心不全診療チーム立ち上げに向けて

(1)

Medical Therapy for Heart Failure

心不全に対する薬物治療

花谷信介, 辻田賢一

Cardiovascular Medicine, Kumamoto University Hospital

熊本大学病院循環器内科

第196回熊本県病院薬剤師会研修会

2021年1月30日

(2)

• 導入：心不全におけるチーム医療の重要性

• 心不全を識る：病態や診断、分類など

• 心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

• 心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

(3)

• 導入：心不全におけるチーム医療の重要性

• 心不全を識る：病態や診断、分類など

• 心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

• 心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

(4)

厚生労働省平成29年人口動態統計より

心不全の疫学

(5)

日本循環器学会循環器疾患診療実態調査報告書より

心不全の疫学

(6)

内閣府令和元年版高齢社会白書より

心不全の疫学

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 高齢化率 総人口および年齢層別人 口 75歳以上 65～74歳 15～64歳 0～14歳不詳 高齢化の推移と将来推計 高齢化率（≧65歳人口割合） （平成29年推計） （年）（万人）（％） 8,411 12,644 8,808 推計値実績値 ≧65歳の者1人に対する 15～64歳の人数 資料：棒グラフと実線の高齢化率については，2015年までは総務省「国勢調査」，2018年は総務省「人口推計」（平成30年10月１日確定値），2020年以降は国立社会保障・人口問題研究所「日本の将来推計人口（平成29 年推計）」の出生中位・死亡中位仮定による推計結果。（注1）2018年以降の年齢階級別人口は，総務省統計局「平成27年国勢調査年齢・国籍不詳をあん分した人口（参考表）」による年齢不詳をあん分した人口に基づいて算出されていることから，年齢不詳は存在しない。なお，1950年～2015 年の高齢化率の算出には分母から年齢不詳を除いている。（注2）年齢別の結果からは，沖縄県の昭和25年70歳以上の外国人136人（男55人，女81人）及び昭和30年70歳以上23,328人（男8,090人，女15,238人）を除いている。（注3）将来人口推計とは，基準時点までに得られた人口学的データに基づき，それまでの傾向，趨勢を将来に向けて投影するものである。基準時点以降の構造的な変化等により，推計以降に得られる実績や新たな将来推計との間には乖離が生じうるものであり，将来推計人口はこのような実績等を踏まえて定期的に見直すこととしている。

心不全パンデミックの到来

(7)

なんらかの心臓機能障害，すなわち，心臓に器質

的および/あるいは機能的異常が生じて心ポンプ

機能の代償機転が破綻した結果，呼吸困難・倦怠

感や浮腫が出現し，それに伴い運動耐容能が低下

する臨床症候群.

心不全とは，心臓が悪いために，息切れやむくみ

が起こり，だんだん悪くなり，生命を縮める病気

です.

日本循環器学会急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）より引用

心不全の定義

(8)

Shiraishi Y, et al. Am Heart Assoc. 2018

心不全患者のその後の経過

～急性心不全～

死亡率（％） 入院日数（日） 1年死亡率 院内死亡率 入院日数 20.1 21 17.7 _17.2 17.8 19.2 16.9 18.8 23.3 7.5 8.7 6.7 5.2 5.6 2.2 4.4 4.7 26 21 ₂₀ 20.5 19 13 13 16 16 25 20 15 10 5 0 80 60 40 20 0 3 急性心不全患者の入院日数および死亡率の推移 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 入院日数：P＜0.001 院内死亡率：P=0.003 1年死亡率：P=0.65 （Cochran-Armitageの傾向検定）対象：日本の3つの急性心不全患者登録研究（ATTEND［2007～2011年に53施設に入院］，WET-HF［2006年以降に首都圏の第三次医療施設6 施設に入院］，REALITY-AHF［2014～2015年に20施設の救命救急に入院］）に登録された急性心不全患者9,075例。方法：3つの登録研究のデータを用いて，2006～2015年の9年間における入院急性心不全患者の年齢，性別，臨床転帰（短期・長期死亡率，初回退院から30日後および1年後の心不全による再入院率）などの変化を検討。

(9)

Shiraishi Y, et al. Am Heart Assoc. 2018

心不全患者のその後の経過

～急性心不全～

1年後再入院 P=0.437 30日後再入院：P=0.343 （Cochran-Armitageの傾向検定） 23.6 24.7 26.1 24.9 _22.7 28.6 22.0 25.6 26.2 4.8 _4.4 5.2 5.0 3.6 6.5 4.3 5.1 5.4 0 10 20 30 40 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 再入院率（％） 急性心不全患者の再入院率の推移 1年後再入院 30日後再入院 対象：日本の3つの急性心不全患者登録研究（ATTEND［2007～2011年に53施設に入院］，WET-HF［2006年以降に首都圏の第三次医療施設6 施設に入院］，REALITY-AHF［2014～2015年に20施設の救命救急に入院］）に登録された急性心不全患者9,075例。方法：3つの登録研究のデータを用いて，2006～2015年の9年間における入院急性心不全患者の年齢，性別，臨床転帰（短期・長期死亡率，初回退院から30日後および1年後の心不全による再入院率）などの変化を検討。

(10)

Ushigome R, et al. Circ J. 2015

心不全患者は再入院率が非常に高い

(11)

Akita K, et al. Circ J. 2019

心不全患者のその後の経過

～入院歴と予後～

対象：2005年6月～2014年4月にWest Tokyo Heart Failure（WET-HF）レジストリに登録された急性心不全による入院患者1,580例。

方法：患者を心不全による入院歴により，入院歴なし（876例），1回（425例），複数回（279例）の3群にわけ，全死亡，心不全増悪による再入院，全死亡または心不全増悪による再入院の複合エンドポイントを3群間で比較。追跡期間は943日（中央値）。

(12)

なぜ慢性心不全は再増悪するのか？

0

20

40 その他

血圧のコントロール不良

心筋虚血

精神的・身体的ストレス

不整脈

過労

内服薬の不徹底

感染症

水分・塩分制限の不徹底

患者側の要因

医学的要因

（％）

心不全増悪の原因

(13)

Patent Prefer Adherence. 2016

Circ J. 2013

(14)

• 導入：なぜ今心不全チームなのか？

• 心不全を識る：病態や診断、分類など

• 心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

• 心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

(15)

心不全の症状

倦怠感

_{発作性夜間呼吸困難}

起坐呼吸

下腿浮腫

胸腹水貯留

労作時呼吸困難

腹部膨満感

(16)

ハートナーシング 2016より引用

(17)

心不全の症状

(18)

心不全をどのように診断するか？

(19)

心不全の分類

～左室収縮能に注目して～

日本循環器学会急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）より引用改変



LVEFの低下した心不全

（heart failure with reduced ejection fraction; HFrEF）

→ LVEF<40%, 左室収縮不全が主体



LVEFの保たれた心不全

（heart failure with preserved ejection fraction; HFpEF）

→ LVEF≧50%, 左室拡張不全が主体, 有効な治療が十分に確立されていない



LVEFが軽度低下した心不全

（heart failure with mid-range ejection fraction; HFmrEF）

→ 40%≦LVEF<50%, 研究が進んでいない境界型心不全



LVEFが改善した心不全

（HFpEF improved）

(20)

心不全の分類

～左室収縮能に注目して～



LVEFの低下した心不全

→ LVEF<40%, 左室収縮不全が主体



LVEFの保たれた心不全

(21)

心不全の分類

～左室収縮能に注目して～

方法：CHART-2研究に登録された慢性心不全患者の臨床的特徴および予後を評価し，日本における心不全患者の傾向を明らかにするため，同地域で実施 されたCHART-1研究に登録された患者と比較。 EF≧50％

50.6

% EF＜50％ _EF≧50％

68.7

% EF＜50％ CHART-1研究におけるHFpEF患者の割合 CHART-2研究におけるHFpEF患者の割合 2004年時点 2010年時点

日本におけるHFpEF患者の割合

Shiba N, et al. Cir J. 2004, Shiba N, et al. Cir J. 2011 より引用改変

(22)

心不全の分類

～左室収縮能に注目して～

日本におけるHFrEFとHFpEF患者の予後

Tsuchihashi-Makaya M, et al. Cir J. 2009 より引用改変 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 250 500 750 1,000 1,250 1,500 HR 0.930（95%CI 0.664-1.303） P＝0.675 HFpEF HFrEF 全死亡 イベント非発生率 期間（日） HR 1.089（95%CI 0.843-1.409） P＝0.515 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 250 500 750 1,000 1,250 1,500 HFpEF HFrEF 心不全増悪による再入院 イベント非発生率 期間（日）

HFpEFとHFrEFの予後は

同等である

(23)

心不全の重症度分類

～NYHA分類～

(24)

• 導入：なぜ今心不全チームなのか？

• 心不全を識る：病態や診断、分類など

• 心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

• 心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

(25)

心不全の薬物療法

急性期

慢性期

QOLや長期予後を改善

症状、酸素化の改善

うっ血や浮腫の改善

vitalの維持

(26)

急性心不全の治療を考える前に…

• 風船を膨らませたとき…

少ししか空気を入れなかったときは高く飛ばない

たくさん空気を入れると高く飛ぶ

空気をたくさん入れてゴムを引

き延ばしたほうがゴムが縮む力

が強く、推進力が高い

フランク・スターリングの法則

(27)

再び心不全の病態を考える

フランク・スターリングの法則

• 心筋（風船）の収縮エネルギーは心筋線維の初期長

（どれくらい引き延ばされたか）に比例する

輸液など

強心薬など

(28)

急性心不全の薬物療法

うっ血所見

起座呼吸

頸静脈圧の上昇

浮腫

腹水

肝頸静脈逆流

低灌流所見

小さい脈圧

四肢冷感

傾眠傾向

低Na血症

利尿薬

ループ利尿剤 サイアザイド系利尿剤 バソプレッシンV2受容体拮抗薬 K保持性利尿剤 ⇒うっ血解除

血管拡張薬

硝酸薬 ヒトナトリウム利尿ペプチド ⇒後負荷軽減うっ血解除

強心薬

ドパミン ドブタミン PDE III阻害薬 ⇒低拍出の解除

(29)

心不全の負のサイクルを眺めてみる

心ポンプ障害心拍出量 腎血流量 Na+_{・水再吸収}_ 循環血流量 血圧 頻脈心筋酸素消費量 静脈うっ血拡張期圧 前負荷 動脈収縮末梢血管抵抗 後負荷 静脈収縮

心障害

交感神経活性



RAS系アルドステロン

抗利尿ホルモン



RAS: レニン・アンジオテンシン

心不全

うっ血

(30)

負のサイクルを抑制するためには？

綜合臨牀 2002より引用

ANP・BNP

hANP=ハンプ®

(31)

• 導入：なぜ今心不全チームなのか？

• 心不全を識る：病態や診断、分類など

• 心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

• 心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

(32)

心不全の薬物療法

急性期

慢性期

QOLや長期予後を改善

症状、酸素化の改善

うっ血や浮腫の改善

vitalの維持

(33)

慢性心不全は増悪を繰り返しながら進行する

(34)

ハートナーシング 2016より引用

(35)

慢性心不全の治療

～負の代償機構を抑制する～

心ポンプ障害心拍出量 腎血流量 Na+_{・水再吸収}_ 循環血流量 血圧 頻脈心筋酸素消費量 静脈うっ血拡張期圧 前負荷 動脈収縮末梢血管抵抗 後負荷 静脈収縮

心障害

交感神経活性



RAS系アルドステロン

抗利尿ホルモン



RAS: レニン・アンジオテンシン

心不全

うっ血

βブロッカー

ACE阻害薬や

MRAなど

(36)

慢性心不全の治療薬

～ACE阻害薬～

1987Volume 316:1429-1435



CONSENSUS試験：NYHAⅣの重症心不全

27%のリスク低下

(37)

慢性心不全の治療薬

～AT1受容体拮抗薬(ARB)～



CHARM-Alternative試験：EF≦40%のACE阻害薬不忍容例

(38)

慢性心不全の治療薬

～β遮断薬～



MERIT-HF試験：NYHAⅡ-ⅣかつLVEF≦40%の慢性心不全

(39)

慢性心不全の治療薬

～β遮断薬～

N Engl J Med. 2001, 心不全診療の最前線より引用改変

カルベジロールの投与により

重症心不全患者の死亡率が約35%低下

(40)

β遮断薬は用量依存的に左室収縮を改善する

カルベジロールの臨床効果における用量依存性

(41)

慢性心不全におけるβ遮断薬の使い方

慢性心不全例へのβ遮断薬導入法の一例



導入前に十分な減負荷を行うこと



可能な限りの増量を行う



長期投与例が心不全増悪しても止めない

Heart View 2015より引用

(42)

慢性心不全の治療薬

～ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬～

N Engl J Med. 1999, Heart View 2005より引用改変



RALES試験：LVEF<35%でACEiなど内服中のNYHAⅢ-Ⅳの心不全

(43)

慢性心不全の治療薬

～ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬～



EMPHASIS-HF試験：LVEF<30%でACEiなど内服中のNYHAⅡの心不全

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は

(44)

HFpEF症例に対する薬物療法のエビデンス



LVEFの低下した心不全

→ LVEF<40%, 左室収縮不全が主体



LVEFの保たれた心不全

(45)

HFpEF症例に対する薬物療法のエビデンス

(46)

HFpEFに対するエビデンス

～ACE阻害薬～

ペリンドプリル (コバシル®)は高齢HFpEF患者の

中期予後を改善するかもしれない



PEP-CHF試験：LVEF>40%で70歳以上の慢性心不全

(47)

HFpEFに対するエビデンス

～MR拮抗薬～



TOPCAT試験：LVEF≧45%の慢性心不全

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は

(48)

心不全の薬物療法

急性期

慢性期

QOLや長期予後を改善

症状、酸素化の改善

うっ血や浮腫の改善

vitalの維持



ACE阻害薬 (or ARB)



β遮断薬

(49)

新たな心不全治療薬への期待

Heart View 2018より引用

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系

(50)

ARNI(ARB+NEP阻害剤)とACE阻害薬の比較



PARADIGM-HF試験：LVEF≦40%, NYHAⅡ-Ⅳの慢性心不全

サクビトリルバルサルタンの【効能又は効果】は、「慢性心不全」。ただし、ACE阻害薬またはARBから切り替えて投与。 「50mg、1日2回」投与から開始し、2～4週間で、「200mg、 1日2回」投与まで、忍容性に応じて段階的に増量。適宜減量。

(51)

ARNI(ARB+NEP阻害剤)とACE阻害薬の比較

N Engl J Med. 2014より引用改変

ARNIはACE阻害薬と比べ

心血管イベントを約20%減らした

(52)

ARNI(ARB+NEP阻害剤)とACE阻害薬の比較

LCZ696

(n=4187)

エナラプリル

(n=4212)

ハザード比

(95% CI)

p Value

一次エンド

ポイント

(21.8%)

914 (26.5%)

1117

(0.73-0.87)

0.80 0.0000002

心血管死

_(13.3%)

558 _(16.5%)

693 _(0.71-0.89)

0.80 0.00004

心不全入院

_(12.8%)

537 _(15.6%)

658 _{(0.71- 0.89)}

0.79 0.00004

一次エンドポイントとそのcomponents

(53)

ARNI(ARB+NEP阻害剤) のHFpEFへの効果



PARAGON-HF試験：LVEF≧45%, NYHAⅡ-Ⅳの慢性心不全

左室駆出率の保たれた心不全患者における

サクビトリルバルサルタンの

バルサルタンに対する優越性検証試験

PARAGON-HF

P

rospective comparison of

AR

NI with

A

RB

G

lobal

O

utcomes

in heart failure with preserved ejectio

N

fraction

N Engl J Med. 2019より引用改変 サクビトリルバルサルタンの【効能又は効果】は、「慢性心不全」。ただし、ACE阻害薬またはARBから切り替えて投与。 「50mg、1日2回」投与から開始し、2～4週間で、「200mg、 1日2回」投与まで、忍容性に応じて段階的に増量。適宜減量。

(54)

ARNI(ARB+NEP阻害剤) のHFpEFへの効果

一次エンドポイント (心血管死+心不全による全ての入院)

(55)

ARNI(ARB+NEP阻害剤) のHFpEFへの効果

サブグループ解析 (心血管死+心不全による全ての入院)

ARNIは一部のHFpEF患者の予後を改善する

(56)

心血管疾患予防を目標とした糖尿病治療とは？

(57)

心不全治療薬としてのSGLT2阻害薬の有用性



DAPA-HF試験：LVEF≦40%, NYHAⅡ-Ⅳの慢性心不全

(58)

心不全治療薬としてのSGLT2阻害薬の有用性

N Engl J Med. 2019より引用改変

Placebo

HR 0.75 (0.63,0.90)

Dapagliflozin

糖尿病あり

ダパグリフロジン プラセボ ダパグリフロジン プラセボ

HR 0.73 (0.60,0.88)

糖尿病なし

P interaction 0.80

心不全診療チーム立ち上げに向けて

Medical Therapy for Heart Failure

心不全に対する薬物治療

花谷 信介, 辻田 賢一

Cardiovascular Medicine, Kumamoto University Hospital

熊本大学病院 循環器内科

第196回 熊本県病院薬剤師会研修会

2021年1月30日

•

導入：心不全におけるチーム医療の重要性

•

心不全を識る：病態や診断、分類など

•

心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

•

心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

•

導入：心不全におけるチーム医療の重要性

•

心不全を識る：病態や診断、分類など

•

心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

•

心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

厚生労働省 平成29年人口動態統計より

心不全の疫学

日本循環器学会 循環器疾患診療実態調査報告書より

心不全の疫学

内閣府 令和元年版高齢社会白書より

心不全の疫学

心不全パンデミックの到来

なんらかの心臓機能障害，すなわち，心臓に器質

的および/あるいは機能的異常が生じて心ポンプ

機能の代償機転が破綻した結果，呼吸困難・倦怠

感や浮腫が出現し，それに伴い運動耐容能が低下

する臨床症候群.

心不全とは，心臓が悪いために，息切れやむくみ

が起こり，だんだん悪くなり，生命を縮める病気

です.

心不全の定義

心不全患者のその後の経過

～急性心不全～

心不全患者のその後の経過

～急性心不全～

心不全患者は再入院率が非常に高い

心不全患者のその後の経過

～入院歴と予後～

なぜ慢性心不全は再増悪するのか？

0

20

40

その他

血圧のコントロール不良

心筋虚血

精神的・身体的ストレス

不整脈

過労

内服薬の不徹底

感染症

水分・塩分制限の不徹底

患者側の要因

医学的要因

（％）

心不全増悪の原因

•

導入：なぜ今心不全チームなのか？

•

心不全を識る：病態や診断、分類など

•

心不全を治す(1)：急性心不全の治療について

•

心不全を治す(2)：慢性心不全の予後改善のために

心不全の症状

倦怠感

発作性夜間呼吸困難

起坐呼吸

下腿浮腫

胸腹水貯留

労作時呼吸困難

腹部膨満感

花谷信介, 辻田賢一

熊本大学病院循環器内科

第196回熊本県病院薬剤師会研修会

厚生労働省平成29年人口動態統計より

日本循環器学会循環器疾患診療実態調査報告書より

内閣府令和元年版高齢社会白書より

_{発作性夜間呼吸困難}