臨床試験の現状

臨 床 試 験 の 現 状

荒 木

博 陽,二 神 幸 次郎,五 味 田

裕

は じ め に 平 成9年4月 に 「医 薬 品 の 臨 床 試 験 実 施 の 基 準 に 関 す る 省 令 」,す な わ ち 新GCP (Good Clinical Practice)が 制 定 さ れ,平 成10年4月 か ら施 行 さ れ て い る.平 成 元 年 に 公 表 さ れ た 旧GCPに お い て は 治 験 総 括 医 師 の も とに 治 験 が 実 施 され て い たが,新GCP で は こ の 治 験総 括 医 師 制 度 が 廃 止 さ れ,治 験 依 頼 者 の 責 任 が 明 確 化 さ れ た.ま た,患 者 に 対 す る イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン トの 文 書 に よ る 説 明 と取 得,治 験 依 頼 者 の モ ニ タ リン グ と監 査 の 実 施 等,旧GCPに は な い 新 し い ス タ イ ル が 数 多 く盛 り込 まれ て い る1,2). こ れ ら は 日本 の 治 験 も 国 際 化 が 必 要 と の 認 識 に よ る もの で あ る.す な わ ち,本 制 度 は 平 成3年 か ら検 討 さ れ て い た 日米 欧3極 間 に お け る 医 薬 品 開 発 に 関 す る ハ ー モ ナ イ ゼ ー シ ョ ン(ICH: International Con ference on Harmonization)と 連 動 し た 形 で 必 要 に 迫 ら れ た 改 正 と も言 え る. 新GCP下 で 実 施 さ れ る 治 験 は,国 際 的 に も十 分 に ハ ー モ ナ イ ズ さ れ た,す な わ ち倫 理 性,科 学 性, 信 頼 性 が 保 証 さ れ た 国 際 的 に 通 用 す る 日本 発 の 新 薬 を 生 み 出 す た め の 手 段 と考 え ら れ る.本 制 度 で は ボ ラ ン テ ィ ア と し て 参 加 す る 被 験 者 へ の 人 権 保 護 が 最 も 強 化 され て い るこ と,治 験 コー デ ィネー ター(Clinical Research Coordinator: CRC)と い わ れ る薬 剤 師 や 看 護 婦 の 役 割,カ ル テ 等 原 資 料 閲 覧 の 実 施 等 が 明 確 化 さ れ,こ の 新GCPの 考 え 方 は 治 験 の 質 と い う も の を大 き く飛 躍 させ る こ とに 貢 献 す る と考 え られ る. 本 稿 で は,現 在 新GCP下 で 治 験 が ど の よ う に 実 施 さ れ て い るか,ま た 今 後 の 我 が 国 の 臨 床 試 験 動 向 に つ い て ま とめ,治 験 の か か え る 問 題 点 に つ い て 考 察 し た. 治 験 実 施 体 制 日常 診 療 に 忙 殺 さ れ る治 験 担 当 医 師 は,新GCPを 遵 守 し て イ ン フ ォ ー ム ド ・ コ ン セ ン トの 徹 底 治 験 申 請 ・契 約 事 務 の 作 業 量 の 膨 大 化 等,莫 大 な 量 の 事 務 的 な 作 業 に 対 応 し な け れ ば な ら な い.そ こ で,被 験 者 の 選 定(ス ク リー ニ ン グ),被 験 者 に 対 す る 同 意 文 書 の 説 明,被 験 者 の 教 育 ・相 談 ・観 察 等 の 患 者 ケ ア,試 験 実 施 の ス ケ ジ ュ ー ル 管 理,モ ニ タ リ ン グや 監 査 に お け る 原 資 料 閲 覧 の 同 席 等,治 験 全 体 に わ た っ て の コ ー デ ィ ネ ー トが 要 求 さ れ て い る こ と か ら, ど う し て も 治 験 全 体 を コー デ ィ ネ ー トで き る 治 験 協 力 者,す な わ ち 治 験 コー デ ィ ネ ー タ ー(CRC)の 存 在 が 不 可 欠 と な っ て き た.一 方,新GCPに 沿 っ て 治 験 を 的 確 に 実 施 す る に は,ど う し て も組 織 だ っ た 治 験 実 施 体 制 が 必 要 で あ る.そ こ で,岡 山 大 学 医 学 部 附 属 病 院 で は 平 成11年4月,図1に 示 す よ う な CRC部 門 を含 み,治 験 事 務 部 門,治 験 薬 管 理 部 門, 事 前 審 査 部 門,治 験 教 育 部 門 か ら構 成 さ れ る 治 験 セ ン タ ー を 設 置 し て,治 験 業 務 に 当 た っ て い る3).そ の 業 務 内 容 は 表1に 示 す 通 りで あ る が,治 験 事 務 部 門 は 事 務 官 お よ び 事 務 員 か ら な り,ま た 治 験 審 査 委 員 会(Institutional Review Board: IRB)の 事 務 局 も兼 ね,治 験 の 事 務 手 続 き 等 を 担 当 して い る.治 験 薬 管 理 部 門 は 薬 剤 師 が 担 当 し,治 験 薬 の 管 理,調 剤, 払 出 し等 を 行 っ て い る.事 前 審 査 部 門 は 医 師,薬 剤 岡 山 大 学 医 学 部 附 属 病 院 薬 剤 部 電 話:086-235-7641 FAX: 086-235-7641 E-mail:[email protected]

師,看 護 婦,検 査 技 師,事 務 官 か ら構 成 さ れ,事 前 に 申 請 さ れ た 資 料 をIRB開 催 の 前 に評 価 す る重 要 な 業 務 を 担 当 して い る.治 験 教 育 部 門 は 医 師,薬 剤 師, 看 護 婦 で 治 験 担 当 医 師 やCRCの 教 育 に あ た っ て い る.一 方, CRC部 門 は 薬 剤 師,看 護 婦,検 査 技 師, 計11名 か ら構 成 さ れ て お り,治 験 が ス ム ー ズ に 進 行 す る よ う に 補 助 して い る.い ず れ も 兼 任 で の 業 務 で あ る が,治 験 セ ン タ ー は セ ン ター 長,副 セ ン タ ー 長 各1名,医 師6名,薬 剤 師9名,看 護 婦6名,検 査 技 師2名,事 務 官(員) 7名 で 遂 行 し て い る.こ の よ う な シ ス テ ム が 設 置 さ れ た こ とで,煩 雑 な 治 験 事 務 業 務 や 治 験 担 当 医 師 が 行 う と さ れ る 業 務 も か な り 軽 減 さ れ,新GCPを 遵 守 した 治 験 の 円 滑 な 実 施 が 行 わ れ る よ う に な っ て き た. 図1  岡 山大学 医学部 附属 病 院 におけ る治験 セ ンターの 組織構 成 IRBの 役 割 旧GCPで は各 医療 機 関 にIRBの 設 置 が義 務 付 け られ た.新GCPで は 「すべ て の被 験 者 の 人権, 安 全 性 お よ び福 祉 を保 護 しなけ れ ば な らな い」 とな って お り,被 験 者 保 護 の 役 割 をIRBは 担 うこ とに な る.こ の こ とは 提案 され た 治 験 が倫 理 的 ・科 学 的 妥 当性 の面 に お い て実 施 に値 す る もの で あ るか ど うか を審議 し,社 会 に 対 して責 任 を持 つ重 要 な会 議 と位 置づ け られ る. IRBの 責任 と して は 「医療 機 関 の長 はIRBの 決 定 に基づ い て決 定 を下 す こ と, IRBが 却下 した治 験 の実 施 を了承 で きな い」 とな っ てお り こ こで の決 定 が,き わ め て重 要 で あ る とい え る. IRB の構 成 委 員 と しては 「医 学,歯 学,薬 学 そ の他 の 医 療 また は 臨床 試験 に関 す る専 門 的知 識 を有 す る者 」 を加 え,さ らに外 部 委 員,す なわ ち 「実施 医療 機 関 と利 害 関係 を有 して い な い もの 」 を必 ず加 え るこ と とな って い る.ま た,「医 療 機 関 お よび 治 験 の実 施 に 関 わ るそ の他 の施 設 と関 係 を有 して い な い こ と」 と 定 義 され,表2に 示 す よ うな省 令 と して 見解 が 出 さ れ て い る4,5).岡山大 学 で は 現在,医 ・歯 ・薬 以外 の 非 専 門 家 として 副看 護 部 長 お よび保 健 学 科 基礎 看護 学 教 授 が 委 員 と して加 わ り,ま た 岡 山県 薬 剤 師 会薬 事 情 報 セ ン ター所 長 お よび文 学 部 教 授 が 外 部 委 員 と して 構 成 員 に 加 わ って い る. IRBで は倫 理 的 お よ び科 学 的観 点 か ら審 議 され な け れ ば な らな いが,そ れ の み な らず,治 験 が新GCP に基づ い て適 正 に 実 施 され て い るか を調 査 す るこ と も重 要 な役 割 とされ る.こ のIRBが 実 質 的 な審 議 と な る ため に は その 場 で資料 を1つ1つ 検 討 す るの で

は 時 間 も か か り,実 質 的 な 審 議 もで き に くい こ とか ら 岡 山 大 学 で は 旧GCP下 か ら治 験 審 査 が 円 滑 に 進 む よ うにIRB委 員(副 薬 剤 部 長)が 事 前 ヒ ヤ リン グ を 実 施 し て い た.新GCPに 移 行 し た 現 在 は, IRB は 治 験 セ ン ター と独 立 し た 形 で 運 用 さ れ て い る.し か し,臨 床 治 験 に 関 す る審 査 は 外 部 委 員 を 含 み,限 られ た 時 間 内 で 効 率 的 に 審 査 し な け れ ば な ら ず,治 験 セ ン ター は 事 前 審 査 部 門 を通 じてIRBの 審 査 を支 援 す る業 務 を行 っ て い る.す な わ ち, IRBに か か る 前 に 事 務 局 の 方 で 書 類 審 査 を 行 うわ け で あ る.事 務 局 は 事 前 審 査 部 門 の 各 委 員(医 師6名,薬 剤 師3名, 看 護 婦1名,臨 床 検 査 技 師1名,医 事 課 事 務 職 員1 名)よ り事 前 に 質 問,指 摘 事 項 を 頂 き,問 題 点 を抽 出 し て お く.そ れ を も と に し て,事 前 に 依 頼 者 等 関 係 者 に 回 答 を求 め て お り, IRBで は こ の 回 答 も参 考 に 評 価.検 討 し て も ら い,採 否 を決 定 し て い る.こ の こ と は トー タ ル で 考 え る とIRB審 査 に お け る 討 論 が 的 を 絞 っ た も の と な り,よ り効 率 的 に な っ た と考 え られ る. 表1  治 験 セ ン ターの主 な業 務 被 験 者 の 同 意 旧GCPで 被 験 者 の 同 意 は文 書 また は 口頭 で良 か っ たが,新GCPで は 「文 書 に よ る説 明 と同意 の取 得 」 が 義務 づ け られ て い る.平 易 な表 現 の 文 書 に て 説 明 を行 い,十 分 な質 問 の 機 会 を与 え,適 切 な 回 答 を行 い,被 験 者 が 十 分 に 理 解 した上 で の 同意 で あ る こ とが要 求 さ れ,そ れ を基 に説 明者 と被 験 者 の 記銘 捺 印 また は署 名 が 必 要 とな っ て い る.さ らに この 同

意 文 書 の写 しは被 験 者 に 交付 す る こ とが 義務 づ け ら れ て い る.ま た,被 験 者 の意 思 に影 響 を与 え る よ う な情 報 が得 られ た場 合 に は そ の情 報 を説 明 し,継 続 的 な参 加 の 意思 を確 認 しな け れ ば な らな い.も し, 説 明文 書 も書 き改 め な け れ ば な らな い よ うな事 態 が 生 じた場 合 に は再 度,同 意 を取 得 す る必要 が あ る4). 表2  治 験審 査委 員会 1.  設 置:実 施 医 療 機 関 の 長 の 責 務,小 規 模 の 場 合 例 外 あ り 2.  委 員 会 の 構 成 等:倫 理 的 お よび 科 学 的 観 点 か ら審 議 可 能, 5名 以 上 の 委 員,専 門 外 委 員 の 参 加,利 害 関 係 を有 しな い 者 の 参 加,標 準 手 順 書(SOP) &委 員 名 簿 作 成 3.  会 議:審 議&採 決 に 参 加 で き な い 者(治 験 依 頼 者 と密 接 な 関 係 を有 す る者,実 施 医 療 機 関 の 長,治 験 責 任 医 師 等 ま た は 治 験 協 力 者) 4.  審 査:治 験 を 行 う こ との 適 否,他 の 治 験 審 査 委 員 会 の 意 見 を聴 く こ と も可 能 5.  継 続 審 査:治 験 期 間 が1年 を 越 え る場 合 に は, 1年 に 1回 以 上 継 続 に 関 す る 適 否 の 審 査 が 必 要 6.  責 務:治 験 を 行 う こ との 適 否 を倫 理 的 お よび 科 学 的 に 審 査,適 切 に 実 施 さ れ て い る か 否 か の 調 査,文 書 に よ る 審 査 結 果 の 報 告 7.  委 員 会 の 意 見 の 尊 重:審 査 結 果 が 不 承 認 の 際 に は 治 験 の 依 頼 を受 け て は な らな い 8.  記 録 の 保 存:保 存 期 間(承 認 を受 け る 日 ま た は 治 験 中 止 ・終 了 後3年 間) 厚 生 省 令 第28号1997. 3. 27.参 考 文 献5)か ら 抜 粋 現 在,岡 山 大 学 で は 同 意 取 得 業 務 は 治 験 担 当 医 師 が ま ず 実 施 を依 頼 す る治 験 の 内 容 を 説 明 し, CRCが そ れ を補 佐 す る形 で, 18項 目 に 増 え た 説 明 内 容(旧 GCPで は6項 目)に つ い て 優 先 順 位 を つ け て 説 明 し て い る.た と え ば,治 験 は 研 究 で あ る こ と を 説 明 し, ど の よ う な 薬 を世 の 中 に 出 し た い の で 協 力 して 欲 し い と い う こ と を 明 確 に 打 ち 出 す 必 要 が あ る.期 間 も 限 ら れ て い る こ と を 示 さ な け れ ば い け な い し,ま た 当 然 被 験 者 が 自 由 に 治 験 参 加 意 思 の 撤 回 が で き る こ とや 不 利 益 に な ら な い よ う に 最 善 を 尽 く して い く こ と も ア ピ ー ル して い る.た と え ば 最 新 医 療 を受 け ら れ る こ と,診 察 等 が 優 先 さ れ,待 ち 時 間 が 少 な い こ と,費 用 負 担 に 関 して も治 験 に 関 わ る 薬 剤 料,検 査 料 は 無 料 で あ り,来 院 に 関 し て は 交 通 費 の 負 担 増 等 治 験 の 参 加 に 伴 う被 験 者(外 来)の 負 担 を軽 減 す る た め の 経 費 が 支 払 わ れ る こ と(国 立 大 学 病 院 で は 一 律1回7,000円)等 で あ る6).被 験 者 の 補 償 に 関 して は,保 険 そ の 他 の 必 要 な 措 置 を 講 じ て い る こ と,被 験 者 に 負 担 を課 す こ と は な い こ と を 説 明 し て い る. 治 験 セ ンタ ーの 業 務 1) 治 験 薬 管理 業 務 平 成9年 「国 立大 学 附属 病 院 に おけ る 医薬 品 等 の 臨 床研 究 」 に 関 して 治験 薬 や 同意 文 書 を薬 剤 部 で一 元 管 理 す る よ う改善 を 図 る こ と とな っ た こ とか ら, 岡 山大 学 で も治験 薬 の管 理 者 は薬 剤 部 薬 剤 師 が行 う こ とで了承 され,平 成9年 か ら運 用 され て い る.治 験 薬 の 薬 剤部 へ の搬 入 に関 して は 図2の 治 験 実施 の 流 れ に記 した よ うに 治験 依 頼 者,薬 剤 部,治 験 担 当 医 師(治 験 責任 医 師 あ るい は分 担 医 師),医 事 課 を含 め た 四者 会 談 を まず 開催 して い る3,7).この 会 談 で は 処 方 オー ダー の具 体 的 な方 法,同 意 文 書 の 取 り方, 同意 書 の 確 認 方 法 等 治験 薬 管 理 体 制 につ い て薬 剤部 か ら治 験 依 頼 者 に 説 明 し,特 定 療 養 費制 度 の 対 象 と な る治 験 期 間 の 件,同 効 薬 の取 扱 い の留 意 点 等 につ い て 医事 課 の 治 験 担 当 者が 説 明 して い る.そ の際, 依 頼 者 や 医 師 か らの要 望 が あ れ ば,そ れが 可 能 な限 り反映 され,治 験 が 円 滑 に実 施 され る よ うに便 宜 を 払 っ て い る. 被 験 者 の イ ン フ ォー ム ドコ ンセ ン トは 医 師が 行 う こ と と し,取 得 した 同 意書 を薬 剤 部 が確 認 後 に,医 師 の治 験 薬 オー ダー に従 って,治 験 薬 管 理 室 の 担 当 薬 剤 師が 調 剤 を行 って い る.医 師 の オー ダー の 際 に は併 用 禁 忌 薬 や 特 定療 養 費 に か か わ る同効 薬 の チ ェ ッ ク を コン ピュー ター で行 って い る.患 者 に治 験 薬 を交 付 す る時 に は治 験 実施 上 プ ロ トコー ル違 反が お こ らな い よ うに,ま た コ ンプ ラ イア ンス の 向上 お よ び正 確 な服 薬 状 況 を治 験期 間 中把 握 す る必要 上,必 ず服 薬 指 導 を実 施 して い る.そ の 際 に は,今 回 の治 験 の 目的 や 内容 を再 度 十分 に確 認 して も ら うた め に 「創 薬 ボ ラ ン テ ィ アの しお り」 を作 成 し,配 布 して い る8).記載 内容 は被 験 者 の 同 意 説 明文 書 を基 に 治 験

名,期 待 され る効 能,治 験期 間,治 験 薬 の 使 い方(服 用 法),副 作 用 関連 情 報 等 を記 載 して お り,被 験 者 が い つ で も確 認 す る こ とで治験 参 加 に対 す る意 識 や コ ンプ ライ ア ン スの 向上 に 寄 与 して い る. 治験 薬 の管 理 は 薬 剤 部 の他 の薬 剤 と区別 して,別 の部 屋 で管 理 して い る こ とか ら治験 担 当薬 剤 師 は 治 験 薬 調 剤 の 情 報 を薬 剤 部 内 講 習会 で周 知 徹 底 し,た とえ それ が 勤務 時 間 以 外 で あ ろ う と間違 いの ない 調 剤 が で きる よ うに 配慮 して い る9). 図2  岡 山大学 医学 部附 属病 院 におけ る治 験実 施 の流 れ 2)  治 験 協 力 者(と くにCRC)の 業 務 実 際,新GCP下 で は 治 験 責 任 医 師 の 仕 事 量 ・責 任 が 極 め て 多 く,通 常 の 診 療 業 務 に 加 え て,治 験 業 務 を 行 う こ と は 大 き な 負 担 と な っ て い る.ま た,治 験 分 担 医 師 も 同 様 と考 え られ る.従 っ て,医 師 の 業 務 を 軽 減 化 す る為 に 作 業 を支 援 す る ス タ ッ フ の 存 在 が 極 め て 重 要 と考 え ら れ る.事 実,現 在 で はCRCの 働 き が な け れ ば 治 験 は 実 施 で き な い と さ え 言 わ れ る 程 で あ る.こ のCRCと は 治 験 責 任 医 師 ま た は 分 担 医 師 の 指 示 の も と で,医 学 的 判 断 を伴 わ な い 治 験 業 務 の 支 援 を 行 う ス タ ッ フ の こ と を 言 い,治 験 に 関 す る業 務 が 円 滑 に 推 進 さ れ る よ う に す べ て の 業 務 を 理 解 す る と共 に 治 験 を 適 正 に 行 う た め に 支 援 ・補 助 し て い る. CRCが 存 在 す る こ とで 治 験 責 任 あ る い は 分 担 医 師 は 医 学 的 判 断 を 必 要 とす る 業 務 の み に 専 念 す る こ とが で き る. CRCの メ ン バ ー に は 薬 剤 師 だ け で は な く,看 護 婦,臨 床 検 査 技 師 も 入 っ て い る(現 在, 岡 山 大 学 医 学 部 附 属 病 院 薬 剤 部 で は 薬 剤 師4名,看 護 婦5名,臨 床 検 査 技 師2名 で 構 成 さ れ て い る)こ とか ら,そ れ ぞ れ の 職 種 を 生 か し た 特 徴 有 る 支 援 体 制 が 期 待 さ れ る. CRCが 担 っ て い る業 務 に つ い て は 表3に ま とめ た が4),岡 山 大 学 で の 治 験 業 務 の 流 れ に 沿 っ て , CRCの 役 割 と業 務 に つ い て 簡 単 に 記 載 す る. 1)  治 験 の 申 し 出 と治 験 の 開 始:治 験 事 務 部 門 に 治 験 依 頼 者 か ら 治 験 の 申 込 み が あ る と,治 験 担 当

CRCが 治験 責 任 医 師や分 担 医 師 に必 要 な書 類 関係 を 手 交 し,本 治 験 の倫 理 性 ・科 学 的 妥 当性 等 の検 討 を 依 頼 す る. 2) 治 験 の準 備:ま ず 四 者会 談 で 治験 薬 の搬 入 に つ い て検 討 が な され るが,治 験 業務 取 扱 手順 書 に定 め る基 準 が 満 た され て い るか を判 断 す る.治 験 実 施 計 画 書 お よび 同 意 文 書 ・説 明 文 書 の 作 成 を支 援 す る. 3) 治 験 開 始 前:治 験 依 頼 者 と実 施 機 関 との 間 に 取 り交 わ され なけ れ ば な らない 諸 々 の 書 類 の作 成, 確 認 を行 う.と くに契 約 の 締 結 に関 して は事 務 部 門 と協 力 す る.治 験 担 当医 師 お よ び分 担 医 師,モ ニ タ ー との 連 絡 の 窓 口 とな り ,医 師 が 作 成 す る文 書類 の 確 認 お よ び原 資 料 等 の整 備 を行 う. 4) 治 験 実 施 中:適 格 な被 験 者 を選 定 す る こ とに 協 力 す る.被 験 者 の ケ ア はCRCの 重 要 な業務 とな る.治 験 薬 服 用 中 の症 状 変 化 観 察 は特 に重 要 であ る. ま た,被 験 者 の来 院 ス ケ ジュー ル,投 薬 ス ケ ジュ ー ル,検 査 項 目等 治 験 が 円滑 に進 む よ うに被 験 者 に 便 宜 を 図 る.同 意 の取 得 に 関 して も,医 師の 指 示 に 従 っ て,治 験 の 目的,内 容,副 作 用 等 説 明 し,同 意 文 書 ・説 明文 書 を手 交す る.被 験 者 の治 験 中の 生 活 指 導,教 育 も担 当す る.治 験 デー タの収 集 お よ び整 理 も医 師 の指 示 を受 け なが らフ ァイ ル し,そ の 情 報 を 医 師 に提 供 す る.ま た,モ ニ ター に よ る原 資 料 閲 覧, 監 査 に よ る資料 チ ェ ッ クに立 ち会 い,医 師 の 説 明 が 必 要 で あ れ ば 医 師 の 同席 を依 頼 し,そ の場 に 同 席 し て必 要 とな る文 書 類 の整 備 を行 う.有 害 事 象 が 発 生 した場 合 は 医 師 の指 示 を受 け,対 応 を行 い,そ の 記 録 も作 成 す る.治 験 実 施 期 間 中 に治 験 実 施 計 画 書 か らの 逸脱 が な い よ うに常 に確 認 しなが ら治 験 を推 進 す る重 要 な役 割 を担 っ て い る.ま た,症 例 報 告 書 は 治 験 担 当 医 師 が作 成 す る が,そ の作 成 の 支援 も行 う. 5) 治 験 終 了時:治 験 終 了報 告 に必 要 な諸 書 類 を 整 備 す る.治 験 が 中止 あ るいは 中断 とな った ときの 処 置 につ い て も定 め られ た ルー ルに 従 い,処 理 を行 う. 6)  その 他:治 験 費 用 の 算 出 等事 務 管理 部 門 と も 協 力 して 被 験 者 に 不 利 益 とな ら ない 方 策 を考 え て い く. 表3  CRCの 業 務 1. 医 師 へ の 対 応:治 験 に か か わ る 情 報 の 支 援,問 題 発 生 時 の 調 整 等 2.  イ ン フ ォー ム ド ・コ ン セ ン ト取 得 へ の 協 力 3.  治 験 実 施 計 画 書 遵 守 の た め の 対 応 4.  被 験 者 へ の 対 応:被 験 者 負 担 軽 減 費 関 係 書 類 の確 認, 有 害 事 象 発 生 時 等 5.  治 験 相 談 窓 口 に か か わ る業 務 6.  治 験 実 施 に 向 け て の 協 力:ス タ ー トア ップ ミー テ ィ ン グへ の 参 加,実 施 計 画 書 お よ び 同 意 説 明 文 書 の 内 容 確 認, 必 要 な書 類,文 書 の 管 理,患 者 の リ ク ル ー トに 関 す る協 力 等 7.  治 験 実 施 時 の 協 力:同 意 書 の 確 認,各 種 デ ー タ管 理, 実 施 状 況,処 方 状 況,各 医 師 に か か わ る デ ー タ管 理,臨 床 検 査,被 験 者 との 面 接 等 8. 症 例 報 告 書 作 成 へ の 協 力 9.  モ ニ タ リン グ お よ び 監 査 へ の 対 応:受 付,原 資 料 直 接 閲 覧 時 の 立 ち 会 い,治 験 セ ン ター と の 連 絡 等 10. 治 験 審 査 委 員 会 との 連 携:会 議 の 記 録 等 11. 治 験 薬 の 管 理:治 験 薬 の 服 薬 指 導,コ ン プ ラ イ ア ン ス の 確 認,治 験 の 終 了 ・中 止 時 の 対 応 等 こ の よ う にCRCの 存 在 無 く し て 治 験 は 進 ま な い こ と は 明 らか で あ り,治 験 実 務 面 で のCRCの 充 実 を 図 る努 力 が な さ れ て い る.ま た, CRC業 務 が 極 め て 多 岐 に わ た っ て き た こ と か ら,最 近 はSMO (Site Management Organization)と 呼 ば れ る 医 療 機 関 で 実 施 さ れ る治 験 の 管 理 あ る い は 業 務 を支 援 す る 組 織 が で き て い る4). SMOの 主 な 業 務 と し て は 医 療 機 関 の 体 制 整 備 お よ び ネ ッ トワ ー ク化,治 験 事 務 あ る い は 被 験 者 の 管 理,治 験 デ ー タ の 品 質 管 理 ・品 質 保 証 に 関 わ る 業 務 を 支 援 す る こ とやCRCの 教 育 ・研 修 等 で あ る. CRC自 身 を 派 遣 す るCRO (Contract Research Organization)と い う組 織 は 治 験 実 施 機 関 側 で 業 務 を行 う の に 対 して, SMOは 医 療 機 関 の 治 験 実 施 に 関 わ る マ ネ ジ メ ン ト業 務 を 外 か ら支 援 す る組 織 で あ る.言 い 換 え る とCROの 方 は 治 験 の 依 頼 お よ び 管 理 に 関 わ る業 務 の 一 部 を 治 験 依 頼 者 か ら受 託 す る機 関 で あ る の で, SMOは 本 質 的 にCROと 異 な る組 織 団 体 と 言 え る4).

モ ニ タ リ ン グ 治 験 依 頼 者 側 の モ ニ タ ー は 治 験 依 頼 者 側 の 業 務 手 順 書 に 従 っ て 医 療 機 関 を 訪 問 し,治 験 に 関 す る連 絡 を行 うが,そ の 中 に は 省 令 で 定 め ら れ た モ ニ タ リ ン グ も含 ま れ る.す な わ ち,被 験 者 の 来 院 の チ ェ ッ ク, 有 害 事 象 の 把 握,逸 脱 ・変 更 の 記 録 の 確 認,治 験 変 更 に 関 わ る 医 師 の 報 告 書 の 閲 覧,治 験 薬 管 理 表 ・治 験 薬 出 納 書 の 確 認,服 薬 の チ ェ ッ クや 患 者 診 療 録(カ ル テ)を 直 接 閲 覧 し,症 例 報 告 者 記 載 内 容 と の 照 合 を 行 い,記 載 漏 れ の チ ェ ッ ク等 細 か く担 当 治 験 の モ ニ タ リ ン グ が 必 要 で あ る4,10).ま た,監 査 担 当 者 は 治 験 依 頼 者 の 内 部 監 査 と実 施 医 療 機 関 の 外 部 監 査 も 行 う必 要 が あ る.言 い 換 え る と,モ ニ タ ー は 情 報 交 換 の 主 役 で あ り,治 験 に 参 加 し た 全 て の 医 療 機 関 を モ ニ タ リン グ の 対 象 と し て 医 療 機 関 に お け る 治 験 の 実 施 状 況 を 確 認 す る の に 対 して,監 査 担 当 者 は 社 内 の み な らず 実 施 医 療 機 関 等 の 治 験 シ ス テ ム の 整 合 性, お よ び デ ー タ の 信 頼 性 の 確 認 ・評 価 を行 う わ け で, こ れ ら に 対 す る 対 応 も ほ とん ど はCRCが 行 っ て い る の が 現 状 で あ る. 被 験 者 の 保 護 治 験 を適 正 に 実 施 す る 上 で,「治 験 は ヘ ル シ ン キ 宣 言 に 基 づ く倫 理 的 原 則 お よ び 基 準 を 遵 守 し て 行 わ な け れ ば な ら な い 」,ま た 「被 験 者 の 人 権 ・安 全 お よ び 福 祉 に 対 す る配 慮 が 最 も重 要 で あ り,科 学 と社 会 の た め に 利 益 よ り も優 先 さ れ る べ き で あ る」 と さ れ て い る .新GCPで は こ の 被 験 者 の 保 護 と い う こ とが 最 優 先 で 述 べ ら れ て い る が,こ の こ と は 言 い 換 え れ ば,科 学 や 社 会 の た め の 利 益 よ り も 人 権,安 全 性, 福 祉 が 優 先 さ れ る こ と を 意 味 し,い か な る 者 も被 験 者 の 倫 理 原 則 を犯 す こ と は で き な い. 新GCP施 行 後 の 治 験 状 況 1999年 に 報 告 さ れ た 新GCP施 行 後 の 治 験 状 況 に よ る と,治 験 実 施 計 画 書 が 類 似 して い る 旧GCP下 で 実 施 さ れ た6治 験 と新GCPに 従 い実 施 中 の5治 験 の エ ン ト リー 率 を比 較 し て み る と新GCPで は 治 験 実 施 率 が 大 き く後 退 し て い るこ とが 明 らか で あ る11). こ の 理 由 は 被 験 者 の 同 意 取 得 の プ ロ セ ス に お い て 時 間 が か か っ て い る こ と,被 験 者 の 同 意 文 書 が 得 難 い こ と,治 験 実 施 計 画 書 の 遵 守 に 伴 う組 み 入 れ 可 能 な 被 験 者 数 の 減 少,新GCPに 対 応 し た 治 験 セ ン タ ー の 設 置,治 験 コー デ ィ ネ ー タ ー の 雇 用 ・育 成 お よ び 治 験 責 任 医 師 に 対 す る イ ン セ ン テ ィ ブ 等 多 くの 問 題 が あ る こ と に よ る と提 起 して い る.治 験 届 数 に 関 し て も臨 床 第Ⅱ ・Ⅲ 相 試 験 数 は1998年 で は 最 も 多 か っ た1991∼1993年 に 比 較 す る と1/5に ま で 減 少 して い る.岡 山 大 学 に お け る 治 験 契 約 数 も同 様 の 推 移 を示 し, 1990年 初 頭 は 約350件 で あ っ た 治 験 実 施 数 が,1998 年 時 点 で は 約80件 に ま で 減 少 して い る. ICHが 進 み, 新GCPが 施 行 さ れ た 時 期 は,そ の 煩 雑 さ や 受 入 機 関 の 組 織 や 対 応 の 不 備 か ら 国 内 治 験 の 空 洞 化 が 叫 ば れ,治 験 は 欧 米 で 実 施 し た 方 が 客 観 性 の 高 い,信 頼 性 の あ る デ ー タ が 速 や か に 得 ら れ る との 判 断 か ら我 が 国 の 製 薬 会 社 は 多 くが 海 外 で の 治 験 を 開 始 し て い る.最 近 は 必 要 に 応 じて ブ リ ッ ジ ン グ ス タ デ ィ 等, 科 学 的 な 手 法 で 外 国 で の 臨 床 デ ー タ の 受 入 が 可 能 と な り,海 外 で の 治 験 数 は か な り増 加 し て い る の が 現 状 で あ る.こ の こ と は,逆 に 解 せ ば こ れ ま で ロ ー カ ル ドラ ッ グ と い わ れ た 日本 に しか 通 用 し な い 薬 で は な く,世 界 に 通 用 す る 薬 を 日本 か ら発 信 で き る 可 能 性 が 高 ま る こ と を 意 味 し て い る.し か し,日 本 で 行 うべ き 治 験 を 他 国 の 被 験 者 を 用 い て 他 国 で 実 施 し, 日本 の 患 者 に 使 用 す る こ と に つ い て は,や は り問 題 が あ る と 言 わ ざ る を 得 な い.確 か に 新GCP下 で は こ れ ま で か ら は 想 像 で き な い く ら い 多 くの 事 務 的 な 手 続 きや 文 書 で の イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン ト等 ク リ ア しな け れ ば な ら な い 事 項 が 極 め て 多 い わ け で あ る が,こ れ を 我 が 国 内 で 確 実 に 実 施 す る よ う な 体 制 作 りや ス タ ッ フ の 充 実 を行 っ て い か な くて は 日本 で の 治 験 の 空 洞 化 は 避 け ら れ な い で あ ろ う と 思 わ れ る. しか し な が ら,平 成11年 度 の 治 験 届 け 数 は 平 成10 年 度 と大 差 な く,横 這 い 状 態 で 推 移 し て い る12).い く つ か の 施 設 で の 治 験 セ ン タ ー の 設 置, IRBで の 討 議 内 容 の 充 実,積 極 的 な 被 験 者 へ の 呼 び か け,あ る い は 治 験 実 施 率 の 上 向 き傾 向 を 見 る 限 り,よ うや く我

が 国 に も治 験 に 対 す る 被 験 者 の 理 解 と新GCPに 対 す る 医 師 の 理 解 あ る い は 治 験 を コー デ ィ ネ ー トす る CRCの 充 実 等 国 内 で の 治 験 が 推 進 され る 土 壌 が で き て き た よ う な 印 象 が あ る.事 実,あ る 製 薬 企 業 に お け る1臨 床 試 験 の 症 例 数 の 推 移 を追 っ た 報 告 に よ る と平 成5年 にSMOと 連 帯 した 施 設 を 追 加 した 結 果, 短 期 間 の 間 に 症 例 数 が 集 ま り,脱 落 率 も大 幅 に 低 下 し た との こ と で あ る12).日 本 で の 臨 床 試 験 が 新GCP に 則 っ て 実 施 さ れ る よ う に な れ ば,旧GCP下 で 実 施 さ れ た と き の 治 験 に 比 較 し て プ ロ ト コー ル 違 反 等 の 脱 落 数 は 明 ら か に 減 少 し,治 験 の ス ピー ドア ッ プ に つ な が る も の と考 え ら れ る.ま た,被 験 者 の メ リ ッ トに つ い て も 金 銭 面,法 的 な 整 備 も徐 々 に で は あ る が 整 っ て き て お り,新GCPの 普 及 定 着 が 整 え ば, 国 内 で も被 験 者 も安 心 し て 参 加 で き る 治 験 と な り, よ り ス ピー デ ィ に 臨 床 治 験 が 実 施 で き る の で は な い か と期 待 し て い る. 自 主 臨 床 研 究 こ れ ま で 医 師 が 自主 的 に 新 し い 臨 床 試 験 を 試 み る 場 合 は,医 師 の 裁 量 の 範 囲 で 実 施 さ れ て い た こ と が ほ とん ど で あ っ た.し か し,そ の よ う な 臨 床 研 究 を 外 部 に 発 表 す る 段 階 で,そ の 研 究 の 科 学 性,倫 理 性, 信 頼 性 が 確 保 さ れ て い る か が 問 わ れ る よ う に な っ て き た.新GCPの 施 行 下,製 薬 企 業 を 中 心 と し た 治 験 依 頼 者 は 厳 し い 法 律 の も とで 被 験 者 を用 い た 治 験 を 実 施 し て い る の に 対 し て,医 師 の 裁 量 で 自主 的 に 臨 床 研 究 を 実 施 す る の に 何 ら 基 準 が な い こ と に 関 し て は や は り問 題 が あ る と 言 わ ざ る を得 な い.岡 山 大 学 で は 平 成12年1月 か らIRBで 自主 臨 床 研 究 に つ い て も 標 準 手 順 書 を作 成 し,審 査 を行 っ て い る.そ の 主 旨 と し て は,「岡 山 大 学 で 実 施 され る ヒ トを 対 象 と し た 医 薬 品(院 内 製 剤 を含 む)お よ び 医 療 用 具 を 用 い て 医 師 自 らが 行 う治 療 的 研 究,い わ ゆ る 自 主 研 究 は ヘ ル シ ン キ 宣 言 の 趣 旨 に 添 い,十 分 な 倫 理 的 配 慮 の も とに 実 施 さ れ る べ き で あ る 」 と した.ま た,こ の 自 主 臨 床 研 究 実 施 の 原 則 と して は 表4に 掲 げ る13 項 目 と し た.自 主 臨 床 研 究 に 関 し て は 倫 理 委 員 会 と の 関 係 を 踏 ま え て,ま た 審 査 は 治 験 の 方 法 に 準 じ る と ころ が 多い が,特 に事 前 審査 部 門 で の 審査 を受 け なけ れ ば な らな い. 平 成12年 度 に実 施 され た 自主 臨 床 試験 は,内 容 的 に は,他 施 設 との共 同研 究 で厚 生 労 働 省 等 の公 的 班 会 議 の もの,他 施 設 との 共 同研 究 で既 に主 た る研 究 実施 機 関 で承 認 を受 け て い る もの,他 施 設 との 共 同 研 究 で 主 た る研 究 機 関 で承 認 を受 け て い な い もの, 本 院 の み の臨 床 試 験,倫 理 委 員 会 では 審 議 に つ い て 非該 当 とされ た もの で,平 成12年 に は18件 審 議 され た.こ れ らの臨 床 研 究 はIRBの 審 議 を経 て実 施 して い るこ とか ら信 頼 性,倫 理 性,科 学性 に お い て評 価 され た研 究 で あ る こ とを唱 う こ とが で き,研 究成 果 の発 表 等 では 意 義 の あ る こ とで あ る.自 主 臨床 研 究 も取 り扱 いが 治 験 に 添 っ た 形 で ス ムー ズ に実 施 され るよ うに なれ ば,さ らに件 数 と して増 え る もの と考 え られ る. ま と め 治 験 は 旧GCPか ら新GCPへ と変 わ り,多 くの 表4  岡 山大学 医学部 附属 病 院 におけ る 自主 臨床研 究の 原則 1. ヘ ル シ ン キ 宣 言 に 基 づ く倫 理 的 原 則 に も とづ き,GCP を遵 守 す る こ と 2.  開 始 前 に 被 験 者 お よ び 社 会 に 期 待 さ れ る 利 益 と予 想 さ れ る 危 険 お よ び 不 利 益 を比 較 考 慮 す る こ と 3.  被 験 者 の 人権,安 全 お よ び 福 祉 に 配 慮 す る こ と 4.  被 験 者 へ の 情 報 提 供(非 臨 床 試 験 お よ び 臨 床 試 験 情 報) が な され る こ と 5.  科 学 的 妥 当性 が 明 確 で あ る こ と 6.  治 験 審 査 委 員 会 が 承 認 した 臨 床 研 究 実 施 計 画 書 を遵 守 す る こ と 7.  医 療 上 の 決 定 に 関 す る 責 任 は 医 師 が 負 う こ と 8.  実 施 者 は 業 務 を遂 行 す る に 十 分 な 要 件 を満 足 して い る こ と 9.  被 験 者 の 自 由 意 思 に よ る イ ン フ ォ ー ム ド ・コ ン セ ン ト を 文 書 で 得 る こ と 10. 研 究 に 関 す る 情 報(記 録)は 解 釈 お よ び 検 証 が 可 能 な 形 で 記 録 し,保 存 す る こ と 11. 被 験 者 の プ ラ イバ シー と秘 密 保 持 に は 万 全 を 配 す る こ と 12. 被 験 薬 はGMPに 準 拠 す る こ と 13. 研 究 の 質 を保 証 す る シ ス テ ム に 基 づ き運 用 され る こ と

面 で 煩 雑 な 事 務 的 な 業 務 が 増 え た.被 験 者 へ の 文 書 に よ る 治 験 内 容 の 説 明 の 必 要 性,治 験 依 頼 者 の モ ニ タ リ ン グ と 監 査 の 実 施 等,日 本 で の 治 験 は 実 施 で き る の で あ ろ うか と の 声 す ら上 が っ て い る状 況 で あ っ た.し か し,治 験 セ ン タ ー の 設 置 等 を通 じ て 治 験 体 制 を 一 早 く取 り入 れ た 施 設 で は,多 くの 煩 雑 な 治 験 の 処 理 を シ ス テ ィ マ テ ィ ッ ク に 行 え る土 俵 作 り を 終 え っ っ あ る. CRCの 充 実 も 治 験 が ス ム ー ズ に 行 え る ポ イ ン ト と して 認 識 さ れ て き て い る.現 在 の 国 内 治 験 実 施 状 況 は ま だ そ れ 程 数 と し て は 増 え て は い な い も の の,適 切 な 施 設 を選 択 す れ ば 円 滑 な 治 験 の 実 施 が 可 能 と な る こ とは,こ こ1∼2年 の 治 験 体 制 へ の 取 り組 み か ら明 ら か に な っ て き て い る.す な わ ち, 治 験 は そ の よ う な体 制 が 整 っ た 施 設 で な け れ ば で き な い と い う こ と を 意 味 し,国 内 で 実 施 さ れ る 治 験 は 集 中 化 が 起 こ っ て く る の で は な い か と考 え られ る. 体 制 作 りが 遅 れ た 施 設 へ は 治 験 依 頼 が 減 少 す る こ と で 益 々 体 制 作 りが 遅 れ る とい う悪 循 環 に 落 ち 入 る 可 能 性 も あ る.そ の よ う な状 況 下 で は 体 制 の 整 っ た 施 設 を 中 心 と して,診 療 所 や 関 連 施 設 の 医 師 が 臨 床 研 究 に 参 画 す る体 制 作 りが 積 極 的 に な され,外 部IRB の 活 用,緊 急 事 態 へ の 対 応,教 育 等 の 環 境 整 備 が 進 む も の と思 わ れ る.幸 い に も私 共,岡 山 大 学 医 学 部 附 属 病 院 に お け る 治 験 実 施 体 制 に つ い て は,今 後 の 課 題 は あ る に して も体 制 は 整 い つ つ あ る もの と認 識 し て い る.今 後 は, SMOと 連 携 し て 治 験 の 実 施 を 図 る施 設 も増 え る こ とが 予 想 さ れ る.加 え てCRCを CROか ら派 遣 し て も ら っ て 対 応 す る施 設 も 多 くな る と考 え ら れ る.私 共 の 病 院 も今 後 は 地 域 と連 携 し て 治 験 を 推 進 す る た め に 地 域 で のCRC指 導 を 充 実 さ せ て い き た い と考 え て い る.海 外 で の 治 験 の 実 施 は 確 か に コ ス ト,ス ピ-ド 等 の 観 点 か ら は 依 頼 者 に と っ て望 ま し い も の で あ る.し か し,や は り国 内 で の 治 験 体 制 を 充 実 させ て,治 験 が 円 滑 に 実 施 で き る よ うに我 々 医 療 に関 わ る者 が さ らに 協 力 し,努 力 す る 必 要 が あ るの では なか ろ うか. 参 考 文 献 1) 平 成9年 度 厚 生 科 学 研 究 「新GCP普 及 定 着 総 合 研 究 」 最 終 報 告 書 を 中 心 に: 新GCPの 普 及 定 着 に 向 け て. 株 式 会 社 ミク ス, 1998 2) 臨 床 薬 理 阿 蘇 九 重 カ ン フ ァ レ ン ス: 新GCPと こ れ か ら の 臨 床 試 験. 1997 3) 二 神 幸 次 郎, 荒 木 博 陽, 五 味 田 裕: 岡 山 大 学 医 学 部 附 属 病 院 薬 剤 部. 奥 村 勝 彦, 神 谷 晃 編; 治 験 コ-デ ィ ネー タ-と 治 験 管 理 室 業 務 実 例 集. 医 薬 ジ ャー ナ ル, pp. 110 -118 _{, 1999} 4) 治 験 従 事 者 教 育 マ ニ ュ ア ル 作 成 委 員 会: 新GCP改 訂 医 療 機 関 の 治 験 実 務. じほ う, 2001 5) 中 野 重 行: 治 験 の 適 正 化 に 向 け て 医 療 関 係 者 の とるべ き 行 動. 月刊 薬 事39, 1983-1988, 1997 6) 五 味 田 裕: 治 験 に 伴 う経 費 の 諸 問 題; 1. 大 学 病 院 の 現 状-国 立 大 学 病 院-. 薬 理 と治 療27, 1793-1797, 1999 7) 二 神 幸 次 郎, 定 金 典 明, 川 上 英 治, 荒 木 博 陽, 川 暗 博 己, 五 味 田 裕: 治 験 薬 管 理 の 実 際. 日病 薬 誌34, 879-882, 1998 8) 西 原 茂 樹, 二 神 幸 次 郎, 定 金 典 明, 井 上 真 由 美, 豊 田倫 子, 三 村 瞳, 荒 木 博 陽, 五 味 田 裕: 「創 薬 ボ ラ ン テ ィア の し お り」, 「被 験 者 管 理 表 」の 利 用 と治 験 コー デ ィ ネー ター 業 務. 病 院 薬 学26, 542-549, 2000 9) 川 上 英 治, 二 神 幸 次 郎, 定 金 典 明, 西 原 茂 樹, 荒 木 博 陽, 川 暗 博 己, 五 味 田 裕: 治 験 薬 の 一 元 管 理. 病 院 薬 学25, 65-75, 1999 10) 西 原 茂 樹, 二 神 幸 次 郎, 定 金 典 明, 井 上 真 由 美, 平 松 洋 子, 荒 木 博 陽, 川 崎 博 己, 五 味 田 裕: 治 験 実 施 に 対 す る 治 験 依 頼 者 の 意 見. 病 院 薬 学25, 649-655, 1999 11) 水 野 清 史, 岩 田 隆 史, 中 村 允 人, 東 純一: 新GCP施 行 後 に お け る 治 験 の 現 状. 臨 床 医 薬15, 23-30, 1999 12) 水 野 清 史, 濱 中康 彦, 中 村 允 人: 新GCP施 行 後 の 臨 床 試 験 の 実 態 とわ が 国 に お け る臨 床 試 験 の あ り方-わ が 国 の 現 状 と海 外 の事 情 を踏 ま え た今 後 の 方 向 性- _{. 臨 床 医} 薬17, 33-55, 2001