123)の LPS 誘発 DIC モデルにおける血漿中 IL-1βおよび 生存率に対する作用 中薗 修 Jpn Pharmacol Ther療)2006; 34: 361-5(薬理と治 4.2.1.3 安全性薬理試験
4.2.1.3-1 ART-123の hERG 導入 CHO-K1 細胞の
カリウム電流に対する作用 20 / ~20 / 4.2.1.3-2 ART-123のラットにおける中枢神経 系に対する安全性薬理試験 20 / ~20 / 4.2.1.3-3 ART-123のカニクイザルにおける心 血管系及び呼吸系に対する安全性薬 理試験 20 / ~20 / 4.2.1.3-4 (参考資料) AT-908の一般薬理試験 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 4.2.1.4-1 ART-123とヘパリンの APTT 延長作用 における薬力学的薬物相互作用の検 討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.4-2 ART-123とダルテパリンの APTT 延長 作用における薬力学的薬物相互作用 の検討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 /
1.12 添付資料一覧
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.1.4-3 ART-123とメシル酸ガベキサートの APTT延長作用における薬力学的薬物 相互作用の検討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.4-4 ART-123とメシル酸ナファモスタッ トの APTT 延長作用における薬力学的 薬物相互作用の検討 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.1.4-5 (参考資料) ART-123のトロンビン生成阻害作用 に対するヘパリン、ダルテパリン、メ シル酸ガベキサート、及びメシル酸ナ ファモスタットの作用 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2 薬物動態試験 4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書 4.2.2.1-1 ラット血漿中 ART-123 濃度測定用 ELISA法バリデーション 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2.1-2 サル血漿中及び尿中 ART-123 濃度測 定用 ELISA バリデーション試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.1-3 サル血漿中 ART-123 活性測定バリ デーション試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.1-4 (参考資料) 125I-AT-908、本合成 物性保証試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2 吸収 4.2.2.2-1 ラット静脈内投与時の ART-123 血漿 中濃度推移 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2.2-2 AT-908の体内動態試験(I)ラットに おける分布、代謝、排泄 19 / ~19 / 4.2.2.2-3 ART-123のカニクイザルにおける薬 物動態試験(単回投与-用量依存性) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-4 ART-123のカニクイザルにおける薬 物動態試験(反復静脈内急速投与) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-5 ART-123のカニクイザルにおける薬 物動態試験(単回投与-静脈内持続投 与) 旭化成ファーマ株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-6 (参考資料) ART-123体内動態試験 ラット血漿 中濃度試験(単回投与-用量依存性) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.2-7 (参考資料) ART-123血漿中動態の線形性の解析 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.2.3 分布 4.2.2.2-2 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.4 代謝 4.2.2.2-2 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.5 排泄 4.2.2.2-2 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.2-3 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.2-4 4.2.2.2項に記載 - - 4.2.2.2-5 4.2.2.2項に記載 - -1.12 添付資料一覧
1.12-6
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用(非臨床) 該当資料なし - - - 4.2.2.7 その他の薬物動態試験 4.2.2.7-1 (参考資料) ART-123(TM)の体内動態 -腎機能障害モデルラットにおける ART-123の血漿中濃度推移- 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.2.7-2 (参考資料) ART-123の薬物動態に対する腎機能 障害による影響について -追加解析及び考察- 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 4.2.3 毒性試験 4.2.3.1 単回投与毒性試験 4.2.3.1-1 AT-908のラットにおける静脈内単回 投与毒性試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.1-2 AT-908のカニクイザルにおける単回 静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.2 反復投与毒性試験 4.2.3.2-1 AT-908のラットにおける静脈内 1 カ 月間反復投与毒性試験および回復性 試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.2-2 ART-123のトキシコキネティクス試 験:ラットにおける静脈内投与による 28日間反復投与毒性試験 旭化成株式会社 20 / ~20 / 4.2.3.2-3 AT-908のカニクイザルにおける 2 週 間反復静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.2-4 ART-123(AT-908)のカニクイザルに おける 4 週間反復静脈内投与毒性試験 および 4 週間回復試験 19 / ~19 / 4.2.3.2-5 ART-123のカニクイザルにおける 26 週間反復静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.3.1 In Vitro 試験 4.2.3.3.1-1 AT-908のほ乳類の培養細胞を用いる 染色体異常試験 東洋醸造株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.3.2 In Vivo 試験 該当資料なし - - - 4.2.3.4 がん原性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験(妊娠前及び妊娠初期投与試験) 4.2.3.5.1-1 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による妊 娠前及び妊娠初期投与試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験(胎児の器官形成期投与試験)1.12 添付資料一覧
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.3.5.2-1 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による胎 児の器官形成期投与試験(妊娠末期観 察試験) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2-2 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による胎 児の器官形成期投与試験(妊娠末期観 察試験の投与量追加試験) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2-3 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による胎 児の器官形成期投与試験(生後観察試 験) 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.5.2-4 ART-123のカニクイザルにおける静 脈内投与による胚・胎児発生への影響 に関する試験 19 / ~19 / 4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験(周産期及び授乳期投与試験) 4.2.3.5.3-1 ART-123の生殖・発生毒性試験: ラットにおける静脈内投与による周 産期及び授乳期投与試験 旭化成株式会社 19 / ~20 / 4.2.3.5.4 新生児を用いた試験 該当資料なし - - - 4.2.3.6 局所刺激性試験 4.2.3.6-1 ART-123のウサギにおける血管に対 する局所刺激性試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.7 その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験 4.2.3.7.1-1 AT-908の抗原性試験 モルモット全 身性アナフィラキシー反応 東洋醸造株式会社 19 / ~19 / 4.2.3.7.2 免疫毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.3 毒性試験の機序に関する試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.4 依存性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験 該当資料なし - - - 4.2.3.7.6 不純物の毒性試験 4.2.3.7.6-1 ART-123強制劣化品のラットにおけ る単回静脈内投与毒性試験 19 / ~19 / 4.2.3.7.6-2 ART-123劣化物の抗原性試験 -モルモットの ASA 反応- 旭化成株式会社 19 / ~20 / 4.2.3.7.6-3 ART-123劣化物の抗原性試験 -モルモットの PCA 反応- 旭化成株式会社 19 / ~20 / 4.2.3.7.6-4 ART-123劣化物の抗原性試験 -マウス-ラットの PCA 反応- 旭化成株式会社 19 / ~20 /1.12 添付資料一覧
1.12-8
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 4.2.3.7.7 その他の試験 該当資料なし - - -4.3 参考文献
該当資料なし - - -第 5 部 臨床試験報告書
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名5.3 試験報告書及び関連情報
5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ(BA)試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性(BE)試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.3 In Vitro-In Vivo の関連を検討した試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告 5.3.1.4-1 ヒト血漿中及び尿中 ART-123 濃度測 定用 ELISA バリデーション試験 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 5.3.1.4-2 ヒト生体試料中(血漿、尿)ART-123 濃度測定用 ELISA 法追加バリデー ション試験(選択性の確認) 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-3 ヒト血清中抗 ART-123 抗体価測定法 のバリデーション 20 / ~20 / 5.3.1.4-4 ヒト血清中抗宿主細胞由来タンパク、 抗マウス免疫グロブリン G および抗 ウシ血清成分抗体価測定法のバリ デーション 20 / ~20 / 5.3.1.4-5 ヒト血漿中 ART-123 濃度および血清 中中和抗体ならびに抗体価測定法の バリデーション 20 / ~20 / 5.3.1.4-6 (参考資料) ART-123のヒト血漿中での 2 年間安定 性試験 旭化成株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-7 (参考資料) ヒト血清中抗 ART-123 中和抗体価測 定法追加バリデーション試験 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-8 (参考資料) ヒト血清中抗 ART-123 抗体価測定法 追加バリデーション試験 旭化成ファーマ株式会社 20 / ~20 / 5.3.1.4-9 (参考資料) 静脈内持続投与時間による ART-123 の血漿中濃度値への影響 旭化成工業株式会社 19 / ~19 / 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3 臨床薬物動態(PK)試験報告書 5.3.3.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書1.12 添付資料一覧
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 5.3.3.1-1 治験総括報告書:ART-123 第 I 相臨床 試験(静脈内持続投与) 19 / ~19 / 5.3.3.1-2 治験総括報告書:ART-123 第 I 相臨床 試験(静脈内急速投与) 19 / ~19 / 5.3.3.2 患者における PK 及び初期忍容性試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.3 内因性要因を検討した PK 試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.4 外因性要因を検討した PK 試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.3.5 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 5.3.3.5 ART-123の population pharmacokinetics解析 旭化成工業株式会社 19 / ~20 / 5.3.4 臨床薬力学(PD)試験報告書 該当資料なし - - - 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書 5.3.5.1-1 治験総括報告書:ART-123 後期第 II 相臨床試験 他 計 92 施設 19 / ~19 / 5.3.5.1-2 治験総括報告書:ART-123 第 3 相臨床 試験 旭化成ファーマ株式会社 他 計 113 施設 20 / ~20 / 5.3.5.2 非対照試験報告書 5.3.5.2-1 治験総括報告書:ART-123 前期第 II 相臨床試験 他 計 32 施設 19 / ~19 / 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書 該当資料なし - - - 5.3.5.4 その他の臨床試験報告書 5.3.5.4-1 (参考資料)
公表論文:Phase I study of a novel recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123
S.Moll J Thromb Haemost 2004; 2: 1745-51
5.3.5.4-2
(参考資料)
公表論文:Dose-response study of recombinant human soluble thrombomodulin(ART-123) in the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement
C.Kearon J Thromb Haemost 2005; 3: 962-8 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書 該当資料なし - - - 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録 5.3.7.1-1 後期第 2 相臨床試験の症例一覧表(用 量設定試験) 旭化成ファーマ株式会社 -
1.12 添付資料一覧
1.12-10
添付資料 番号 表題 著者 実施施設、実施期間 又は掲載誌名 5.3.7.1-2 第 3 相臨床試験の症例一覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.2 全試験の副作用発現症例一覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.3 全試験の重篤有害事象症例一覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.4 全試験の臨床検査値異常変動症例一 覧表 旭化成ファーマ株式会社 - 5.3.7.5 全試験の臨床検査値変動図 旭化成ファーマ株式会社 -5.4 参考文献
5.4.1-1 DIC診断基準の「診断のための補助的 検査成績, 所見」の項の改訂について 青木延雄、他 厚生省特定疾患血液凝固異常 症調査研究班, 昭和 62 年度研 究報告書. 1988: 37-41 5.4.1-2Efficacy and safety of recombinant human soluble
thrombomodulin(ART-123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double-blind clinical trial
H. Saito et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 31-41