日本香粧品学会誌 Vol. 44, No. 1, pp. 6–12 （2020）
〈ノ ー ト〉
アトピー性皮膚炎，脂漏性皮膚炎患者を対象とした固形石鹸の使用試験
旗 野 翠
1,*
，安 原 美 帆
1，髙 山 良 子
2，小 畑 裕 之
1，
茂 呂 修
1，佐 伯 秀 久
2，船 坂 陽 子
2，畑 三恵子
3Safety and Usefulness of the Use of Solid Soap in Patients
with Atopic Dermatitis and Seborrheic Dermatitis
Midori HATANO
1,*
, Miho YASUHARA
1, Ryoko TAKAYAMA
2, Hiroyuki OBATA
1,
Osamu MORO
1, Hidehisa SAEKI
2, Yoko FUNASAKA
2, Mieko HATA
3(Accepted: December 6, 2019)
Abstract
We investigated the safety and usefulness of transparent solid soaps in parallel with ongoing treatment in patients with mild to moderate atopic dermatitis and seborrheic dermatitis with symptoms on the face. The soap is designed to be low in stimulation to the skin. Although there were no severe adverse effects, a minor one was noted related to the soap. One of the subjects discontinued the test product due to worsening of itching and eczema. After using the soap for four weeks, a sig-nificant improvement in the symptoms of drying and lichenification was observed. The visual analog scale score related to the skin condition also significantly improved, compared to that during the start of the study. In the questionnaire-based test response, approximately 90% of the subjects liked the feeling of using the soap. Overall, this study indicated that the investi-gated solid soap was safe and did not hamper the ongoing treatment.
Key words: atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, soaps. 1. 緒 言 皮膚を洗浄し清潔に保つことは，健全な皮膚の維持に 不可欠であり，皮膚疾患の治療を順調に進めるために も必要である1）。日常の皮膚洗浄に使用する医薬品はな く，皮膚疾患患者も健常人同様，化粧品あるいは医薬部 外品の洗浄料を使用する。皮膚に炎症を有する患者では 洗浄料に配合されている成分が刺激となり，皮膚症状を 悪化させる場合もある。皮膚炎の遷延化と経皮感作の関 連が報告されているため2），使用により皮膚刺激を受け ない製品を選択することが重要である。また，刺激とな る成分は使用者により異なるため，刺激性を低減した製 品設計がなされ，安全性を確認した洗浄料の選択肢が増 えることが望まれる。今回われわれは，刺激を生じる可 能性のある成分を無配合とし，低刺激性に配慮した固形 石鹸を開発し，安全性および有用性を確認するため，ア トピー性皮膚炎3），脂漏性皮膚炎4）の症状を顔面に有す る患者を対象に，4 週間の使用試験を行った。 2. 方 法 2–1. 対象 2018 年4 月から2019 年3 月に日本医科大学附属病院 皮膚科および高野医科クリニック皮膚科・アレルギー科 を受診した20 歳以上のアトピー性皮膚炎患者，脂漏性 皮膚炎患者で，顔面に皮膚炎症状を有する者を対象と し，被験部位は顔面とした。以下の症例は除外した。 （1） 対象疾患以外の皮膚疾患で顔面を治療中の者 （2） 顔面に不適当な紅斑，びらん等の皮疹がある者 （3） 試験品の成分にアレルギーがある者 （4） 妊娠中あるいは妊娠の可能性がある女性 （5） その他，担当医師が被験者として不適当と判断した者 本試験は日本医科大学付属病院薬物治験審査委員会にお いて承認を得て，ヘルシンキ宣言に則り，被験者の自由 意思による参加の同意を文書で取得して実施した。 1 持田ヘルスケア株式会社 2 日本医科大学皮膚科学教室 3 高野医科クリニック * Corresponding author：持田ヘルスケア株式会社，〒162–8451 東京都新宿区市谷本村町2–12（E-mail: [email protected]. co.jp）
1 Mochida Healthcare Co., Ltd. (2–12 Ichigaya-Honmura-cho,
Shin-juku-ku, Tokyo 162–8451, Japan)
2 Nippon Medical School Department of Dermatology 3 Takano Medical Clinic
2–2. 試験品 本試験に用いた固形石鹸は，化粧品分類の弱アルカリ 性枠練り透明石鹸である（以後，試験品という）。Table 1 に試験品の全成分を示した。試験品は皮膚に刺激とな りうる脂肪酸5, 6）や界面活性剤，香料，色素，防腐剤， エタノールを無配合とし，保湿成分と石鹸成分が主成分 の低刺激性に配慮した設計である。別施設において48 時間閉塞貼布試験，累積刺激性試験，再構築ヒト角膜 様上皮モデル法（Reconstructed human Cornea-like Epithe-lium test method：RhCE 法）による眼刺激性試験を実施
し，安全性に問題のないことを確認している7）。 2–3. 使用方法 試験開始日より4 週間，普段使用の洗顔料に替えて， 1 日に2 回から2 日に1 回の頻度で試験品による洗顔を行 わせた。洗顔の頻度は尋常性痤瘡診療ガイドラインに記 載の1 日に2 回を上限として設定した8）。被験者個々の洗 顔の頻度は設定の範囲内で担当医師が指導した。被験者 には使用方法を配布し，十分に泡立てて使用するよう記 載したが，泡立て方法については特に指示しなかった。 2–4. 治療薬 原疾患の治療用薬剤は担当医師の指導に従い使用し， 薬剤名，使用部位を症例記録に記載した。他の併用療法 についても，この研究に影響を及ぼさないと担当医師が 判断するものは従来通り認め，原則として新たに実施し ないこととした。 また，試験期間中は，試験開始前に洗顔に用いていた 洗浄料の使用は中止し，試験品のみを洗顔に使用させ た。その他のメイク落とし製剤，スキンケア化粧品やメ イクアップ化粧品の使用は試験開始前と変更せず継続さ せた。試験期間中の併用薬剤の薬剤名，用法，用量は試 験開始時，2 週後，4 週後に確認した。 2–5. 試験期間および観察時期 試験期間は4 週間とし，試験開始時，2 週後および4 週 後に同一担当医師が原疾患の症状や副作用等を診察した。 2–6. 観察項目 2–6–1. 被験者背景 年齢，性別，疾患名，合併症の有無，内服薬や外用薬 等の併用薬剤，普段使用している化粧品，過去に化粧品 や薬剤が肌に合わなかった経験の有無等の被験者背景を 確認した。 2–6–2. 皮膚所見および自覚症状 試験開始時，2 週後および4 週後に乾燥，鱗屑，紅斑， 浸潤・丘疹，掻破痕，苔癬化の皮膚症状および自覚症状 である掻痒感を「0：なし（症状が見られない）」，「1：軽 微（僅かに症状が見られる）」，「2：軽度（少し症状が見 られる）」，「3：中等度（明らかな症状が見られる）」，「4： 重度（著しい症状が見られる）」の5 段階のスコアで担当 医師が評価し，その推移を評価した。 2–6–3. 写真撮影 試験開始時，2 週後および4 週後に顔面の写真撮影を 行った。顔面の正面，右側，左側を撮影し，撮影時は色 補正用のカラーシール（Casmatch, （株）ベアーメディッ ク）を使用し，画像解析ソフト（Photoshop Elements 10， アドビシステムズ（株））にて色補正を行った。 2–6–4. 有害事象および副作用の確認 有害事象が認められた場合には直ちに適切な処置を行 うとともに，有害事象の発現日・消失日，発現部位，症 状の内容と程度，処置，転帰，試験品との因果関係（あ り，多分あり，多分なし，なし，不明）を症例記録に記 載した。但し，例年の周期として季節ごとに症状の増悪 を繰り返している場合は，その程度を超えない限り有害 事象とはみなさないこととした。なお，因果関係が「な し」以外を副作用として取り扱った。 2–7. 評価項目 2–7–1. 安全性の評価 4 週後に副作用の発現状況をもとに本品の安全度を以 下の3 段階に分け，評価した。 安全：副作用なし ほぼ安全：副作用が認められたが使用を継続できた 問題あり：副作用が認められ使用を継続できなかった 2–7–2. 有用性の評価 4 週後に担当医師が皮膚所見，自覚症状の推移および 安全度から総合的に判断し，試験品の有用度を「非常に 有用」，「有用」，「やや有用」，「有用性なし」，「好ましく ない」の5 段階で評価した。 2–7–3. 使用日誌・アンケート 被験者には，自身の肌状態に関する3 項目について， 視覚的評価スケール（visual analog scale，以後 VAS）を 用いたアンケートを試験開始時，2 週後，4 週後に実施 した。これに加えて，試験期間中，試験品の使用状況お よび自身で感じた肌変化等を使用日誌に記録させ，試験 終了時には試験品の使用方法や使用感についてアンケー ト調査を行い，被験者に評価させた。 2–7–4. 統計解析手法 試験品を試験期間中14 日以上使用した症例はすべて 解析の対象とした。試験品による副作用により試験を中 止した症例は使用日数にかかわらず，安全性評価対象 とした。統計解析は GraphPad Prism V6.0 ソフトウェア （（有）エムデーエフ）を用いて，試験開始時を基準とし Table 1. Formulation of the test soap.
Water, Dipropylene Glycol, Sucrose, Sorbitol, Glycerin, Glyceryl Glucoside, Stearic Acid, Palmitic Acid, Myristic Acid, Sodium Hydroxide, Potassium Hydroxide, Tetrasodium Etidronate
て，各観察時点で Dunnett の多重比較検定を行い，p 値 <0.05 で有意差ありとした。 3. 結 果 3–1. 対象と背景 同意取得した実施例は40 例であったが，2 週後の受 診時に同意を撤回した1 例を除く39 例を安全性・有用 性解析対象とした。被験者の平均年齢，男女比，疾患別 の割合，洗顔料の使用状況等を Table 2 に示した。男性 9 例（23%），女性30 例（77%），疾患別の割合は約6 割 がアトピー性皮膚炎，脂漏性皮膚炎が約3 割で，対象疾 患の併発例もみられた。対象疾患以外の治療としてレー ザー照射を受けた被験者が3 例いた。39 例中前治療で 内服薬使用は22 例，外用薬使用は23 例で内22 例は顔 面に使用していた。前治療がなかった被験者は7 例で あった。試験開始時に薬剤が変更されたのは10 例であ り，内服薬の変更は花粉症に対する薬や抗菌薬で4 例， 外用薬の変更は足白癬等体部の併発疾患への処方も含 めて7 例で，内4 例が新規の外用薬を顔面に使用してい た。4 例中3 例はステロイドもしくは免疫抑制剤であっ たが，長くとも2 週後までの使用であり，それ以降の薬 剤変更はなかった。残りの1 例は尋常性痤瘡を併発して いた症例であり，炎症部位のみ抗菌薬を塗布していた。 試験中に薬剤が変更されたのは2 例でそれぞれ風邪薬， 胃薬の単回使用であった。 普段から洗顔料を使用している被験者は26 例で，メ イク落とし製剤のみ使用している被験者は4 例，メイク 落とし製剤，洗顔料ともに使用してない被験者は8 例で あった。洗顔料使用者の中では約3 割が洗顔フォームを 使用していた。化粧品や薬剤が肌に合わなかった経験が ある被験者は13 例であった。 3–2. 安全性の評価 安全性評価の詳細を Table 3 に示した。有害事象の発 現は1 例に見られ，固形石鹸との因果関係が認められる 副作用と判断された。使用開始4 日後に痒みと皮疹が悪 化し，その後も使用を継続したが痒みが悪化したため6 日後に使用を中止した。2 週後に受診した際に症状は継 続していたが，その後加療せず軽快した。被験者からの 同意を得られなかったため貼布試験は実施していないが， 使用中止により症状が軽快したことから因果関係ありと し，軽快に2 週間程度要したため症状は中程度とした。 使用日誌の記録には，ピリピリとした刺激感が4 例， 痒みが3 例，吹き出物やニキビが5 例，花粉症による痒 みやかぶれが2 例，しみたが2 例，乾燥したが3 例，赤 くなったが2 例，カサついたが2 例あったが，いずれも 医師所見による問題はなく，使用を継続することができ た。重篤な副作用は認められなかった。 医師所見では39 例中「安全」は38 例，「問題がある」 は1 例で，安全率は97.4% であった。 3–3. 皮膚所見および自覚症状 有害事象で使用を中止した1 例を除く38 例を皮膚所 Table 3. Evaluation of safety (n=39).
Safety
Safe: No adverse effect 38 Almost safe: Adverse effects occurred, but the subjects
were able to continue using the soap.
0 Unsafe: Adverse effects occurred and the subjects were
not able to continue using the soap.
1
Safety ratio (Safe, Almost safe) (%) 97.4
Table 2. Background characteristics of the subjects (n=39).
Sex Male 9
Female 30
Age Minimum 20
Maximum 84
Average 45.4
Disease Atopic Dermatitis 25 Seborrheic Dermatitis 12 Atopic Dermatitis and Seborrheic Dermatitis 2 Complications Acne vulgaris 7 Contact dermatitis 3 Foot ringworm 2 Allergic rhinitis 2 Gout 1 Diabates 1 Infected atheroma 1 High blood pressure 1 Pigmented vitiligo 1 Folliculitis 1 Allergic conjunctivitis 1 Psoriasis vulgaris 1 Facial wash for
everyday use
Use Facial wash 26 Use both Facial wash and makeup remover 17 Disuse both makeup remover and facial wash 9 Use makeup remover only 4 Dosage form Cleansing cream 8
Pump foam 6 Solid soap 4 Unknown 8 Experience of rash from drugs or cosmetics No 26 Have experience 13 Skincare products 5 Medicines 2 Shampoo 1 Makeup products 1 Antiperspirants 1 Cosmetics (Dosage form unknown) 8
見評価対象例とした。なお，2 週後の受診がなかった1 例を含むため，2 週目は37 例である。皮膚所見および 自覚症状の推移を Fig. 1，試験開始時に症状のあった症 例の皮膚所見および自覚症状の推移を Table 4 に示した。 乾燥，鱗屑，紅斑，掻破痕，苔癬化，掻痒感では悪化症 例はなかった。乾燥および苔癬化では症状のあったすべ ての症例に改善が認められた。浸潤・丘疹では1 例のみ 中等度から重度への悪化が認められた。 皮膚所見スコアの平均値はすべての項目で試験開始時 に比較し4 週後に有意に減少した。Fig. 2 に症例写真を 3 例示した。 3–4. 有用性の評価 有用性解析対象39 例のうち，医師判定では「非常に 有用」が27 例，「有用」が10 例，「やや有用」が1 例， 「有用性なし」が0 例，「好ましくない」が1 例であった （Table 5）。 3–5. 使用日誌・アンケート 4 週間連用した38 例において，試験品の使用頻度は Fig. 1. Changes in the skin symptoms after using the test soap. The degree of symptoms was evaluated by the physician before and after
using the test soap. The degree of symptom was evaluated based on a scale from 0 to 4 (0: none, 1: minor, 2: mild, 3: moderate, and 4: severe). The results before, after 2 weeks, and after 4 weeks were compared using one-way analysis of variance followed by Dun-nett’s multiple comparisons test. p<0.05 was considered significant. *: p<0.05, **: p<0.01, ****: p<0.0001.
Table 4. Changes in the skin symptoms in subjects who had symptoms at the start of the test (n=38).
Skin symptoms
Drying Scale Erythema Infiltration, Pimple Scraping Lichenification Itching With symptoms at the start of the test 34 31 33 25 11 18 25 At the end of the test
Improvement (symptom disappeared) 34 (22) 29 (22) 30 (10) 23 (16) 10 (7) 18 (11) 22 (14)
Unchanged 0 2 3 1 1 0 3
1 日に1 回から2 回で，半数近くの17 例が毎回手で泡 立てていた。自身の肌状態に関するアンケート（VAS）， 使用感調査の結果を Fig. 3, 4 に示した。自身の肌状態に 対する VAS 評価では試験開始時に比較し，調査した3 項目すべてで有意に上昇した。使用感アンケートでは， 泡の感触や安心感について高評価が得られ，全体の使用 感を好き，やや好きと回答したものは89.5% であった。 4. 考 察 皮膚炎を有する患者は，皮膚のバリア機能が障害を受 けているため，洗浄料やスキンケア製剤，空気中のちり や埃，衣類等により刺激を受けやすいと考えられてい る1）。特に，一般に刺激性が高いと考えられる洗浄料に おいては，アレルギー性皮膚障害や刺激性皮膚障害の報 告も多く9），症状が悪化した場合や治療への反応が期待 通りでない場合には，患者の使用する日用品から悪化因 子を探索することも必要となる。 本試験では，20 歳以上の顔面に軽度から中等度の皮
Fig. 2. Representative images of subjects. Table 5. Evaluation of effectiveness (n=39).
Effectiveness Remarkably effective 27 Effective 10 Slightly effective 1 No effective 0 Undesirable 1
Effective ratio (Remarkably effective, Effective) (%) 94.9
Fig. 3. Skin conditions assessed by visual analog scale (VAS).
The results represent the mean ±S.D. The results be-fore (n=38), after 2 weeks (n=37), and after 4 weeks (n=38) were compared using one-way analysis of vari-ance followed by Dunnett’s multiple comparisons test.
膚炎を有する患者を対象とし，試験品を4 週間連用した 際の安全性と有用性の評価を行った。 安全性は1 例に副作用が認められ，安全率は97.4% で あった。副作用を認めた1 例は軽度から中等度のアト ピー性皮膚炎患者で，試験開始以前には外用薬の塗布以 外のスキンケアを行わず，洗顔料も使用していなかっ た。過去にはアトピー性皮膚炎が重症の時期があり，ま た，化粧水とクリームにかぶれの経験を有することか ら，多くの物質に刺激を受けやすいと推察された。患者 の同意が得られず貼布試験を施行できなかったため，刺 激性かアレルギー性かは同定できなかった。今回の試験 において副作用1 例を除いては問題なく試験を終了する ことができた。 医師による顔面の皮膚所見および自覚症状では，すべ ての評価項目において試験開始時に比較して有意に改善 が認められ，4 週間連用後の有用率（非常に有用∼有用） は94.9% であった。特に，乾燥，苔癬化の項目では症状 のあった全症例で改善が認められ，約6 割で症状が消失 した。本試験では原則として試験開始前の治療を続けな がら試験品を連用させたが，試験開始時に対象疾患もし くは併発疾患に対して新たに外用剤が処方された被験者 が4 例おり，内3 例はステロイド外用剤もしくは免疫抑 制剤の顔への外用であった。しかし，外用した期間はい ずれも短く，2 週後以降薬剤の使用はなかった。前治療 なしの被験者，前治療を継続した被験者においても悪化 症例や脱落例なく試験を終了できており，試験品の連用 が治療効果を妨げないことに加え，本試験における皮膚 所見スコア改善の一端を担っていると推測された。 試験品はきめ細やかな泡立ちで皮膚への機械的刺激 が低い状態で洗うことができる，低刺激性に配慮した 石鹸である。弱アルカリ性ではあるが，すすぎ落ちが 良いため洗浄による皮膚 pH の変動を抑えることができ る7）。本試験の被験者が普段使用している洗顔料は，洗 顔フォームやポンプを押すと泡で出てくるポンプフォー ムが多かった。どちらも固形石鹸よりも使い勝手がよ く，特に，簡単に泡が作れるポンプフォームは近年洗顔 料だけでなく身体用洗浄料でも多く見られる。一方で， 固形石鹸は水分含有量が少ないため，防腐剤や安定化剤 を無配合，または微量に抑えることが可能であり，安全 性の高い製剤設計ができる。しかしながら，使用者に よっては上手く泡立てられず，使いにくい印象を持たれ ている7）。泡立てて使用する洗浄料では同一の洗浄料で あっても，十分に泡立てて使用した場合に比較して，泡 立てが不十分な場合には泡体積当たりの界面活性剤量が 多くなり，刺激性が高くなることが報告されている10）。 本試験では毎回手で泡立てた被験者と，手での泡立てと 泡立てネットを併用した被験者の割合が約66% であっ た。試験品は手で泡立てた場合であっても，泡立ちのよ さから刺激の低い状態で使用できたと推測され，実際の 使用時も含めて普段使用の洗顔料よりも低刺激であった ことが皮膚所見スコア改善につながったと推察された。 4 週間連用後のアンケートでは，自身の肌状態に対す る VAS 評価と使用感アンケートで高評価が得られた。 使用性および使用感の良さと安全に使用できたことに加 え，被験者自身が皮膚状態の改善を実感できたことから 使用継続意向が高くなったと考えた。 以上より，試験品はアトピー性皮膚炎患者，脂漏性皮 膚炎患者においても治療を妨げることなく安全に使用で きる固形石鹸であり，適切な洗浄料の使用は顔面に生じ た皮膚炎の症状を改善させる一助となりうることを確認 Fig. 4. Evaluation by the subjects. Evaluation of the questionnaire-based test results by the subjects after 4weeks of using the soap (n=38).
した。「自分の肌に合う化粧品がない」と感じる患者は 多いため11），皮膚科医が低刺激性の洗浄料や化粧品の助 言を含めたスキンケア指導を行うことは重要であり，ア ドヒアランスの向上に寄与する。 参 考 文 献 1) 中原剛士：皮膚疾患 最新の治療2019–2020（古川福実， 佐伯秀久編）南江堂，東京，2019, pp. 33–36.
2) Lack, G.: Epidemiologic risks for food allergy. J. Allergy Clin.
Immunol., 121: 1331–1336, 2008. 3) 加藤則人，大矢幸弘，池田政憲，海老原全，片山一朗， 佐伯秀久，下条直樹，田中暁生，中原剛士，長尾みづ ほ，秀 道広，藤田雄治，藤澤隆夫，二村昌樹，益田浩 司，室田浩之，山本貴和子：アトピー性皮膚炎診療ガイ ドライン2018. 日皮会誌，128: 2431–2502, 2018. 4) 伊藤明子：今日の治療指針2019 年版（福井次矢，高木 誠，小室一成総編集）医学書院，東京，2019, pp. 1248– 1249. 5) 内田惠美子，筏 義人：培養皮膚モデルを用いた界面 活性剤の皮膚一次刺激性の評価，家政誌，58: 197–202, 2007.
6) Motobayashi, K.: Enhanced comedo formation in rabbit ear skin by squalene and oleic acid peroxides. Br. J. Dermatol., 109: 191–198, 1983. 7) 持田ヘルスケア株式会社社内資料． 8) 林 伸和，赤松浩彦，岩月啓氏，大森遼子，上中智香 子，黒川一郎，幸野 健，小林美和，谷岡未樹，古川福 実，古村南夫，山 修，山 研志，山本有紀，宮地良 樹，川島 眞：尋常性痤瘡治療ガイドライン2017. 日皮 会誌，127: 1261–1302, 2017. 9) 松永佳代子，篭橋雄二：化粧品の安全性情報を把握する ための SSCI-Net とその活用．Fragrance Journal，45（9）: 70–75, 2017. 10) 佐藤千尋：水性洗顔料の使用方法と肌への影響∼肌にや さしい理想的な泡による洗顔について∼．粧技誌，47: 93–99, 2013. 11) 小關知子，安原美帆，佐々木一豪，小山祥平，小畑裕 之，茂呂 修，関東裕美：セルフメディケーションにお けるスキンケアの役割の検証—アトピー性皮膚炎患者を 対象とした臨床使用試験—．香粧会誌，43: 8–13, 2019.
