くも膜下出血後の髄液中monoamine代謝産物およびneurotransmitterの変動について

原

著

〔織女嬢，、第蟻，温品

くも膜下出血後の髄液中monoamine代謝産物および

neurotransmitterの変動について

東京女子医科大学 脳神経センター

神経内科学教室 （主任：丸山勝一教授）

脳神経外科学教室（指導：加川瑞夫教授）

サ トウ カズ エイ

佐 藤 和 栄

（受付 平成2年12月6日）

Alterations of Monoamine Metabolites and Nellrotransmitters in Cerebrospinal

Fluid of Patients after Subarachnoid Hemorrhage

Kazuei SATO

Department of Neurology（Head：Prof． Sho｝ch塗MARUYAMA）， Department of Neurosurgey

（Director：Prof． Mizuo KAGAWA）， Neurological Institute， Tokyo Women’s Medical College

Sequentia正changes量n adrenaline（AD）， noradrenaline（NA）， dopamine（DA）， serotonin（5HT）and their metabolites DOPAC， MHPG， HVA，5・HIAA and other neuropeptides GABA， Somatostatin−like immunoreact三vity（SS）， TRH， Arginine Vasopressin（AV），Angiotensin I and II in CSF were confirmed

by high performance liquid chromatography（HPLC）or radioimmuno assay（RIA）or radio receptor

assay（RRA）in 24 patients with SAH after aneurysmal rupture。

CSF samples were collected from pat量ents with SAH three times during the course， in the acute

stage（0∼3 days after SAH）， in the subacute stage（4∼19 days）， and in the chronic stage（after 20 days）．

Sequential changes in metabolites，neurological status， and neuroradiological findings of patients were

evaluated．

Changes in CSF levels of substances were different variously after SAH． For example， CSF levels of AD， NA， MHPG， GABA， SS，VP， and AG II were high and those of HVA，5−HIAA and TRH were low in the acute stage， and gradually converged into the normal range with time． NA， GABA， SS，TRH， and

VP were produced mainly in the hypothalamus， and d孟fferent changes of these substances were considered as results of different activation of brainstem−hypothalamic axis after subarachnoid hemorrhage． Relationsh孟p was noted between changes in CSF levels and neurologica孟status， but not

between CSF levels of substances and volume of clot in subarachnoid space． CSF MHPG levels of the ‘‘

rpasm”group were significantly higher than the‘‘No spasm”group after fourth day after ictus and

CSF NA levels did not differ between the two groups， but NA metabolic rate（MHPG／NA ratio）of the ‘‘

rpasm”group was higher than that of the‘‘No spasm”group from 4 to 19 days after SAH． Increased

activation of NA’MHPG metabolic pathway was therefore considered in the“Spasm”group from 4 to 19days after SAH．

はじめに

くも膜下出血後の機能予後および生命予後を決

定する因子の中で最も重要なものは脳血管攣縮の

発現である1》2）．脳血管攣縮を引き起こす危険因子

に関しては多くの報告3）があり，その一つとして，

脳血管作動物質の関与がある．髄液中の血液およ

びその崩壊産物であるHb4）， oxyHb5）， nora−

drenaline（NA）6）7）， serotonin7｝， free radical，ま

たprostaglandinなども脳血管攣縮誘発物質とし

て検討されてきた．しかしながらこれらの物質の

脳血管への作用は動物実験での検討が主であり，

種の違い，またin vitroの濃度とヒト髄液中濃度

のdiscrepancy等，必ずしもヒトにおける脳血管

攣縮を説明しうるものではない．

脳血管の神経支配は，adrenergic innervation，

cholinergic innervation， serotonergic innerva−

tion， peptidergic innervationに分類され，各々

において分泌されるneurotransmitterの脳血管

への作用が検討され，脳血管攣縮との関連が考慮

されてきたが，最近の研究では，同一の神経終末

に異なったneurotransmitterが含まれ， co−

releaseすることが明らかとなり6），病態を複雑に

している．

Catecholamine系神経伝達物質の一つである

noradrenaline（NA）に関しても従来から脳血管

攣縮への関与が注目されており6）7），脳血管攣縮を

認めた症例では髄液中NA濃度が有意に上昇し

たものの，そのヒト髄液中濃度も，in vitroで血管

収縮を引き起こす濃度に比して，かなり低濃度で

あるとの報告6）もあり，脳血管攣縮に対するNA

の作用を疑問視する意見も多い、しかし，

‘‘_{р?獅?窒魔≠狽奄盾?super−sensitivity”9）とし・う概念によ}

りNAの脳血管攣縮への関与を説明する報告も

みられ10），議論のあるところである．またSvend・

gaardらは上頚神経節由来の末梢性adrenergic

飾erよりも脳幹から視床下部に投封されるcen−

tral adrenergic飴erの脳血管攣縮への関与を述

べているU｝．さらに中枢神経由来と考えられる

NAの代謝産物である3・methoxy・4・hydroxy−

phenyl・glycol（MHPG）の血中濃度の上昇がくも

膜下出血，特に重症例で顕著に認められたことか

ら，くも膜下出血後の脳血管攣縮の病態に視床下

部から分泌される中枢性noradrenalineの変化す

なわち視床下部機能の変化が関与するとする報告

もみられる12）13）．

本研究の目的は，くも膜下出血後の脳血管攣縮

の病態を究明することであり，（1）く、も膜下出血

後の髄液中活性amine，その代謝産物および視床

下部性neuropeptideの経時的濃度変化，（2）脳血

管攣縮と各物質の濃度変化の関係，そして，（3）く

も膜下出血後の視床下部機能の変化，の3点を検

討した．

対象および方法

対象は1988年4月から12月までに当科にて入院

治療を施行されたくも膜下出血急性期症例24例で

ある．内訳は男性10例，女性14例で年齢は25歳か

ら74歳で平均54．4±11．4歳である．Hunt and

Koshik（以下H＆K）gradeでは1−IIIが19｛ダ亘，

IV−Vが5．例であった． H＆Kgrade I−III（以

下10w grade群）の症例をさらに，経過中にCT

scanにて低吸収域を認め，臨床的にも完成した神

経学的脱落症状を呈し，遅発性脳虚血症状ありと

した症例（‘‘Spasm”group）および遅発性脳虚血

症状なしとした症例（“No spasm”group）に分

けて検討した．なお，今回の検討では，脳内血腫

による神経脱落症状の発現と区別するため，くも

膜下出血以外に，脳内血腫を合併した症例は検討

対象から除外した（Table 1）．

髄液の採取はくも膜下出血発症後Day 3以内（

1st sampling）， Day 4からDay 19まで（2nd

sampling）， Day 20以降（3rd sampling）の3回

以上髄液を採取するのを原則とした．1st sam−

plingは，術中，脳槽もしくは脳室から髄液を採取

し，2nd samplingまたは3rd samplingは腰椎くも

膜下腔より髄液を採取した．髄液は採取後，すぐ

に，溶血しないように保存し，赤血球成分等の沈

澱後，上清を容器に入れ測定まで一80℃にて保管

した．2ndおよび3rd sampllngの対照としては，

変形性頸椎症などの症例で脊髄造影時に採取した

髄液を測定して求め，また1st sampiingの対照

は，文献上で報告されている値を引用した．

測定物質は髄液中のadrenaline（AD）， nor−

adrenaline（NA）， dopamine（DA），3，4−

dihydroxyphenyl acetic、acid（DOPAC），3−

methoxy−4−hydroxyphenyl glycol（MHPG），

homovanillic acid（HVA）， serotonin（5−HT），

5・hydroxyindole−3−acetic acid（5−HIAA），

gamma−aminobutyric acid（GABA），

Table l General characteristlcs of consecutive SAH patients

Case No．

Age

Sex Location

_H＆Kgrading

CT grading

Outcome

Low−grade patients ‘‘rpasm group 1 2 3 4 56 66 71 72

M

F

F

F

‘‘ mo spasm”group 1 2 3 4 5・ 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 25 47 47 47 49 49 50 52 52 54 54 59 6G 65 74

F

F

M

M

M

M

F

M

F

F

F

F

F

M

F

Acom

MCA

ICPC

Acom

Acom

MCA

MCA

Acom

Acom

MCA

MCA

Acom

VA

Acom

MCA

Acom

MCA

MCA

MCA

II II II I HI II II III II IIi II II HI II II

m

m

III ‘III II

V

II

V

lV II IV IV IV II II II 皿 II III II III II Fair

Dead

Dead

Poor Excellent Excellent Excellent Excellent Excellent Excellent Excellent Excellent

Good

Good

Good

Good

Excellent Excellent Excellent H量gh・grade patients 1

1341

F

1Acom

I Iv l

V

l Poor 2 46

M

unknown

V

_m

Dead

3 55

M

ICPC

IV IV Fair 4 58

M

_Acom

IV IV Poor 5 64

_F

Acom

IV 正V Poor

Low・grade patients二Patients in Hunt＆Kosnik GradeレIII

High・grade patients：Patients in Hunt＆Kosnik Grade IV−V CT grading：氏家ほか14）より引用

somatostatin−like immunoreactivity（SS）， TSH

releasing hormone（TRH）， argiRine vasopressin

（VP）， angiotensin lおよびangiotensin lI（AGI

＆II）である．

測定は，検体を遠心後，上清のみを分離して行

い，AD， NN， DA， DOPAC， MHPG，5HT，

HVA，5HIAAは高速液体クロマトグラフィー電

気化学検出器（high performance liquid

chromatography with an eletro−chemical detec−

tor， HPLC−ECD法）または蛍光検出器（HPLC−

FD法）で， SS， TRH， VP， AGI＆IIはRIA（radio

量mmuno assay）法を， GABAはRRA（radio

receptor assay）法を用い，血中free GABA濃度

を測定した．

これらの測定物質の髄液中濃度変化および

noradrenalin代謝回転率（MHPGをNAで除し

た比）と神経学的重症度（Hunt＆Kosnik grade；

grade I−III：10w grade群， grade IV−V：h量gh

grade群）およびCTから認めるくも膜下出血の

程度を比較検討した．くも膜下出血の程度は入院

時のCT scanからすでに我々が報告している

CT scoring and gra4ing14）を用いて分類した，こ

の分類は，脳底槽の血腫の程度，シルビウス裂か

ら円蓋部のくも膜下血腫の程度，第三脳室の変形

からみた脳浮腫の程度，脳室内への血腫のreHux

の程度を合計10点で評価し，さらに5段階に

gradingしたものである（Table 2）．各gradeに

おける典．型例を示す（Photo）．

Tab聖e 2 CT grade of SAH

Score

A． SAH of basal ciste1・ns：0−4 points

None：O

Anterior：1

Anterior and inferior：2

Anterior， inferior and posterior：3

Diffuse severe：4

B．SAH over the convexity：0−3 points

None：O

Localized：1

Biconvexity with Iatera且ity：2

Biconvexity severe：3

C． Shape of IIIrd ventricle：0−2 points

Norma1：0

Square：l Round or slit：2

D．Ventricular re丘ux：0−l points

None：O

ReHux（十）：1 Tota1 0−10 points

Gmde

Score _{0．1 2．3 4．5 6．7} 8，9．10 Grade 1 II

m

w

_V

（氏家ほか34））

各group間の統計学的有意差検定には， Stu・

dentのt検定を用いた．

結 果

活性amineおよび代謝産物の髄液中濃度の変

化を検討した（Table 3）． Adrenahne（AD）およ

びnoradrenaline（NA）の健常者脳室内CSF濃度

は，腰髄レベルでのCSF濃度と差はなく6｝，

DOPACおよびMHPGの健常者脳室内CSF濃

度の報告は無い．またHVAおよび5・HIAAの濃

度は，脳室で腰髄レベルより高値を示した15）．くも

膜下出血症例においてはNAおよびMHPGの

みが，各々3rdおよび2nd samplingにおいて，

spasm群において非spasm群より有意に高値を

示した．くも膜下出四型急性期においてAD， NA

およびMHPGは高値を， HVAおよび5・HIAA

は低値を示す傾向にあり，特にhigh grade症例で

著名であった．Serotonin（5−HT）はspasm群で

1例検出された以外は測定限界（5・HT＜3ng／m1）

以下であり，dopamineは全例で測定限界（DA＜

Photo Demonstrable cases of each CT grade

200pg／m1）以下であった（Tableでの記載はな

し）．

Nordrenaline代謝回転率（MHPGをNAで除

した比）は，くも膜下出回国は全般に上昇し，特

に10w grade症例のspasm群は， high grade症

例と同様な変化を示し，1stおよび2nd sampling

では，非spasm群に比し，高値を示した（Fig．

1）．

次に視床下部機能を評価しうるneurotrans−

mitterの変化を検討した（Table 4）．これらの検

討した項目の健常者脳室内CSF濃度の報告は，

検索しえた限り，無かった．くも膜下出血症例に

おいては10w grade症例でarginine・vasopressin

およびangiotensin IIが3rd samplingにおいて

spasm群で有意に低値を示した．

我々の用いているCT gradingとNA， MHPG

の値の関係を2nd samplingの値を用いて検討し

た．NAは特に， CT gradeとの相関を認めなかっ

たが，MHPGはgradeの上昇と共に，その値も上

昇する傾向にあった（Fig．2）．

考 案

1．髄液中活性amhle代謝産物およびneur・

0．3 0．2 0．1

NA

MHPG

o ： ム ：： △ o重9 o △

∼↓

1く

△ o ノ らら む

／、：J

）、’

i ／唖

ノ む

％ ●ξ

5 ざ

●・ 自ム △

∼3 4∼19 20∼ Days after SAH

●；without vasospasm

Hunt＆Kosnik grade n・皿 o：W吐hvaSO5pasm

ム；Hunt＆Kosnik grade IV−V

Fig．1Changes of MHPG／NA concentration

ratio in cerebrospinal fluid（CSF）after subarach・ noid hemorrhage

opeptideの経時的濃度変化

くも膜下出血直後に，交感神経系の賦活化が生

じることは，よく知られており，くも膜下出血後，

血中，尿中catecholamineおよびその代謝産物が

増加するという報告は多く認められ

る12）13）16）∼21）．さらにくも膜下出血急性期における

突然死の原因もまた，急速なcatecholamineの上

昇による不整脈も一因と考えられている22）∼24）．し

かし，脳内出血および脳梗塞においても急性期に

おいて血中catecholamineの上昇が観察さ

れ25）∼29），くも膜下出血に特異的な現象とは言えな

い．発症急性期におけるcatecholamineの上昇

は，視床下部の機能異常に由来するものと考えら

れるが，その原因は，急速な頭蓋内圧上昇や，脳

血管の細循環障害によると考えられてい

る30）心34）．

また，くも膜下出血性約1週間前後に発現する

脳血管攣i縮と活性amine，特にcatecholamineと

の関係についても古くから検討されており，C㎜一

P9／m￡ 800 600 400 200 8

￡

■ ●

3

i：i：

ng／m2 30 20 10 1｝ ● ●

馨

■

8 ■

●

O I皿IVV O ∬皿IVV

CT grade CT grade

Fig．2 Relationship between NA， MHPG level in CSF sampled in the subacute stage（2nd sam・ pling）and CT grade of subarachnoid clot after

SAH

＊ ：contro豆

minsらは，髄液中NE濃度と脳血管攣縮の重症

度との間に正の相関をみた35）．茂野らも，脳血管攣

縮症例での髄液中NEの有意な上昇をみた6）．ま

た吉田らは，血液中のadrenaline， noradrenaline

の測定で，重症例では急性期において高値を示し，

特にNAの中枢由来の代謝産物であるMHPG

の上昇に注目している12）13）．しかし髄液中MHPG

濃度はわずかにMenaらにより測定されている

にすぎず36），NAとの詳細な比較はなされていな：

い．そこで今回の検討では，くも膜下出直後の各

測定物質の濃度変化および脳血管攣縮との関係を

明らかにしょうとした．

急性；期においては，髄液中のAD， NA，および

MHPG濃1度は上昇し， HVAおよび5−HIAA濃：度

は低下する傾向にあり，特に，gradeの高い症例で

より顕著であった，そして経時的に，コントロー

ル範囲内に戻る症例が多かった．このような急性

期における髄液中のAD， NAおよびMHPG濃

度の上昇は，特に神経学的gradeのhigh grade症

例で著名であり，くも膜下出血後急性期の視床下

Table 3 Mean CSF level of amine and their metabolites in SAH patients

1st Sample 2nd Sample 3rd Sample

Adrenaline

Spasm

14．3±20．6（4） 6．7±7．5（4） 9．2±10．7（4） No spasm 2．5±4．3（7） 11．3±19．6（7） 2．5±4．3（11） High grade 82．5±106．8（5） ND（5） 10±82（5） Control V＝L6） 8．6±11．2（5） Noradrenaline

Spasm

91．4±53．5． 155．7±111．6 199．．0±102．4准 No spasm 155．0±90．7 106．3±39．7 100．0±57．2環 High gfade 257．5±273．7 70±49．7 270±120．3 Contro1 V＝L6） 225．7±902

DOPA

Spasm

6．8±3．7 2．4±1．9＊ 2．0±1．4 No spasm 6．4±4，8 3．6±7．5傘 2．1±2．1 High grade 4．5±4．6 0，53±0、75 G．8±0．8 Contro1． 『 0．5．±0．3

MHPG

Spasm

14．3±2．7 13．5±3．8＊拳 10．2±2．9

No呂pasm

11．7±3．．3 9．0±3．8ホ＊ 11．9±2．6 High grade _{20．6±12．9 10．7±0，67} 13．8±0．．05 CQntrol _一 12．2±6．1

HVA

Spasm

244．9±833 104．7±．94．8 77．2±69．5 No spasm 246．0±112．7 136，2±．188．6 106．4±86，8 High grade 121．5±132．0 98．8±46．2． 38．5±24．9 ControI 264±40（17） 43．9±34．9 5−HIAA

Spasm

343±49．9． 50．6±29．8 41．5±24．5 No spasm 34．4±22．3 40．9±53．0 65．S±43．3 High grade 11．1±12．5 65．9±57．6 62．2±1．1 Control 88±8．（24） _24．5±1L5

S色udent’s t−test for unpaired data was． used for comparing results．

Significance：＊．訴p＜G．01，糧＝p＜0．05 when the group without．vasospasm to the

group with vasospasm．

ND．：indicates under the minimum detectable amount． AD， NA：pg／ml． DOPAC， MHPG， HVA，5・HIAA：ng／ml．

DOPAC：3，4・dihydroxyphenylacetic acid， MHPG：3−lnethyl・4−

hydroxyphenylglycol， HVA：3−methoxy−4・hydroxyphenyl．acetic acid，5・HIAA：

5−hydroxyindole−3・acetic acid．

一：no reported data．

V＝．L：There is no significant difference between ventricular and lurnbar CSF concentration．

部の機能充進による分泌絶品の結果か，くも膜下

出血後の虚血などによる視床下部その他の脳組織

の破壊性逸脱による結果かのいずれかであるが，

HVAや5−HIAAは急性期でも低値であり，脳血

管障害急性期における血清中dopamine一β一

hydroxylase（DBH）活性の二進の報告37）もあり，

脳組織破壊による逸脱より，脳幹一視床下部賦活

系を中心とした合成，分泌充進の結果と考えたい．

2．脳血管攣縮と測定物質濃度変化の関係

くも膜下動脈，脳軟膜．動脈には，上頚神．経節由

来のadrenergic nerve飾erカミ密に分布す．る．そ

してヒト脳血管の4−receptorにはα1−typeおよ

びα2−typeが存在し， NAに対して強い収縮性を

示す38）．このためNAが脳血管攣縮の起．因物質で

Table 4 Mean CSF level of neuropeptides in SAH patients 1st Sample 2nd Sample

GABA

Spasm

NO Spasm High grade Control Somatostatin

Spasm

N．o spasm High grade Control

TRH

Spasm

No spasm High grade Control

VP

Spasm No spasm High grade Control Angiotensin I Spasm No spasm 0．66±0．28（4） 1．50±2，30（7） 0．16＝ヒ0．．11（5） 0．17±0，06（4） 0．18±0．08（7） 0．46＝ヒ0．」35（5） 3rd Sample 45。3±20．0 97．8±106．0 34．4＝ヒ29．8 10．8±3．7 18．1±3．7 23．9±3．9 2．8±1．8 2．1±1，4 12．3±19．6

V＝L

138．9＝ヒ308．2 19．3±27，3 18．1±13．2 32，0±41．7 24．8＝ヒ11．1 16．1±7．1 25．8±18．4 28．2±4．0 1．03±0．57 0．90±0．35 1．0±0．2 1，4±2．5 2．0±3．3 0．17＝ヒ0．14（4） 0．20±G．07（11） 0．63±0．45（5） 0．21±0．13（5） 28，1±9．7 26．7±9．5 1．2±0．4 14．8±9．8 21．9±21．9 12．6．＝ヒ3．9 18．6±5．9 30．2±15．0 29．2±10．0 0．84±0．19寧事 1．38±0．33＊串 1．7±0．6

ND

ND

High grade ．17．4±19．6 ND l I _48，5±203 Contro1 _一

_ND

Angiotensin II

Spasm

5L8±108．8 4．0±4．1 Q．5±0．9翠 No spasm 14，1士14．8 2，6±2．5 5，0±0．7掌 High grade 14．9±20，4 1．6±2．2 8．7±4．3 Control 一 43±2．3

Student’s t−test for unpaired data was used for comparing results．

Significance：』p〈0．01，林＝pく0．05 when the group w至thout vasospasm

compared to the group with vasospasm． ND：indicates under the minimum detectable amount，

GABA：gamma−aminobutyric acid， TRH：thyroid st孟mulating hormone releas−

ing hormone， VP：vasopressin， GABA：nmo1／m1， Somatostatin：pg／ml， TPH： P9／ml， VP：P9／ml， Angiotensin：P9／m1．

一：no reported data，

V；L：There is no signi且cant di廷erence between ventricular and lumbar．CSF COnCentrat10n．

はないかという仮説が古くから提唱されている，

しヵ・し，血中濃度も髄液中濃度も共にその値は

10−9M程度であり， in vitroの実験で知られてい

る正常脳血管．に強力な収縮を起こさせるほどの濃

度ではないこと39）∼45），NAの濃度上昇と脳血管攣

縮との時期が必ずしも一致しないことなどから，

脳血管攣縮の原因としてのNAの関与に否定的

な意見もある6）．

今回の検討でも，NAおよびMHPGは， spasm

群で有意な値の上昇をみたが，正常範囲内での．変

化であり，その値は，NAが1．5×10−9mol／1，

MHPGが5∼6×10｝8mol〃程度であり，先に述べ

たようにin vitroにおける血管収縮濃度は， ED50

がほぼ10−6mo1／1であることを考慮すると脳血管

攣縮を引き起こすには，あまりに低濃度であると

いえる．しかしながら，NA代謝回転率（MHPG／

NA比）を計算すると，2nd samplingにおいて

spasm群でより高い値を示した． MHPGは，ほと

んどその由来は中枢性のNAと考えられ， NAか

らMAOおよびCOMPを介して代謝される．NA

代謝回転率は，中枢性のNAの濃度およびMAO，

COMPの酵素活性の指標になるものと考えられ，

脳血管攣縮例において，2nd samplingで中枢由来

のNAが上昇したことは， MAO， COMP酵素活

性の上昇が考えられ，潜在的に高いNA髄液中活

性が示唆された．また脳血管内に分布する

adrenergic neuron内にneuropeptide Y（NPY）

が存在し，NAの作用を増強していること8）およ

び，denervation supersensitivityという概i念の関

与9）もあり，さらに検討を要する，前者に対して

は，EdvinssonらによりNPYはヒトの脳血管に

対して強い収縮性は示さないが，NAとco一．

releaseすることにより，NAの収縮を増強する効

果があると報告されている46）．NAと同時にNPY

の血中および髄液中濃度変化も検討が必要であ

る．Denervation supersensitivity9）は， SAH後の

脳血管では，NA蛍光線維が消失し，電顕学的には

神経終末のsmall cored vesicleも消失して

denervationの状態になっている状態では， NA

および5−HTに対する収縮反応性が昇進している

という概念である47）48）．くも膜下出血後脳血管に

おいてNAに対する感受性が充進ずることは

Svendgaard， Ducklesらの実験4王）43＞により報告さ

れている．しかしこの概念に対する否定的な実験

報告もあり6），未だ十分には解決されてはいない．

くも膜下出血後の脳血管側での反応性の変化も脳

血管攣縮には重要であると考えられ，この面でも

さらに検討を要する．

Serotoninは，強力な一血管収縮作用を有する52）

が，くも膜下出血後の髄液中濃度に関しては，Che−

hraziらは， SAH後全体に上昇し，特に脳血管攣

縮を呈した症例では顕著であったと報告し53），

Vodbyらは， SAH後もその濃度は，正常者の濃度

と差は無く，脳血管攣縮との関連は無かったと報

告しこ（いる54）．本検討では，SAH後，いずれの時

期においてもserotonin髄液中尊：度は，測定感度

以下であり，また代謝産物である5・HIAAも

spasmと非spasm群との間で有意差を認めず，

その関与は否定的であった．

3．くも膜下出血後の視床下部機能の変化

Svendgaardらは，上谷神経節由来のadrener−

gic nervous systemの関与よりもcentral

adrenergic nerveの関与を強調している．すなわ

ちラットにおいて，SAHを作製する前にmesen−

cephalonあるいはmedulla oblongataのascend・

ing adrenergic且berを生化学的に破壊すると脳

血管攣縮は発生しなかったという事実に基づき，

medulla oblongataからhypothalamus・pituitary

へのascending adrenergic飾erの賦活が脳血管

攣縮の発生に関与していると主張している49）．こ

のようにくも膜下出血後に変化する視床下部機能

と脳血管攣縮との関連についても多くの検討がな

されている30）∼32）50）51）が，視床下部の機能年半によ

るのか機能低下によるのか，また脳血管攣縮の原

因としての変化なのか否か未だ不明であった．今

回は，経時的にmonoamine代謝産物と共に各種

視床下部性のneuropeptideを検討した．これらの

neuropeptideは，（1）直接髄液中に分泌される，

（2）blood−brain barrier（BBB）を介して血液中

から髄液中に運搬される，（3）BBBの存在しない

部位を通じて血液中から髄液中に運搬される，な

どの方法で髄液中に存在する．今日まで，これら

のneuropeptideの機能に関しては，十分に究明さ

れておらず，特に，くも膜下出血後の視床下部機

能の評価としての点から，GABA， SS， TRHが

髄液中で測定された報告は見あたらない．NEは，

NPYと共存し， SSの存在部位とも共通すること

が多く，視床下部では背内側核，室傍核，内側視

索前野などに多く分布し，髄液中SS濃度は痴呆

およびAlzheimer病において低下するとされ，認

知能力との相関が報告されている55）∼57）．GABA

は，網様体，視床下部後部などに存在し，髄液中

free GABA濃度は変性疾患で低下すると報告さ

れている58）．VPは，視索上核，室傍核などに存在

し，髄液中VP濃：度は，高齢者および変性疾患で

低下すると報告されている56）．TRHは，背内側

核，室右側，視束前野，室周囲核などに分布する．

今回の検討においてVPが3rd samplingにおい

てspasm群において有意に低値であったことは，

尿崩症の発現との関係で興味深かった．Angioten・

sin IIは血管内皮にて産生される強力な血管収縮

物質であるが，1st samplingでspasm群で高値を

示し，3rd samplingでは， spasm群で有意に低値

を示し，攣縮後の血管における内皮障害の結果と

考えられる．

くも膜下出血後におけるneuropeptideめ変化

は，急性期においてVPの濃度が高く，特にhigh

grade症例において，著名であり，前記したAD，

NAおよびMHPGの変化と同様であった．すな

わち，くも膜下出血後の視床下部性neuropeptide

は，各物質により高低様々な濃度変化を示し，視

床下部への賦活系（投射線維）の活性化の差によ．

り，視床下部が異なる機能状態を示し，その後は，

次第に正常視床下部機能に復帰するものと考えら

れた．

くも膜下出血の程度とNA， MHPGの髄液中

濃度との関係では，CT gradeとともにMHPG濃

度は上昇する傾向にあったが，有意な相関では無

く，視床下部機能の変化に及ぼすくも膜下出血の

血腫量の影響は少ないと考えられた．

結 語

1）くも膜；下出血症例において髄液中neuro−

transmitter（活性amine，視床下部性神経pe−

ptide）濃度を測定し，その臨床的意義を検討した．

2）髄液中NA， MHPGは脳血管攣縮発現症例

で有意に高値を示し，またNA代謝率の充進から

相対的なcentral adrenergic系の機能充進が示さ

れたが，脳血管攣縮の病態への関与に関してはさ

らに検討を要する．

3）くも膜下出血後，視床下部は，各物質により

個々に機能異常を示すが，経過と共に正常化する

ものが多かった．

4）くも膜下出血量の程度の差と視床下部機能

異常の間に有意な相関は認めなかった．

稿を終えるにあたって，ご指導を賜りました，加川

瑞夫教授に心より感謝致します，また，ご校閲を賜り

ました丸山勝一教授に感謝致します．

本論文の要旨は，第48回日本脳神経外科学会総会

（平成元年9月）に発表した．

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