Title 加齢黄斑変性症の分子疫学研究 : 酸化ストレスマーカーとの関連を中心に
Sub Title Molecular epidemiology of age-related maculopathy : the association between the disease and oxidative stress markers
Author 朝倉, 敬子(ASAKURA, KEIKO) Publisher Publication year 2009 Jtitle 科学研究費補助金研究成果報告書 (2008. ) Abstract 眼の加齢性疾患である加齢黄斑変性症発症に対する酸化ストレスの関与を検討した。まず、一般 地域住民からの標本集団において、8-Hydroxydeoxy-guanosine (8-OHdG)を比較的広く受け入れら れている酸化ストレスマーカーとして測定した。酸化ストレス曝露要因（紫外線、喫煙など）や 、酸化ストレスに対する防御機構の指標としての血清抗酸化物質レベルと8-OHdGとの関連を見た が、関連はなかった。加齢黄斑変性症の有無により、8-OHdG値に差があるかどうかも検討したが 、差はなかった。今回測定した酸化ストレスマーカー値は局所（網膜、黄斑部）の酸化ストレス を正確に反映しない可能性もあり、さらなる検討が必要である。 Notes 研究種目：若手研究(B) 研究期間：2007～2008 課題番号：19790409 研究分野：医歯薬学 科研費の分科・細目：社会医学・衛生学 Genre Research Paper
URL https://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=KAKEN_19790409seika
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様式 C-
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科学研究費補助金研究成果報告書
平成21 年 6 月 16 日現在 研究成果の概要：眼の加齢性疾患である加齢黄斑変性症発症に対する酸化ストレスの関与を検 討した。まず、一般地域住民からの標本集団において、8-Hydroxydeoxy-guanosine (8-OHdG) を比較的広く受け入れられている酸化ストレスマーカーとして測定した。酸化ストレス曝露要 因（紫外線、喫煙など）や、酸化ストレスに対する防御機構の指標としての血清抗酸化物質レ ベルと8-OHdG との関連を見たが、関連はなかった。加齢黄斑変性症の有無により、8-OHdG 値に差があるかどうかも検討したが、差はなかった。今回測定した酸化ストレスマーカー値は 局所（網膜、黄斑部）の酸化ストレスを正確に反映しない可能性もあり、さらなる検討が必要 である。 交付額 （金額単位：円） 直接経費 間接経費 合 計 2007 年度 1,700,000 0 1,700,000 2008 年度 1,600,000 480,000 2,080,000 年度 年度 年度 総 計 3,300,000 480,000 3,780,000 研究分野：医歯薬学 科研費の分科・細目：社会医学・衛生学 キーワード：加齢黄斑変性症、酸化ストレス、疫学、抗酸化物質 １．研究開始当初の背景 加齢黄斑変性症は欧米では成人の失明の 第 1 位であり、わが国においても人口の高齢 化と食生活の欧米化から罹患率、有病率の増 加が危惧されている。 網膜が大量の酸素を消費する組織である こと、視細胞外節に大量の不飽和脂肪酸を含 むこと、網膜がラジカルの発生源である光線 の被爆を受けることから、眼の加齢性疾患の 研究種目：若手研究(B) 研究期間：2007∼2008 課題番号：19790409 研究課題名（和文） 加齢黄斑変性症の分子疫学研究 ‐酸化ストレスマーカーとの関連を中心に‐ 研究課題名（英文） Molecular Epidemiology of Age-related maculopathy-the association between the disease and oxidative stress markers-研究代表者
朝倉 敬子（ASAKURA KEIKO） 慶應義塾大学・医学部・助教 研究者番号：40306709
代表である加齢黄斑変性症には酸化ストレ スの関与が推測されている。ここからルテイ ン、ゼアキサンチンをはじめとするカルテノ イド類の抗酸化作用に加齢黄斑変性症の予 防効果が期待され、多くの観察研究と一部の 介入研究が行われたが、いまだ結論的な結果 が得られていない。 この理由の一つとして、抗酸化物質の測定は あくまで酸化防御および酸化ストレスの代 替指標としての測定に過ぎないことが挙げ られる。抗酸化物質による防御を含めた酸化 物質への曝露影響を統合的、機能的に定量化 する生体マーカーの開発が必要であり、現在 いくつかが疫学研究に応用可能となってい る。 こ の う ち 血 中 、 尿 中 8- Hydroxydeoxy-guanosine(8-OHdG)は、比較的広く受け入れ られた DNA 酸化障害マーカーであり、本課題 に関連する先行研究として、マウスへの 2 時 間の屋外光の照射（8000Lx）で 8-OHdG の免 疫組織染色陽性細胞の上昇、網膜電図での振 幅低下が報告されている。 ２．研究の目的 Population-based のサンプルにおいて、酸 化ストレスマーカーと加齢黄斑変性症との 関連を検討することを最終目標とする。 具体的には、 （１）地域代表性の高い集団における酸化ス トレスマーカーの分布 （２）紫外線曝露、喫煙、高血圧等酸化スト レス曝露要因と酸化ストレス生体マ ーカーの関連 （３）防御機構としての血清抗酸化物質レベ ルと酸化ストレス生体マーカーの関 連 （４）酸化ストレスマーカーと加齢黄斑変性 症の関連 などについて解析を行うことを目的とする。 ３．研究の方法 ○対象者：群馬県高崎市倉渕町の 65 歳以上 の住民 ○酸化ストレスマーカーの測定：血清サンプ ルより、カラムスイッチング法を 用いた HPLC-ECD 法により、 8-Hydroxydeoxy-guanosine (8-OHdG)を測定した。 ○抗酸化物質の測定：血清中のretinol, α-tocopherol, γ−tocopherol, α-carotene,β-carotene, lycopene, lutein, zeaxantine レベルについて測定した。 ○加齢黄斑変性の評価：無散瞳眼底写真撮影
による。
○環境要因の評価：Beauty Imaging System による累積紫外線曝露指標として のWrinkling、Pigment Spot 等の 定量評価、質問票による紫外線曝 露評価（職業、屋外での活動性、 サンプロテクト使用状況を含む） ○ライフスタイル要因の評価：喫煙、飲酒、 運動等質問票調査 ４．研究成果 （１）酸化ストレスマーカーの分布 65 歳以上の地域在住高齢者 187 名(男性 73 名、女性114 名、年齢の中央値 76 才)につい て 、 酸 化 ス ト レ ス マ ー カ ー で あ る
8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG)を測定 した。 男女合計 平均（pg/mL）：80.92 標準偏差（同）：56.93 中央値（同）：68.33 範囲（同）：8.37∼418.41 男性のみ 平均（pg/mL）：82.39 標準偏差（同）：56.16 中央値（同）：66.96 範囲（同）：8.37∼311.18 女性のみ 平均（pg/mL）：78.62 標準偏差（同）：58.42 中央値（同）：69.65 範囲（同）：12.26∼418.41 （２）酸化ストレス曝露要因と酸化ストレス 生体マーカーの関連 酸化ストレス曝露要因の代表としての喫 煙と8-OHdG 測定値の関連を検討した。なお 女性はほとんど喫煙者がいなかったので解 析は男性のみで行った。8-OHdG の中央値 （pg/mL）は、非喫煙者 69.83、過去喫煙者 66.16、喫煙者 71.66 で、群間に差を認めな かった。 （３）防御機構としての血清抗酸化物質レベ ルと酸化ストレス生体マーカーの関連 測定した抗酸化物質のうちもっとも抗酸 化能が強いとされる lycopene の血清中濃度 （μｇ/Ｌ）と 8-OHdG（pg/mL）との関連を 検討したが一定の関連を認めなかった。図 1 に男女別の散布図を示す。 0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0 0 100 200 300 400 0 100 200 300 400 female male L y c o p e n ohdg Graphs by sex 図1 血清中の lycopene 濃度（μｇ/Ｌ）と 8-OHdG 濃度（pg/mL）との関連 （４）酸化ストレスマーカーと加齢黄斑変性 症の関連 眼底所見上の加齢黄斑変性（6 名、early stage 含む）とそれ以外の者で 8-OHdG 値を 比較したが、以下の通り差を認めなかった。 （中央値および範囲（pg/mL）を示す） 加齢黄斑変性あり：64.64、36.79∼101.16 加齢黄斑変性なし：69.07、8.37∼418.41 これは、年齢や性別を調整しても同様であっ た。 渉猟しうる限り、Population-based のサン プルにおいて、酸化ストレスマーカーと加齢 黄斑変性症との関連を検討した研究は内外 になく、新規性の高い研究である。その結果、 両者の間に一定の傾向は認められなかった。 今回測定した血清酸化ストレスマーカー値 は必ずしも局所（網膜、黄斑部）の酸化スト レスの程度を正確に反映しない可能性もあ り、さらなる検討が必要である。 ５．主な発表論文等
（研究代表者、研究分担者及び連携研究者に は下線）
〔雑誌論文〕（計 1 件）
① Keiko Asakura, Yuji Nishiwaki, Ai Milojevic, Takehiro Michikawa, Yuriko Kikuchi, Makiko Nakano, Satoko Iwasawa, Greg Hillebrand, Kukizo Miyamoto, Masaji Ono, Yoshihide Kinjo, Suminori Akiba, and Toru Takebayashi. The association of lifestyle factors with visible skin aging in older Japanese men and women. Journal of Epidemiology, accepted on May 7, 2009. 査読有 〔学会発表〕（計 2 件） ①朝倉敬子、西脇祐司、Milojevic 愛、道川 武紘、菊池有利子、石田晋、Greg Hillebrand、 小野雅司、秋葉澄伯、武林亨、 加齢黄斑変 性症と紫外線曝露代替指標としての定量的 皮膚エイジング指標との関連、第 79 回日本 衛生学会学術総会、2009 年 3 月 31 日、東京 ②朝倉敬子、西脇祐司、石上愛、道川武紘、 菊池有利子、中野真規子、岩澤聡子、Greg Hillebrand、宮本久喜三、小野雅司、金城芳 秀、秋葉澄伯、武林亨、 日本人高齢者の皮 膚エイジング指標の定量評価と関連するラ イフスタイル・環境要因の検討、第 18 回日 本疫学会学術総会、2008 年 1 月 26 日、東京 〔図書〕（計 0 件） 〔産業財産権〕 ○出願状況（計 0 件） ○取得状況（計 0 件） 〔その他〕 なし ６．研究組織 (1)研究代表者 朝倉 敬子（ASAKURA KEIKO） 慶應義塾大学・医学部・助教 研究者番号：40306709 (2)研究分担者 なし (3)連携研究者 なし
