〔特 別 掲 載〕
（東京女医大上第28巻第12号頁861−871昭和33年12月）油脂膏剤の差異に関するモデル実験
緒 東京女子医科大学皮膚泌尿器科教室（主任 中村敏郎教授） 言吉 田
ヨシ ダ 美喜 子
キ コ（受付昭和33年11月7日）
油脂膏剤は皮膚疾患の外用薬，すなわち膏薬の 基礎膏として欠くことのできないものである。そ もそも皮膚病の治療には原因的全身療法と対症的 局所療法とがあるが，原因療法が皮膚病の理想的 治療法であることは論をまたない。しかし今なわ 原因不明の疾患が多数あり，また原因を除去する ことのみで皮疹が消失するとは限らず，したが って当然局所療法が行われねばならない。現在我 々の使用している膏薬療法はKapos｛から端を発 し，我が国では土肥慶蔽により完成されたものと いわれている。 しかしてこの療法は長い間受けつがれてきたわ けであるが，第二次世界大戦後欧米殊に米国にお いては治療価値と美容価値をかねそなえた新しい 型の軟膏，すなわち乳剤性軟膏，水溶性軟膏等が 用いられ，我が国においてもこれら新型軟膏基剤 による各種疾患の治療成績につt、 ）て荒川1），小堀2） 樋口5，野間4」，桜根5，，野口6），原田7），安田8）， 宗9’等多くの報告があり，最早実験的域を脱して 盛に応用されている。 しかし我々が実際治療面にあたっては全く新型 軟膏のみが使用きれうるわけでなく，油脂性軟膏 もまた枚挙にいとまがない程多く用いられてい る。．勿論基礎膏剤の良否を云々するためには，基 礎膏としての適当な条件を具備せねばならない。 EhrensteiniO）が理想的軟膏の有すべき特性として 1）．皮膚に対する親和性 2） 安定性3）不変性
4） 来占国訓・性 5） 無刺戟性 6） 含有薬物に対する無影響性 7） 吸かぐi生 8） 薬物運搬能力 をあげている。荒川11・は 1） 皮膚の柔軟化 2）痂皮の軟化脱落 3） 薬物の経皮吸収 4）表皮形成の促進作用 を有するものであるとのべている。一つの軟膏に これらの性質総てを期待することは無理であっ て，H：alperllu）も指摘しているように現在どの疾 患にも適する軟膏はないといってよい。したがっ て実際治療にあたっては異った種類の基礎膏をそ の特性を．いかしつつ使用することが膏薬療法の最適な使用法といいうるのである。Lane and Black，
ユ2・Ehrenstein io’は自国旨的に軟膏を分類している が，小堀15’は次のごとく物理的に分別した。 1） 油脂性軟膏 2） 孚L斉旺性軟膏 i） 水中油型乳剤性軟膏 ii） 油中水型乳剤性軟膏 3） 水溶性軟膏 4） 懸濁剤性軟膏 しかして我々が基剤に最も期待する作用はその中 に含有されている薬剤を皮膚に運搬する能力と， 渠剤自身の皮膚滲透性である。新型軟膏はこの意 味で非常に賞用されているが，野北14）は薬剤が速 かに滲透し直ちに血中，尿中に排泄きれてしまう
Mikiko YOSHIDA （Department of Dermatology ＆ Urology， Tokyo Women’s Medical College）． ： The model experiment of skin test on the differences of some ointment bases．
のが必ずしも最良とは断じ難いといっている。こ の意味においてとかく滲透性が悪いζの概念を附 された油脂興野について，改めて実験的に解明せ’ んとすることは意義なきことではない。かような 見地から色素及各種薬剤を用いての油脂膏剤の滲 透性と吸収性に関する動物実験及び新しい：方法と しての寒天皮膚モデル実験を試み，これを中心と して種々の基礎的研究並びに臨床実験を行った。 実 験 1 油脂基剤を用いての皮層吸牧実験 1． 実験動物及実験材料 実験動物としては2kg前後の成熟雌ウサギを用い専 ら”おからliのみで飼育した。実験材料は基剤として 動物性，植物性，鉱物性油脂の内からそれぞれ脱水ラノ リン，蘇油，白色ワゼリンを使用し，各油脂に混和す る色三幅としてクオレンヂゲルブ日染／iを用いた。 冊 十 ±t ’＿＿讐潟，詣ノ ／一X， ／／／／ ，／／．i’ よA蜘此∼帆 一一一一一 ハ、． V＾‘ぞ煽一・一一・一 ／ 、＼k ide一一一 ノ ヘコ
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x × s 一 十 士 3卿 GtrM retn 』 μ葡幻 第1図 正常皮膚における色素反応成績（尿） La“oLi’m “’一一’一一／〉＜き＼ 繍一…
i’”／’xx’
N一．一m−N． 第2図 僻 十 十 ／／3JtOP ￡it向 rnytb？ ／aPtlo
正常皮膚における色素反応成績（血清） La“oL，’oi一一一一一 Vft∫cLim 一一・’一’H’一 捗 袖 ペコ ロ ロ ロせ
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／／ ／／ 、 ノ ア ／ ／ ／ 〆／ ／／ ^・／’ ／’ r ！”殉 ノ・・J t）） Stbt” 第3図 損傷皮膚における血清中の色素反応成績 2．実験方法 ゲォレシヂゲルブ〃を．50％．の割合に各油脂に混和 し，ウサギの両耳殻内側の正常皮膚及び損傷皮膚にそ れそれ約0．25gを塗擦し3，6，9，ユ2時間後に尿及 耳静脈より血液を採取した。判定方法は濾紙を蒸溜水 でぬらしその上に被検物すなわち，血清又は尿を滴下 し”オレンヂゲルブ〃の色調を認めたものを（十）で現 わした。 3 実、験成績 （1）正常皮膚における吸収 ’第1，2図に示したごとくワゼワンは3時問で 中等度1血清中に証明され，6，9時間後には軽度 となり，12時肥後には陰性であった。尿中におい ては3時間では陰性で，6時間で軽度に認められ， 9時闇で強陽性となり12時聞後もなお中等度に証 明された。椿油は3時三二血清中に軽度に証明さ れ同時に尿中には強陽性に認められた。6時間後 には血清，尿中共に軽度となり，9時聞では血 清，尿中極く微量，12時間後は血清中に全く陰性 となり尿中極く微量に証明されるのみとなった。 ラノリンは3時間後添清中に軽度にみられるが尿 中では認められず，6時間目に血清，尿中に中等 度陽性となる。9時聞後，血清中ではすでに陰性 となるが尿中には軽度に証明された。 しかし12時間後には血清，尿中共に陰性であっ 1こ。 （2）損傷皮膚にわける吸収 油脂を塗布するに先立ってウサギの両耳殻内側 を旧く細い針金刷子で掻破し，軽い出血を起させ て後記検油脂の塗布をなす。血液はエ，3，6時間後 に採取し，（1）の冥合と同様血清中の色調を検し た。第3図に示すごとく椿油は1時間で強陽性と なり，3時聞では弱陽性，6時間後はやや色調は 軽度となった。ラノリンは1時二二中等度陽性， 3時闇後強陽性となるが，6時聞後には再び中等 度陽性となった。ワゼリンにおいては1時間で弱 陽性，’3時間で強陽性となり6時間後にも同程度 を示した。つぎにこの成績を確認すべく動物を交 換して試みたがその結果は大体，先の場合と同様 であった。この際，掻破創の治癒状態は椿油は痂 皮を早く作って乾燥するが，ワゼリン，ラノリン は幾分治癒が遅れた。 ■ 油脂三三を用いての三二に関するモデル実験 1 実験材料 この実験においては寒天を主体とし，た皮膚モデルを つくった。この目的に使用した試験管はいずれも口径 2cm長さ15 ctnのひとしいものである。基剤はラノ リン，ワゼリン，椿油，親水軟膏，大豆油，オV一フ 一．一 862 ’一油であって各基剤に添加された薬剤はメチール・一 〉，’サリチノレ酸，中性赤，チオノーノレ，ピチロール， ブリテーフレ及びTween 60， Span 80である。 2 実験方法 皮膚モデノレとしての寒天デフレは1％寒天のものが適 当と予め認めることができたので実験にはすべてこの 割合のものを用いた。寒天ゲルはpH 3． 8・V4．0， zo ∼8．0，5．4∼5。6の3種のグループにわけtこ。この 際，緩衝液は0．1Mクエン酸及び0．2M第2燐酸ナト リウムを使用した。 検体としては基剤にO． 1％メチール9一ト，3％サ リチル酸 1％中性赤，及び各2％チオノール，グリ テール，ビチPt−7レを加える。Tween 60， Span 80は それぞれ10％の割合に添加し，皮膚モデルの表面に 直接各基剤を0・5c皿の高さに重層し，蒸発を防ぐた めにビニール布で試験管口を封じ37。C疇卵器に入 れ，時間をおって観察した。
3 実験成績
以下実験における滲透性の程度を喪示のごとく （十）∼G掘）にわけて観察した。 （1）メチールロー・ト加撃剤重層成績 bH 3．8∼4．0の場合においては第1表1及び写 真1に示すごとく5，7，12，24，28時聞の観察を行っ た。ワゼリン基剤にあっては5時聞後G十Dに色 素の滲透がみられ，さらに7時闇，12時聞，24時 間と時間の経過すると共に深く寒天下部にむかっ て滲透が認められた。これに反し，ラノリンは5 時闇から7，12時間においてもごくわっかの色素 滲透がみられただけで24時間から48時間後にも （十十）を示す程度であった。椿油は5時聞から12時 間後には（費）の滲透程度で24時間から48時間後 には（掛）であった。親水軟膏は椿油とほとんど同 三度の滲透状態を示しk。すなわちこの実験にお いては4基剤のうち，ワゼリンが最もよく色素を 滲透している。 pH 7．Oty8． Oの融合においては笛1表H及び写 其1！に示すごとく：先の酸性状態において観察され た結果と双涙に5，7，12時食後ラノリンの（十十）なる に対しワゼリンは（十）の滲透を示し，24時間から 48聞時勢ではラノリン（柵）でワゼリンは（十十）であ った。椿油は5時間から12時間まで（冊），24時間∼ 48時闇後においてはG冊）の非常によい色素滲透が みられた。親水軟膏は5時聞から12時間では（什） 24時間から48時間では（冊）であった。この実験に おいては椿油が最もよく色素を滲透し，つぎに親 水軟膏，ラノリン，ワゼリンの順であった。 第1表 メチールロート加基剤重層成績 1 （pH 3． 8tv4． 0）1＼港写方
時、．間．1＼旨方言鋼ゴ豪奢
・時剛
7時間「
12時間1
24時置「
48時間1
1’ ff A十 升 帯 刊十 十 十・ 十 十 甘 （註） ＋は重層面より5mm柵は5cm以上
四 十汗 晋 川 洲什は2cm
ll （pH 7． ON8．0）1 廿
一
轄 i ’］’帯4cm
コ じ＼巷糊藩油
1時閥＼ll’：、「、i陣劃什
7．時間 什 12時三間 モモ干 i 24＝E寺 問 柵148時間1＋閑ト
（註） 冊7cnl以一ill 〔2） 成績言謂職翻
i．一［＝’ ”．1 十干 甘 1十 ・i日・ 十1十＋ i “1
十 十f ＋ 昔 1 昔 】 帯 ＋トP 什
メチーールロート及びサリチル酸加三二重層 （1｝の場合の基剤に3％サリチル酸を加えて璽層 したがその結果は（1）の実験成績とほとんど大差な く，とくにサリチル酸による影響はなかった。（第2表1−H）
第2表メチー？tZ n 一一〉サリチル酸旧基剤重層成績 1 （pH 3．8−v4．0） 一尺、−1． 諸ﾜ名 時 問 ’”＼5時間
7時間
12時間
24時間
48時間
椿油［言謂
ゼ襯 水
ン隊膏
一十 甘 甘 什 惜 十 十 十 什 廿 什 惜 掛 四 川 ヨ十 廿 週甲 州 冊 ll （pH 7． Or・v8．0） 9・_ 基剤名時記陣油
ラ ノ ワ ゼ リ ン リ ン5時間
7時間
12時聞
24時間
48時間
十H一 惜 什 冊 研 粁 一汁 什 什 什 十 十 十 什H
親 水 計 膏 卦 昔 粁 什 帯 一 868 ＝’（3）メチールロート及び．Tween 60， Span 80 加担剤：璽層成績 メチールロート・に界面活性剤Tween 60， Span
80を加えて重層したが第3表1，H，第4表1，
Hに示すごとく各基剤の滲透性に界面活性剤の影 響は認められなかった。 第3表 メチー7レロー｝十Tween60加基剤重層成績 1 （pH 3．3r・v4．0）。ゼ顧水
リ ン1軟 遷 し，ついでラノリン，親水軟膏，ワゼリンの順と なる。pH 7．0∼8．0においては親水軟膏の場合が 最高の滲透を示し，ついでラノリン，椿油の順と なり，ワゼリンはサリチル酸の滲透を示さなかっ た。またpH 5．4∼5． 6にして行った成績はpH 3．8 ∼4．0の場合とほほ同様の結果を示した。 第5表 サリチル酸旧基剤重層成績（24時間）x
三所
「基剤名5時間
7時間
12時閥
24時聞
48時間
楯1 油 什 朴 坦 坦 柵 ラ ノ リ ン 十 粁 粁 粁 什 掛 帯 鵡 川 柵 什 什 銅 山 帯 ll （pH 7． Otv8．0） ．＼＼基剤名遜＼捲油
3． 8tv4． 0 5．4rv5．6 7． Or一一8． 0 警｛塞剤名ゴ』＼、 椿 油
時間＼
5時間
7時間
12時間
24時間
48時間
惜 西 明 冊 柵 柵 冊 十 ラ ノ リ ン ワ ゼ 親、水 リ ン1軟 膏 ”’i 什． 柑 惜 十 十 粁 粁 什ラ刻・ゼ
リ ンiリ ン 甘 口 廿ト 冊 撒 十 十 十 什 一H 親 土 製 膏 粁 什 什珊
柵
第；4表 メチー7日目 n 一〉十Span 80加基剤重層成績 1 （pH 3．8tv4．0） 註 冊は黒紫色，惜は濃紫色，什は紫色， ＋は淡紫色層を示す。 ⑤ 中性赤加二丁重層成績 椿油では24時間後にあって添加した色素全体が 油より分離したごとき状態を呈して強く滲透し， 重層面直下の色調は黒赤色に近くそれより下部に むかうに従い色調は薄くなり淡赤色を示してい る。親水軟膏は椿油より幾分色素の滲透は弱ま り，ラノリン，ワゼリンにあっては滲透性は非常に劣り諮悪血蠣の現わ・幽い色層鯛
られなかった・（第6鍬び4fi1”・ ’V） ｝ 第6表 申性赤加基剤重層成績ぽ轡椿油彫
5時剛 ヨ＋
7時間1 粁
12時間 一什24時間 掛
・48時聞 惜 十 十 十 粁 惜 ワ ゼ1 リ ン 親 水軟 膏 ll （pH 7． Otv8．0） 量 什 皿 眼 柵 ヨ十 甘 什 帯 冊 ．＼＼基剤名 1 一×．． ipH ’Xx．．． 3． 8tv4． 0 1 s・4tvs．6 1 7．Or−s． o讃蒜
5時間
7時聞
12時聞
24時間
・48時問 油 封十 上 欄・ 柵 柵 下 三 軍 rr 霜 ラ ノ リ ン 士 土 士 ワ ゼ リ ン 親 水藻 膏 耳 算 耳 ラ ノ ワ ゼ 親 水 i） ン リ ン 軟 膏 冊 冊 什 冊 冊 十 十 十 甘 十卜 粁 升 惜 柵 冊 （4）．サリチル酸加滑剤重層成績 サリチル酸滲透の有無は10 ％過クロール鉄を 作用させ，その発色の程度で観察した。第5表及 び写真V，VIに示したようににpH 3．8∼4。0おい ては椿油の揚合が最もよくサリチル酸の滲透を示 （註） 帯は：重層面直下｝C 3（・5mmの黒赤色の色層 を示す。 廿は重層面直下に1。5∼2mmの黒赤色の色層 を示す。 士は：重：層直下に軽度の淡赤色層を示す。 C6）中性赤加流動性油脂重：層成績の比較 中性晶晶椿油の叩合の色素滲透においてはとく に強烈な三層が現われたのでオレーフ油，大豆油 等の他の流動性油との比較を検討した。 第7表 中性赤身流動性油脂重層比較轡
3．8Ni4． 0 ’5．4rv5．6 V． o．vs． o 徳 油 ＝オレーフ 油大豆油
可 鴬 絹一 Mr IF 算 TFF 写 影 ・一864一第7表に示すごとく3の流動性油脂聞には何等 の滲透性の差異はみられなかった。 （7＞ラット皮膚抽出液を以て製した寒天皮膚モ デル｛Cおける中性赤’旧基剤重層成績 寒天皮膚モデルをできるだけ皮膚の性質に近づ けた状態の下に行う目的で本実験を試みた。抽出 液の調製には成熟雄ラットの背部皮膚を用いた。 すなわち同部分の毛を剃り，皮膚を切除してこれ をさらに細片となし乳鉢にてできうる限りすりつ ぶし，生理的食塩水をもつて1％の抽出液を作っ た。この液で1％寒天モデルを作り基剤を重層し た。この場合のpHは6．4である。第8表に示すご とく椿油，親水軟膏は普通回天皮膚モデルの場合 と同様に強い色素の滲透がみられた。またラノリ ンは㈲の媛合に比し赤色調が梢鮮明となった。ワ ゼリンは全く色素の滲透がみとめられなかった。 つぎに抽出液を10％とし同様行ったがその結果は 1％の場合と大差なかった。 第8表 ラツ〉皮膚抽出液を用いた場合の 中性赤加基剤重層成績
：＼翠㌔ 総
×一．醜羅嘱
1％ i I一言 二…冒9
’1 s一一 pH 3．8∼4．0で中高度に，5，4∼5．6では軽度に忍 φられたが7．0∼8．0では陰性であった6ラ！リ ン，親水軟膏においてはpH 3．8∼4．0，5．4∼5．6 で軽度の滲透がみられたが7．0∼8．0では陰性で あった。チオノールの場合は椿油において各pH 値で軽度に滲透が認められたがラノリン，ワゼリ ンは全く滲透が認められず，親水軟膏はごく軽度 であった。 第9表 テール剤加基剤重層の比較i；書
椿 油 ラ ノ ワ ゼ1親 水1）ン』
潟淘熏p，
2％ グリテールg：2：g：o，！ x k
7． Or−8．0 ii 一一 1 一 1 ） 一ト十 骨 十 十 ・“ 2％ ピチm一ル 308rv4． 0 5． 4iv5． 6 7． Oiv8． 0 骨 十 十 十 十 粁 十 十 十 写 同 上 100／S 耳 ＝ヒT
．u1 2％ チオノーノレ 3． 8nv4． 0 5． 4t−」5． 6 7． oNs・o 1 十 十 十 士 士 士 （8）グリテール，ピチu一ル，チオノ・・一ル加基 剤重層成績 これ等テール剤はフェノール基を有するためサ リチル酸の場合と同様，過クロール鉄を用いてそ の発色状態により判定した。すなわちこの場合に は寒天ゲル中に0．25％の割合に過クロ・・一ル鉄を 混じ皮膚モデルとした。第9表に示すごとくグリ テール添加の平門は椿油においてpH 3． 8∼4．0， 5．4∼5．6で強陽性，7．0∼8、 0で中等度陽性を示’ した。ラノリンにおいてはpH 3．8∼4．0，5．4∼ 5．9で弱陽性，7．0∼8． 0では陰性であった。ワゼ リンはpH 3，8∼4．0，5。4∼5．6においては中等 度陽性，7．0∼8．0においても弱陽性に滲透がみと められた。親水軟膏においてはpH 3．8∼4．0，5．4 ∼5． 6で弱陽性に認められたが7．0∼8．0におい ては陰性であった。ピチPt 一一ル添加によっては椿 油の揚合pH 3．8∼4。0で中等度に，5．4∼5．6， 7．0∼8．0では軽度に滲透がみられ規ワゼリンは （註） 土は重層面直下にごく軽度め褐色層を認める場合
＋は重層より5mm∼1cmの褐色層を示す場舎
朴は1cm∼3cmの褐色層を示す 帯は3cm以上の褐色層を示す 皿 油脂膏剤を用いての滲透に関する動物実験 1 実験動物及び材料 実験動物は一定飼料で飼育した120∼1309の雑系 雄ラツ〉，材料は寒天，椿油，ラノリン，フゼリtt， 親水軟膏 2 実験方法 ラットは腹位に固定し，背部皮膚の中央部を広範囲 にできうる限り短かく勢戯する。この際同派の皮膚は 絶対損傷なきことを確める。動物はエーテル麻酔の下 に尾部に面した部分を横に3．5∼4．Ocm切開しそれよ り背部申央にむかって皮下を剥離する。この剥離皮下 に出血なきことを充分確めた上，寒天ゲルを充満した 直径深さ6mmのべークラィ〉製カップを第5図のごと く静かに挿入し縫合する。カップは動物の動く度に移 動するためその上下を絆創膏で横に固定する。ついで このヵツプ直上皮膚に3％サリチル酸加基剤及び2％ 一865一第 5 図 第 6 図 グリテーノレ加国隣をカヅプと同大のリンb布に離して 貼布し，リント布の移動を防ぐためにその上をごく軽 く絆創膏で固定する（第6図）。動物は6時間固定した ままとし，後カップをとり出し，0．25％過ク・一ル鉄 を含む寒天ゲルの発色状態により薬剤滲透の有無を観 察した。サリチル酸の場合はとくに血清中のサリチノレ 酸検出を行った。 サリチル酸検出法 股静脈より血液5ccを採取し遠 心沈澱器にて血清を分離し，試験管に血清2cc，硫酸 2cc，水9cc及タングステン酸ソーダ2ccを入れ混和 濾過する。濾液9ccを試験管にとり稀釈塩化第2鉄試 薬を0．2cc加える。混和後2分以内にエノレマ光電式分 光光度計をもつて比色した。 3 実験成績 本実験における成績は第10表に示したが，サリ チル酸においても，グリテールにおいても，ラノ リンが最もよい滲透を示しついでワゼリンであっ た。親水軟膏はサリチル酸の場合には滲透がまっ たく認められず，グリテールの場合もe“く軽度で あった。椿油はサリチル酸の揚合ごく軽度の滲透 が認められたがグリテールの揚合には認められな かった。血清中のサリチル酸は椿油で陽性に認め られたが他の基剤は陰性てあった。 第10表 ラツb生体皮膚と血清中の各基剤に おけるサリチル酸及びグリテール滲 透の比較 L
椿 油1ラノリン ワゼリソ
G 親水軟膏 1一 十 3％サリチ7レ酸 一 ［ ’肝 1 十干同上血清中
十 2％グリテール 什 f 十 〉 十 e IV 30％サリチル酸添加のラノリン，ワゼリン 及び親水軟膏貼布による臨床実験 塞天皮膚モデルにおける各種油脂基剤及び乳剤 性軟膏の滲透を観察したが，これ等を臨床的に使 用した易合には如何なる差が生ずるかを検討する ため以下の臨床実験を行った。すなわちサリチル 一 866 一酸を30％に上述の一州に添加し，2個所以上に難 眼，勝砥二等の角質増殖を有する患者20名につい てこれ等基剤の三布を行わしめた。24時間及び48 時間後の皮膚軟化状態を比較したが12名にワゼリ ンによる皮膚軟化状態の最高が認められた。つい でラノリンによる角質軟化の最高がみられたのは 5名，親水軟膏はわっかに3名であった。（第11表） 第11表 サリチル酸加脚下二布による臨床成績
囲1斎言’∴冤翻
．刺脚薩質十能驚灘
KY．、同誌欝高強度襟度｝
一．…． D1…．．＿一．鞘師レ．．巴………．．i ．．K秩E♂同，｛三匝等．画一璽一選遥型
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一回司塀元三寺農瞬
照N・♂同上睡 劇強度降度
面「「．ｮ1瞬lill「；寵卵1潭匪1爾
．KFK［・．処運 劇強．度1軽度1
・・K・ 1・川漁
度 軽 K．’r・ 1♀同上kiee 度148時聞
軽度1に て
強度
・48時間1 度 に て聲度
肌β同上畷時間に前陣鞭
・．・．．鼎副鍍嚇・遷．申嚢
軽 度 軽 度 H．O．・・・…車r上段
K・A・・同上匪
♀同誌時間に庭1噸無
論強度降度
蔑ll軽度降墨
・・H・♂細慧時問に憂嘩軽度
K．S．♂同上中等度強度軽度
翌並叫墜一劃一樫齪．
H期♂同上中鞭ll騨』
1． 1強
厘
軽度
R．T． ♂ 同 上中等度
48蒔間に て1強度
旧劇
、tt−t総括並ti考按 ■．動物庫膚を用いての色素吸卿こついて 色素オレンヂゲルブを椿油，ワゼリン，ラノリ ンに配伍し，ウサギの耳殻内側皮膚に応用した場 にあっては損傷皮膚は勿論，正常皮膚においても 共に吸収を示して姶る。、青木工5）は吸収実験で脂溶 性色素が脂肪性溶媒を介して健常皮膚から吸収さ れる可能性をのべ，宮崎16ノは色素吸収実験におい て陰荷電を有する酸性色素は一般に滲透するが， 陽荷電を有する塩基性色素は全く滲透しないと報 告している。『 思考の実験においても同様，オレンヂゲルブは いずれの基剤を用いた聖賢にも吸収され，．酸性か っ非水溶性色素が吸収され易いとする青木15・），宮 崎16）の所見と一致するところである。色素の吸収 速度を比較すると流動性渤脂の揚合が最も早く， ついで動物性油脂を用いた場合であって鉱物性油 脂の揚合は比較的吸収は愚・。Ellet u Wolff1．7） は植物性，動物性，鉱物性油脂を用いて家兎背部皮 膚に2時聞適用し組織学的に油脂染色を行いその 滲透力を観察した．ｪ，液状油脂は固体油脂より比 較的迅速に大量吸収され，動物性油脂は最も深く 滲透しついで植物性油脂，鉱物性油脂の順であっ ていずれの擦合においても適用後4∼6時間で最 大吸収を示すといっている。油脂に配伍した薬物 はこれら油脂と行動を共にすると考えれば著者の 実験成績は彼等の成績とほぼ一致するところであ る。また損傷皮膚において色素が比較的吸収され 易かったことは表皮が失われたために組織液の強 い緩衝能力と界面化学的現象のために非水溶性の 物質といえども拡散され易い状態となりよく吸収 されたものと推定される。Lang 1口うらは．オレイン 酸鉛，酢酸鉛を用いた吸収実験において乱切皮膚 の吸収は正常皮膚からの吸収に比し倍に達すると いっているが，本実験においても正常皮膚の揚合 に比し3時間前後短縮されている。 2．寒天皮膚モデルを用いての各種薬物の滲透 性について ここにわいては薬剤の野遊性ζ諸種：（P条件を知 るために寒天を主体とした皮膚モデル実験を行っ た。皮膚モデルとしての寒天ゲルは強酸性，中 性，弱アルカリ性となし或は動物皮膚抽出液によ る蛋白質を含む状態として行ったのであるが，寒 天ゲルの色々な条件によりそれぞれ異った結果を 一 867 一示した。脂溶兼水溶性色素メチーールロ 一一トの滲透 性は強酸性においてワゼリンが最：もよく，ついで 椿油，親水軟膏となりラノリンが最も悪かった。弱 ア：ルカリ性においては椿油が：最もよく，これにつ ．いで親水軟膏となり固形性油脂では強酸性におけ る結果と反対にラノリンがよくワゼリンが最も悪 かつrl ．・このことは同色素が脂溶性と水溶性をか ねるためにこれ等基剤中に充分分散されその結果 滲透したものと思われる。親水軟膏が滲透性良好 なる事はUnna u Fey19｝，成瀬20），野北1勾等の実 験で説明されているところであるが，椿湘による 二合が良好であったのは流動性であるためによく 重層面に接触し塞天ゲルの条件の如何にかかわら ずよい結果を示したものと思う。しかし固形性油 脂はその融点が高く体温程度では容易に流動性油 脂のごとく重層面に接しえない点はあるが，薬物 が基忌中に微細に分散されていたので比較的滲透 し易かったものと思われる。また強酸性モデルに おける揚合だけワゼリンが良好であったのは興昧 ある事実であって臨床的に，酸性をなす表層組織 面において薬物の滲透性の良好であった所見と一 致するものである。これに反し弱アルカリ性モデ ルにおいてラノリン基山による色素の滲透性が優 秀であったことは本基剤がアルカリ性によって特 に親水性が高まったためと思われる。つぎに本色 素にTween 60， Span 80等の界面活性剤を加え 界面張力を低下させようとして行った実験では特 にそれ等界面活性剤の影響によって滲透性が促進 されるようなことはなかった。サリチル酸を用 いてのモデル実験においては強酸性，弱酸性の 二合共椿油，ラノリン，親水軟膏，ワゼリンの 順となったのに反し，弱アルカリ性の揚合は親 水軟膏が最もよく，ラノリン，椿油となりワゼリ ンを用いたものでは滲透を示さなかった。元来 サリチル酸を用いての皮膚吸収実験は数多く， Ritter 2i）はワゼリン，豚脂を用いてサリチル酸及 びサリチル酸ナトリウムの吸収実験で薬物の吸収 は病的皮膚のみであったといい，その他，油脂性 基剤を用いた牛合サリチル酸の滲透が陽性の成績 を示したことについて，Horster u Rothman，22）
Robert 25）， Moncorps 24 ）， Kionta 25）等が報告し
ているところである。また小堀26）は正常人体皮膚 に対し5％サリチル酸白色ワゼリン或は5％サリ チル酸親水ワゼリンを用いた時の尿中への排泄を 観察し，共に吸収を示してはいるが後者の方が大 量に吸収されるといっている。本実験における油 脂性基剤からのサリチル酸の滲透力河能であった ことは上述の入門の動物或は入体皮膚を用いての 成績と同様である。唯今アルカリモデルにおいて ワゼリン基剤を用いた揚合に滲透を示さなかった ことはこの基剤が水性組織面に対して滲透性の悪 いことを充分証明するものである。0．1％メチー ルU一ト及びサリチル酸加基剤を用いた場合にお いてメチールロートの滲透性に対するサリチル酸 の影響はみられなかった。サリチル酸は角層に腫 脹，細胞浮腫等の変化を招来し角質溶解作用をな すために生体皮膚に用いた貫合にはあるいは少し 異った滲透性を示すかも知れない。中性赤を用い た場合では固形油脂からは殆んどあるいは全く滲 透がみられず，椿油と親水軟膏からは強い滲透を 認めた。この色素は水溶性塩基性色素であって親 水軟膏はこれをよく溶解し得る水中油型乳剤軟膏 であるに反し，固体油脂はこの色素を溶解せず且 基町内における色素粒子の移動を拘束する状態を なくしているので滲透し難かったものであろう。 流動性油脂を用いた時，強い色素の滲透を認めた m月齢1毒あミ犀川r由み7本，瓜Ψ単解☆拍te1 ■ 1，r汰r酬あ〉ナ｝ 》ノt⊂hL」禾《ノt’1’M「‘L“ 5 t｝ノ］ノJ tl−1ノ」■自 L’隔 v’（＄v lv− U ’v N ’N！ らず固体油脂の二合とは逆に微細な色素粒子の移 動が行われるために寒天ゲル中に移行したものと 解したい。すなわち下剤に対する薬物の溶解程度 によりまた薬物の基門中での移動性の難易により 滲透性の異なることがわかる。つぎに皮膚モデル を皮膚自体の性質に近づける意味からこれにラッ ト皮膚抽出液を加えて実験したところ，普通寒天 ゲルを用いた時と同様の成績で特に色素滲透に異 った態度は示さなかった。グリテP一一ル，ピチロー ル，チオノP一一ル加油脂の重層成績においては油溶 性のグリテール，ピチV一ルでは各油脂共に滲透 を認めたがいずれも椿油が最も良好であった。こ れは流動性油脂の滲透のよいことを再び示したも のといえる。水溶性のチオノr一ルは固体油脂にお いては全く滲透を認めず，椿油に軽度に認めたこ とは中性赤の揚物と同様に説明することができる と思う。 3．油脂膏剤を用いての滲透に関する動物実験 上述のモデル実験の変法としてラット生体皮膚 を用い，皮下に挿入した寒天ゲルへのサリチル酸 及びグリテール加油脂の滲透状態を実験したが， いずれもラノリンを用いた揚合が最もよく滲透し 一 868 一
ついでワゼリンとなった。ところが椿油の場合は サリチル酸は少量，グリテールではその滲透が認 められなかった。サリチル酸の揚合は特に血清中 からの証明を併せ行った。すなわち固体油脂では 陰性であったが椿油は陽性を示したことから椿油 では吸収されたと推定することができる。この実 験からすれば椿油は薬物を早く滲透し早く吸収さ せるもので，ラノリンはやや遅く，ワゼリンが最： も徐々に吸収させるということができる。本実験 においてin vitroの成績と比較し椿油の局所滲 透が悪かったのは皮膚に塗布した時周囲に流れる 傾向があって一定局所に作用する絶対量が少かっ たためと考えられる。薬物が生体組織へ吸収され る経路についてUnna u Fey 19F，宮崎ユ6）は表皮 経路を， 野湾ヒ1の， Harry，27）， Oppenheim 28），
EIIer n Wolff i7、，宮崎16）， M1scher，29，Mae− kee et a11 50）は毛嚢，脂腺経路を，また小堀51，，
Obramsn and Enger 52）らは皮脂腺経路を唱えて
いる。 これらのいずれの経路を滲透したかについては 組織学的検索にまたねばならないが，滲透性が非 常によいといわれる親水軟膏に対して，油脂基剤 がよりよい結果を示したこと．は一見に価する。こ の実験でサリチル酸側に明らかな滲透が認められ たことは野北がいっているようにサリチル酸の作 用によりすでに皮膚に損傷を来し皮膚が所謂含水 状態となったためとみなしてよいと考える。 4．30％サリチル酸含有ラノリン，ワゼリン， 親水軟膏貼布による臨床成績 角化症，雪眼等の角質増殖に対し角質軟化の目 的にサリチル酸を応用した際，基剤としてラノリ ン，ワゼリン，親水軟膏を用いると，30％サリチ ル酸ワゼリンによって最もよくその目的を達しえ た。この事実はモデル実験における成績を臨床的 にも証明し得たものである。すなわち，病的皮膚 であっても表皮欠損がない場合では油脂基剤を用 いた方がよい結果を来すことを示すもので，殊に 最も滲透性の遅いワゼリン下剤を用いた揚合に一 層よい効，果をもたらすものである。滲透性のよい 基剤が必ずしも局所治療薬に向く最：上のものとは いえないのである。 これを要するに含有された薬物の滲透性は各油 脂基剤により差のあることを認めた。このことは 含有された薬物の性状，特に基剤に対する溶解性 によるものであってその薬物が油溶性であるか， 水溶性であるかは重要な問題である。Miescher 29｝，小堀26♪等も同様のことをのべている。しかし 一方，角田55｝，Mackee et ali 50）は水溶性物質 の滲透をみており，宮崎ユ6は水溶性色素も脂溶性 色素も滲透し得るといっている。いずれにしても 脂溶性下剤を用いて滲透することは本実験におい て充分証明することができたのである。 結 論 1． 皮膚科領域における局所冶療薬が滲透性の 非常によいといわれる新型軟膏にかわりつつある 現在といえども，従来の軟膏にもそれぞれ特有の 性質のあることが老子られたのでウサギ，ラジト による動物実験並に寒天皮膚モデル実験によって それら軟膏の基剤である動物性，植物性，鉱物性 油脂及び対照として新型軟膏である親水軟膏等に ついて，これ等に添加した各種薬物の吸収性と滲 透性を比較検討した。また臨床的にはこれら基剤 を角質増殖を有する患者に30％サリチル酸を混じ て貼空し，角質軟化の状態を観察した。 2． ウサギの耳殻内側皮膚を用い椿油，ラノリ ン，ワゼワン等の基剤に混じた際酸性色素オレン ジゲルブの吸収性は正常皮膚の揚合も病的皮膚の 場合も椿潮を用いた時，最：も一早く吸収されつい で，ラノリン，ワゼリンの1頃となった。
3．脂溶兼水溶性色素メチールv一トの滲透
性は，酸性寒天皮膚モデルにおいてワゼリンが最： もよく，アルカリ皮膚モデルにおいてはワゼリン に比しラノリンがよかった。 4．水溶性色素中性赤はサリチル酸，グリテー ル，ピチローール，チオノールの基早舟における滲 透性は，塞天皮膚モデルにおいて椿油が最もよ く，ついで親水軟膏，ラノリン，ワゼリンの順と なった。 5． ラット皮膚抽出液をもって調製した寒天皮 膚モデルにおいて基思議の塩基性色素中性赤の滲 透性は，普通寒大皮膚モデルにおける結果と同様 椿油，親水軟膏，ラノリン，ワゼリンの順となっ た。 6． ラット生体皮膚を用い，背部皮下に挿入し た寒天ゲルへのサリチル酸あるいはグリテール加 油脂における滲透性はラノリン，ワゼリン，椿油 の順となり，親水軟膏では認められなかった。 7．難眼，腓砥腫等を有する患者20名に30％ 一869一サリチル酸ラノリン，30％サリチル酸ワゼリン，． 30％サリチル酸親水軟膏を貼回し角質軟化状態を 観察したが，ワゼリンを用いた揚合が最も良好で あった。． ．摺筆するにあたり恩師中村数回並に薬理学教室小山 良修教授の御懇篤なる御指導，御校閲に対し深甚なる 感謝め意を表するものである。なお本論文の要旨は女 子医学研究会第16回総会，東京女子医科大学学会第 18，20，．21回総会において発表した。 主要交献 1）荒川忠良・他：治療回報，476，14（昭26） 2）小堀辰治・他6名：日本臨肱，9，609（昭26） 3）樋口謙太郎：臨鉢と研究，29，465（昭27） 4）野間砧輔・他：皮膚科紀要，47，174（昭26） 5）細根好之助：臨淋，4，1198〔昭26） 6）野口義i囹・他：臨1休皮膚泌尿器科，6，76， （昭27） 7）原潜儀一郡・他：臨鉢皮膚泌尿器科，6，5， （昭27） 8）安田利顕：治療，34，1013（昭27） 9）宗義朗・他：皮膚科紀要，48，60（昭27）
10） Ekrenstein， E：Am． J． Pharm．， 122， 208， （1950）
⊥■， Malpern， A．二Am．1！ror．止Jnarm．1b，54u， （1950）
12） Lane， C．G． and Black， 1．H．：Arch． Derm； Syph， 54， 497 〈1946） 13）．小堀辰治：臨1休皮膚泌．尿器科，16，1（昭27） 14）野北通夫：皮膚科性病科雑誌，66，147（昭31） 15）青木tw一一t：京都府立医大誌，19，559（昭12） 16）宮崎憲亮：皮膚科泌尿器科雑誌30，328， （昭5）
17） Elier，J．J． an Wo！ff， S．：Arch． Derm． Syph． 40， 900 （1939）
18） Lang， E．P． and Kurz，e， F．M．：J． lnd． Hyg．
Tbxicol． 50， 256 （1948）
19） Unna， E． u ”ey， W．：Derm． Wschr． 88i 327
（1929）
20）成瀬 隆：皮膚科泌尿器科雑誌，41，742， （昭12）
21） Ritter， A． ： Deut． Archiv Klin． Med． 34，’
143 （1884）
22） Horster， H． u Ro hman， H． ： Med． Klin． ．22， 582 （1926）
23） Robert， H．L．：Bri’t． J． Derm． Syph． 4Q，一 325
（1928）
24）MEoncorps， C．：Arch． Der皿at． Sybh．155， 311 （1928）
，25） Kionka， H． ：Klin Wschr． 10， 1570 （1931）
26）小堀辰治・山田実美・久．木田 淳・佐藤直子・
針谷左三：皮膚科性病科雑誌，62，1（昭27） 27） Harry， R．G．：Brit． J． Dermat． Syph． 53， 65
（1941）
28） Oppe：heirn， M．：Arch． Dermat． 93i’ W5， （1908）
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bUノ ⊥「t■じOULじし， U「。・L／UillaLVIU呂tし4 0り， U乙’ N⊥ヲ繁⊥ノ
30） MacKie， G．M．， Hermann，’F．， Sulzberger，
M．B． ＆ Bcar， R．L． ： Science， 98，66 （1943） 31）小堀辰治・平出 聰・鳴海淳郎・山田 実＝皮 膚科性病科雑誌，65，410（昭30）
32） Abr．mson， H．A． ＆ Enger， B．A．：Arch．
Dermat． Syph．44，ユ90（1941）
33）角田真一：皮膚科泌尿器科雑誌，25，383，（大
正14）
寒天皮膚モデル内における滲透 0，1％メチールロー｝加基剤の場合 写真 1 写真 ■ ノ∵”f「；…・1」㌧甲』∵凄「1輔脚躍 a 譲1 嵐．、 b 礁
