国内における免疫グロブリン製剤の需要増加要因

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平 成

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（ 医 薬 品 ・ 医 薬 機 器 等 レ ギ ュ ラ ト リ ー サ イ エ ン ス 政 策 研 究 事 業 ） 研 究 分 担 報 告 （ ５ ）

国内における免疫グロブリン製剤の需要増加要因

及び、米国における需要動向と分画事業者の対応状況について

研究分担者 木村 洋一（ 一般社団法人 日本血液製剤機構 ） 研 究 要 旨

免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 は 国 内 に お け る 需 要 が 増 加 傾 向 に あ り 、 供 給 量 は こ の 1 0 年 で 1 . 5 倍 程 度 ま で 増 大 し た 。需 要 増 加 の 要 因 と し て 、医 療 需 要 に 伴 う 複 数 の 効 能 が 追 加 さ れ た こ と が 挙 げ ら れ る 。 特 に 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 根 神 経 炎 （C I D P） に お け る 維 持 療 法 に お い て は 、 患 者 が 継 続 的 に 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 投 与 を 受 け る 治 療 法 で あ り 、 患 者 数 の 増 加 と 相 乗 し て 近 年 の 需 要 増 加 の 大 き な 要 因 と な っ て い る 可 能 性 が 推 察 さ れ る 。 活 動 期 治 療 か ら 維 持 療 法 へ 移 行 す る 患 者 の 割 合 は 増 加 し て い る と 考 え ら れ る が 、 こ の 要 因 と し て 高 濃 度 の 静 注 用 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 上 市 に よ り 投 与 終 了 ま で の 時 間 が 短 縮 可 能 と な り 、 外 来 で の 投 与 も 可 能 と な っ た こ と が 挙 げ ら れ る 。 ま た 、2 0 1 9 年 に は 皮 下 投 与 が 可 能 な 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 や 、 新 た な 高 濃 度 製 剤 が 上 市 さ れ た こ と か ら 、 こ の 傾 向 は 今 後 も 継 続 す る も の と 推 察 さ れ る 。 一 方 で 今 後 維 持 療 法 中 止 の 目 安 や 対 象 と な る 患 者 が 明 確 化 さ れ る こ と で 使 用 の 適 正 化 が 図 ら れ る 可 能 性 や 、 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 適 応 疾 患 に お け る 新 規 治 療 法 、 代 替 薬 の 登 場 に よ る 需 要 減 少 の 可 能 性 も あ り 、 動 向 に つ い て 引 き 続 き 注 視 し て い く 必 要 が あ る 。

米 国 に お い て も 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 需 要 は 拡 大 を 続 け て い る 。 増 加 す る 需 要 に 必 要 な 原 料 血 漿 を 確 保 す る た め 、 海 外 の 分 画 事 業 者 は 各 社 と も 自 ら が 運 営 す る 採 漿 セ ン タ ー を 増 や す な ど の 対 応 を 図 っ て い る 。 国 内 で は 採 漿 事 業 環 境 が 米 国 と 異 な る こ と か ら 同 様 の 確 保 策 に よ り 需 要 に 対 応 す る こ と は 難 し く 、 日 本 赤 十 字 社 に よ る 原 料 血 漿 確 保 策 と 併 せ て 、 分 画 事 業 者 に よ る 生 産 体 制 の 確 保 や 製 造 収 率 の 向 上 が 今 後 の 課 題 で あ ろ う 。

A. 研 究目 的

血 漿 分 画 製 剤 の 継 続 し た 安 定 供 給 の た め に は、需要に応じた血漿 分画製剤用原料血漿 の 確保が必須である。安 定的な確保体制の構 築 に 向 け て 原 料 血 漿 の 採 漿 方 法 及 び 品 質 確 保

を考察するにあたり、主要な血漿分画製剤 の 一つであり、国内にお いて需要が増加して い る 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 需 要 動 向 を 調 査 し 、 その要因を考察した。併せて海外の需要動 向 と 製 造 事 業 者 の 対 応 状 況 に つ い て 調 査 を 行 った。

64 B. 研究 方法

公 表 論 文 や Web サ イ ト 等 の 各 種 公 開 情 報 お よ び 調 査 会 社 か ら の 購 入 資 料 を 基 に 調 査 した。

C. 研 究結 果

1.

免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 は 国 内 に お け る 需 要 が増加傾向にあり、供給 量はこの 10年で 1.5 倍程度まで増大した（ 図 1）。国内唯一の採 血

事業者である日本赤 十 字社では、製剤需要に 応 じ て 増 加 す る 原 料 血 漿 必 要 量 に 対 応 す べ く、血漿配分量 を増大 させている（図 2）。し かしながら、特に 2018 年度、2019 年度にか けてはその製剤需要 の 増加が著しく、国内血 漿 分 画 事 業 者 に よ る 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 供 給 可 能 量 を 上 回 る 需 要 が 発 生 し た こ と か ら、安定供給継続のた めに令和元年度第２ 回 血 液 事 業 部 会 運 営 委 員 会 に て 海 外 製 品 の 輸 入 量 を 増や す こ とが 決定 し た 。そ の 結 果、9 割 を 超 え て い た国 内 自給 率 は 8 割 程 度 ま で 低下する見込みであ る 。

図 1 免疫グロブリンの供給量と自給率推移

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図 2 原料血漿配 分量の推移 各 分 画 事 業 者 が 製 造 販 売 す る 免 疫 グ ロ ブ

リン製剤は、医療需要 に伴う効能追加によ っ て適応範囲が拡大し て いる。特に体重当たり の 投 与 量 が 多 い 自 己 免 疫 性 疾 患 に 対 す る 複 数の効能が追加され た ことが、この 10年間 需要が増加し続けた 大 きな要因であろう（図 3）

血 漿 分 画 製 剤 は 単 一 原 料 で あ る 人 血 漿 か ら特定のタンパク質 を 分離・抽出、精製する ことで複数の製剤が 連 続的に生産される。各 製 剤 の 製 造 に 必 要 な 原 料 血 漿 の 量 は 製 剤 ご と の 製 造 収 率 と 需 要 に 応 じ た 生 産 量 に 依 存 する。国内における血 漿分画製剤の需要は 製

剤ごとに大きく異な り 、且つ経時的に変動し ている。アル ブミン製 剤については 、かつて 世 界 全 体 の 使 用 量 の 約 １/3 が 日 本 で 使 用 さ れていたとされるが、適正使用の推進が図 ら れ た こ と に よ り そ の 使 用 量 は 減 少 傾 向 を 続 けている。一 方、免疫 グロブリン製剤の需 要 は前述のとおり拡大 を 続けている。国内の製 剤需要から必要原料 血 漿量を見た場合、かつ て は ア ル ブ ミ ン 製 剤 が 最 も 原 料 血 漿 を 必 要 とする製剤であった が 、現在は免疫グロブリ ン 製 剤 が 原 料 血 漿 必 要 量 を 決 定 す る 要 素 で あると推察される（ 図4）。

図 3 免疫グロブリン製剤 の効能追加

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図 4 製剤供給量 から推 測される必要血漿量

2. 免 疫 グロ ブリ ン製 剤の需 要 増加 要因 前 述 の と お り 自 己 免 疫 性 疾 患 へ の 複 数 の 効 能 追 加 に よ っ て 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 需 要が拡大したと推察 さ れるが、加え て、対象 疾 患 に お け る 患 者 数 の 増 加 も そ の 要 因 と 考 えられる。例えば2011年に効能が追加さ れ た 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多発 根 神 経 炎 （CIDP）、

重症筋無力症（MG） においては患者数が 増 加傾向にある（図 5）。患者数増加の要因は 明 確ではないものの、疾 患に対する認知度の 向 上、診断精度の向上 等 が考えられる。

更に、2018年度、2019年度にかけて需要 が 大 き く 増 加 し た 要 因と し て 、CIDP（ 多 巣 性運 動ニ ュー ロパ チー （MMN）を 含む ）に

つ い て 継 続 的 に 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 を 投 与 す る 治 療 法 が 浸 透 し つ つ あ る こ と が 挙 げ ら れる。CIDPに対する免疫グロブリン製剤 の 効 能 は 活 動 期 に お け る 筋 力 低 下 の 改 善 に 加 えて2016 年には運動機能低下の進行抑制 を 目的とした維持療法 が 追加となった。維持療 法の用法・用量は「1,000 mg/kg 体重を 3週 間隔で点滴静注 」とな っており、一 人の患者 が 継 続 的 に 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 投 与 を 受 けることとなる 。更に 、現在のとこ ろ維持療 法 の 中 止 時 期 に つ い て は 明 確 な エ ビ デ ン ス が示されていない状 況 である。

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図 5 CIDP、MGにおける患者数の推移

また、2018年には国内 において既存の5％

濃度の静注用免疫グ ロ ブリン製剤（5％製剤）

より高 濃度 とな る 10％ 濃度の 静注 用免 疫グ ロ ブ リ ン 製 剤 （10％ 製 剤 ） が 上 市 さ れ た 。 10％製剤は濃度が高い 分、同量の免疫グロ ブ リ ン を 含 有 す る 製 剤 の 液 量 は 5％ 製 剤 の 半 量となる。一 方、承認 されている投与速度 は

5％製剤と 10％製剤で 同様であることか ら、

忍 容 性 が あ る 場 合 に は 投 与 終 了 ま で の 時 間 が短縮可能となる 。特 に頻回の来院・点滴治 療 が 必 要 な CIDP 維 持 療 法 を 行 う 患 者 に お

いては、10％製剤の使 用による投与時間の 短

縮 に よ り 入 院 を 要 せ ず 外 来 治 療 も 可 能 と な ることから、活動期治 療から維持療法への 移 行がより進んだ可能 性 が考えられる。実際に レ セ プ ト デ ー タ の 解 析 で は CIDP 患 者 に お け る 外 来 治 療 の 割 合 は 増 加 傾 向 に あ る （ 図 6）。2019 年には海外 メーカーの皮下注用 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 が CIDP 維 持 療 法 の 効 能 を追加し、在 宅での投 与が可能となった 。さ らには 同効 能を 有す る 新たな 10％濃 度の静 注用製剤も承認され た ことから、この傾向は 今後も継続するもの と 推察される。

図 6 CIDPにおける入院/外来患者 数の割合

3.

免 疫 グロブリン製 剤 の需要 増 加 は国 内 だけで はなく海 外 においても同様 の傾 向 を示 している。

米国では平均 9％/年と日 本より増加のペースが 速く、直近 10年間で供 給量が 2倍程度に増加 している（図 7）。米 国 における使 用 疾 患 の内 訳 では原 発 性 免 疫 不 全 症 （PID）が最も多 く、次 い で自己免疫性疾患である CIDP、MG が続いて いる（図8）。 米国においても日本と同様に増加 す る 需 要 に 対 して供 給 量 が 追 い 付 かず 、2019 年 8 月には米国食品薬 品局（FDA）から「免 疫

グロブリン製 品 の不 足 に関 する情 報 」（参 考 ）が 発出され、FDAから医療 従事者に対し、製剤使 用 量 の 削 減 、治 療 の 遅 延 、医 学 的 ニー ズに 基 づく優 先 順 位 付 け、及 び代 替 療 法 の検 討 が勧 告されている。また、血漿 分画事業者に対 しては 供 給 不 足 の緩 和 に向 けた増 産 や収 率 改 善 に向 けたサポートがなされている。

（参考）

1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-

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biologics/safety-availability-

biologics/information-about-immune-

globulin-human-product-shortage

（2019 年 8月 14日付情 報）

図 7 米国：静注 用免疫 グロブリン製剤 市場 数量 推移

図8 米国疾患 別 IVIG/SCIG使用状況

米 国 においては免 疫 グロブリン製 剤 の需 要 の 増 加 に比 例 して原 料 血 漿 確 保 量 も増 大 を続 け ているが、輸 血 用 血 液 製 剤 の需 要 はそれほど変 動していないため、輸血 用血液製剤の製造過程 で分離される Recovered Plasma の採漿量に 大 きな変動がないのに対し、血 漿 分 画 製剤 用 原

料血 漿として成 分採 血により集められる Source

Plasmaの採漿量は増加している（図9）。なお、

米 国 で確 保 される原 料 血 漿 は世 界 の確 保 量 の 7割を占めており、一部は製品として米国に再輸 入 されるものの、半 量 以 上 の採 漿 血 漿 が国 外 に 輸出されている。

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図9 米国原料血 漿採漿 量の推移

4.

増 加 する需 要 に必 要 な原 料 血 漿 を確 保 する ため、分 画事業 者は各社 とも傘下の採 漿業者が 運 営 する採 漿 センターを増 やすなどの対 応 を図 っており、Source Plasma の採 漿 センター数 、 採漿量は増加を続 けている（図 10）。2018年 度 では米国内で確保された原料血漿の 9 割以上

が分 画 事 業 者 によるものとなっている（図 11）。

分 画 事 業 者 による採 漿 は有 償 が中 心 であり、原 料 血 漿 必 要 量 の増 加 を背 景 に積 極 的 なドナー リクルート活 動 が展 開 されており、ドナーへの報 酬 額 についても上 昇 傾 向 にあることが採 漿 業 者 のWEBサイトから見て取 れる。

図 10 米国のソースプラズマ採漿センター数と採漿量の推移(2008-2018)

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図 11 米国：採 漿者別原 料血漿採漿量 (2018)

D . 考 察

免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 需 要 は 上 述 の と お り、適 応 疾 患 患 者 数 の上 昇 、CIDP患 者 の 維 持 療 法 へ の 移 行 、 さ ら に は 新 た な 効 能 追 加 等 により、今 後 も一 定 程 度 の増 加 を続 け る も の と 推 察 さ れ る 。 一 方 で 維 持 療 法 中 止 の 目 安 や 対 象 と な る 患 者 が 明 確 化 さ れ る こ と で 、 使 用 の 適 正 化 が 図 ら れ る 可 能 性 や 、今 後 免 疫 グ ロ ブリン製 剤 の 適 応 疾 患 に お け る 新 規 治 療 法 、 代 替 薬 の 登 場 に よ る 需 要 減 少 の 可 能 性 も あ り 、 需 要 動 向 に つ いては引 き続 き注 視 していく必 要 がある。

免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 需 要 増 に 伴 い 増 加 す る 原 料 血 漿 必 要 量 に 対 し 、 米 国 で は 分 画 事 業 者 が 採 漿 セ ン タ ー を 増 設 し 、 有 償 採 漿 ド ナ ー を 確 保 す る こ と で 対 応 を 図 っ て い る 。 一 方 、 国 内 で は 唯 一 の 採 血 事 業 者 で あ る 日 本 赤 十 字 社 が 無 償 の 献 血 に よ る 確 保 を 原 則 と し て そ の 責 務 を 担 っ て い る 。

「 安 全 な 血 液 製 剤 の 安 定 供 給 の 確 保 等 に 関 す る 法 律 」 （ 血 液 法 ） で は 献 血 血 液 に よ る 国 内 自 給 の 確 保 を 基 本 と す る と と も に 安 定 供 給 に 努 め る 旨 が 定 め ら れ て お り 、 免 疫

グ ロ ブリ ン 製 剤 の 需 要 増 加 に 対 応 した 原 料 血 漿 必 要 量 の 確 保 や 、 確 保 に 伴 う コ ス ト の 低 減 化 が 期 待 され る 。ま た 、 分 画 事 業 者 は 国 内 自 給 率 向 上 並 び に 安 定 供 給 に 向 け た 献 血 由 来 製 剤 の 生 産 体 制 の 確 保 と と も に 、 免 疫 グ ロ ブリ ン 製 剤 の 製 造 収 率 を 向 上 させ 、限 られた原 料 血 漿 からより多 くの免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 が 供 給 可 能 と な る よ う な 取 り 組 みが必 要 とされている。

E. 結 論

安 定 的 な確 保 体 制 の構 築 に向 けて原 料 血 漿 の採 漿 方 法 及 び品 質 確 保 を考 察 する に あ た り 、 国 内 に お い て 需 要 が 増 加 し て い る 免 疫 グ ロ ブリ ン 製 剤 の 需 要 動 向 を 調 査 し 、 その要 因 を考 察 した。

国 内 の 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 需 要 増 加 は 医 療 需 要 に 伴 う 効 能 追 加 が 大 き な 要 因 の 一 つであると推 察 される。効 能 追 加 によって 対 象 と な る 疾 患 そ の も の が 増 加 す る こ と に 加 え 、 対 象 疾 患 の 患 者 数 も 一 部 に お い て 増 加 傾 向 に あ る 。この 背 景 に は国 内 に お け

71 る 年 齢 構 成 の 変 化 、 疾 患 に 対 す る 診 断 精 度 や 認 知 度 の 向 上 など が 貢 献 してい る も の と 推 察 さ れ る 。 さ ら に 、 近 年 の 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 の 大 幅 な 需 要 増 加 要 因 と し て CIDP の 維 持 療 法 の 浸 透 が 挙 げ ら れ る 。 CIDP においては活 動 期 における免 疫 グロ ブ リ ン 製 剤 の 使 用 に 加 え て 、 運 動 機 能 低 下 の 進 行 抑 制 を 目 的 と し た 維 持 療 法 が 浸 透 し つ つ あ り 、 高 濃 度 静 注 用 製 剤 や 皮 下 注 用 製 剤 の 登 場 に よ り 外 来 投 与 、 在 宅 投 与 が 可 能 と な っ た こ と で 、 活 動 期 治 療 か ら 維 持 療 法 への移 行 が 今 後 も 進 む 可 能 性 が あ る 。 維 持 療 法 で は 継 続 的 に 免 疫 グ ロ ブ リ ン 製 剤 を 投 与 す る こ と か ら 、 患 者 数 の 増 加 と相 乗 して需 要 の増 加 傾 向 は継 続 するもの と 推 察 さ れ る 。 一 方 で 維 持 療 法 中 止 の 目 安 や 対 象 と な る 患 者 が 明 確 化 さ れ る こ と で 、 使 用 の 適 正 化 が 図 ら れ る 可 能 性 や 、 今 後 免 疫 グ ロ ブリ ン 製 剤 の 適 応 疾 患 に お ける 新

規 治 療 法 、 代 替 薬 の 登 場 に よ る 需 要 減 少 の 可 能 性 も あ り 、 需 要 動 向 に つ い て は 引 き 続 き注 視 していく必 要 がある。

F. 健 康 危 険 情 報 該 当 なし

G. 研 究 発 表 未 定

H. 知 的 財 産 権 の 出 願 ・ 取 得 状 況 該 当 なし

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