【原著・臨床】
Pazufloxacin 注射液の投与量増加のための臨床第 I 相試験
戸 塚 恭 一
東京女子医科大学感染対策部感染症科＊
（平成
22
年6
月1
日受付・平成22
年8
月2
日受理）Pazufloxacin
（PZFX）注射液の投与量増加のための臨床第I
相試験を実施した。すなわち，①PZFX
1％ 製剤で健康成人を対象に 1,500 mg
および2,000 mg
単回投与ならびに1,000 mg×2
回!日，5日間反 復投与，②0.5％ 製剤で健康成人を対象に 1,000 mg×2
回!
日，6
日間反復投与，③0.5％ 製剤で高齢者を
対象に
1,000 mg×2
回!日，6
日間反復投与の薬物動態および安全性を検討した。投与方法はいずれも60
分点滴静注とした。
1．薬物動態
1％ 製剤での 1,000 mg， 1,500 mg
および2,000 mg
単回投与で，Cmax
と投与量との間に線形性がみら れたが，AUCでは線形性はみられなかった。0.5％ 製剤での 1,000 mg 60
分間点滴静注時の投与開始日のAUC
は， 健康成人では59.42 μ g
・hr! mL，
高齢者では
73.18 μ g
・hr! mL
であった。高齢者のCcr
の低下はAUC
を大きくする一因と考えられた。また，
1,000 mg×2
回!日反復投与の血清中薬物濃度は健康成人および高齢者いずれも投与開始翌日には定常状態に達し，6日間投与での蓄積性はみられなかった。
2．安全性
1％ 製剤による 1,500 mg
単回投与で注射部位の疼痛および紅斑など，2,000 mg
単回投与で紅斑による中止
1
名を含む注射部位の疼痛および紅斑などの有害事象が発現した。1,000 mg
反復投与で紅斑および 蕁麻疹による中止1
名，紅斑による中止1
名，ならびに他の6
名全員に注射部位の有害事象を含む何ら かの有害事象が発現したため投与を中止した。重篤な有害事象はみられなかったが，全員が中止された ため従来と同濃度である0.5％ 製剤に変更し，注意深く検討することとした。
0.5％ 製剤による 1,000 mg
反復投与で健康成人8
名では薬疹による中止2
名を含む4
名5
件に薬疹，異常便，注射部位紅斑および尿沈渣異常の有害事象が発現し，高齢者
10
名では血管炎による中止1
名を 含む5
名16
件に血管炎，異常便，下痢および注射部位反応（静脈炎，蕁麻疹，疼痛，紅斑およびそう痒 感）の有害事象が発現したが，いずれも軽度または中等度で臨床上大きな問題となる有害事象は発現し なかった。以上より，
0.5％ 製剤の 1,000 mg×2
回!
日，6
日間反復投与時の健康成人および高齢者の安全性が確認 された。Key words: pazufloxacin，high dose，pharmacokinetics
近年，多剤耐性菌および易感染性宿主の増加がみられ，
methicillin-resistant Staphylococcus aureus
（MRSA
） やmethicillin-resistant Staphylococcus epidermidis（MRSE）など
のβ
―ラクタム系薬に対する耐性化のみならず，グラム陰性菌 ではメタロβ
―ラクタマーゼ産生によるカルバペネム耐性緑 膿菌，あるいはextended-spectrum β
―ラクタマーゼ（ESBL）産生によるセフェム耐性腸内細菌など，β―ラクタム系薬に対 する耐性菌の遷延により，重症・難治性の感染症の増加がみ られている１〜３）。そのため，特に重症・難治性の感染症に対し て，β―ラクタム系薬と作用機作の異なる注射剤の開発が望ま
れていた４）。
パズフロキサシンメシル酸塩注射液（PZFX注射液）（Fig.
1）は，注射用ニューキノロン系薬として 2002
年4
月に承認され，
2005
年2
月にはレジオネラ属に対する適応を追加した。PZFX
注射液は呼吸器科，泌尿器科，外科・産婦人科などの医 療現場で広く使用され有効性および安全性が確認されてお り，注射用β
―ラクタム系薬などで十分な効果が得られない患 者，基礎疾患・合併症を有する重症・難治性感染症患者など にも使用されている。しかし，500 mg×2
回!
日投与開発時で は，敗血症などの重症・難治性感染症および重症・難治性肺＊東京都新宿区河田町
8―1
Fi g . 1 . Che mi c a l s t r uc t ur e of pa z uf l ox a c i n me s i l a t e . N
COOH CH
3O
O F
H
2N
H
· CH
3SO
3H
Ta bl e 1 . S ubj e c t s s umma r i e s f or popul a t i on pha r ma c oki ne t i c a na l y s i s
hi g h mul t i pl e dos e i n e l de r l y hi g h mul t i pl e
dos e i n non- e l de r l y hi g h s i ng l e a nd mul t i pl e dos e s i n non- e l de r l y
Cl a s s i f i c a t i on s i ng l e mul t i pl e mul t i pl e mul t i pl e 1 , 0 0 0 1 , 0 0 0
1 , 0 0 0 2 , 0 0 0
1 , 5 0 0 dos e ( mg )
1 0 8
7 7
7 n
6 9 . 7 ±3 . 5 2 3 . 3 ±3 . 7
2 2 . 6 ±3 . 2 2 4 . 3 ±3 . 6
2 2 . 1 ±3 . 3 me a n ±S D
Ag e
( y r ) Me di a n 2 0 . 0 2 2 . 0 2 1 . 0 2 2 . 0 6 9 . 5 6 5 , 7 5 2 0 , 3 0
2 0 , 2 9 2 1 , 3 1
2 0 , 2 7 mi n, ma x
1 6 5 . 5 ±5 . 0 1 6 9 . 9 ±4 . 2
1 6 9 . 9 ±6 . 3 1 6 9 . 4 ±4 . 4
1 7 3 . 4 ±3 . 2 me a n ±S D
He i g ht
( c m) me di a n 1 7 3 . 4 1 6 8 . 5 1 7 2 . 3 1 6 9 . 5 1 6 5 . 1 1 5 9 . 9 , 1 7 5 . 0 1 6 3 . 1 , 1 7 6 . 8
1 5 7 . 4 , 1 7 5 . 4 1 6 4 . 7 , 1 7 5 . 9
1 6 8 . 9 , 1 7 9 . 4 mi n, ma x
6 1 . 2 ±6 . 8 6 1 . 4 ±7 . 1
6 2 . 8 ±8 . 8 5 9 . 7 ±6 . 2
6 4 . 7 ±7 . 8 me a n ±S D
We i g ht
( kg ) me di a n 6 4 . 8 5 7 . 3 6 1 . 3 5 9 . 7 5 8 . 7 5 2 . 4 , 7 0 . 0 5 3 . 0 , 7 2 . 5
5 3 . 4 , 7 6 . 6 5 2 . 5 , 7 0 . 6
5 4 . 6 , 7 9 . 2 mi n, ma x
2 2 . 3 ±2 . 3 2 1 . 2 ±1 . 7
2 1 . 7 ±2 . 2 2 0 . 9 ±2 . 5
2 1 . 4 ±1 . 9 me a n ±S D
BMI
( kg / m
2) me di a n 2 1 . 7 2 0 . 2 2 1 . 6 2 1 . 5 2 2 . 3 1 9 . 1 , 2 6 . 1 1 9 . 1 , 2 3 . 7
1 9 . 5 , 2 4 . 9 1 8 . 4 , 2 4 . 8
1 9 . 1 , 2 4 . 6 mi n, ma x
1 0 4 . 1 ±1 9 . 5 1 1 7 . 6 ±1 7 . 2
1 4 7 . 4 ±3 1 . 7 1 2 4 . 9 ±1 8 . 7
1 3 8 . 4 ±2 0 . 4 me a n ±S D
Cc r
( mL/ mi n) me di a n 1 3 6 . 0 1 2 6 . 0 1 5 7 . 0 1 1 4 . 9 1 0 2 . 7 7 5 , 1 3 9 1 0 2 , 1 5 4
1 0 5 , 1 8 3 9 9 , 1 4 4
1 0 6 , 1 7 4 mi n, ma x
炎の原因菌となりうる肺炎球菌の適応菌種の取得にはいたっ ておらず，これらの重症・難治性感染症に対応すべく，より確 実な効果を得るための方策が求められていた。
PK-PD
の観点からキノロン系薬の治療効果は特にAUC !
MIC
と良好な相関を示すことが知られており，投与量の増加 は有効性を高めると考えられている５）。本薬剤は発売以来，重 症・難治性感染症を含む約20
万症例に使用され，安全性が確 認されている。日本化学療法学会からは，本薬剤は重症・難治 性感染症に対しても対応できる薬剤と位置づけるとの考えか ら，安全性が確保できる範囲で敗血症を含めた重症・難治性 感染症に対し，より確実な有効性を期待すべく，高用量を使用 できるようにとの要望書が2005
年7
月に厚生労働大臣宛に 提出された。そこで，重症・難治性感染症に対しても，さらに確実に効果 を得るために投与量増加，すなわち，1,000 mg×2回!日投与 の用法用量を追加することを計画した。これまでに，PZFX
注射液
500 mg×2
回!
日投与では本薬剤に特有の重大な副作用は発現しておらず，安全性は確認されたと考えている。これ らのことから，PZFX注射液の投与量増加のための臨床第
I
相試験を実施し，薬物動態および安全性を検討した。なお，本試験は各施設の治験審査委員会（IRB）の承認を得 るとともに，「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」（平成
9
年3
月27
日厚生省令第28
号）を遵守して実施された。I． 対 象 と 方 法 1．試験実施施設
1％ 製剤での高用量単回および反復試験は信濃坂クリ
ニックで，0.5％ 製剤での高用量反復試験および高用量高
齢者反復試験は観音台クリニックで実施した。2．被験者
本試験の実施に先立ち，被験者に
GCP
で定める内容に ついて十分に説明し，自由意思による治験参加の同意を 本人から文書で得た。その後，事前検査で本試験に適格 であると判断された被験者を対象とした。3．治験薬，投与量，投与方法および投与期間 1） 治験薬
PZFX 1％ 製剤は，1
袋（100 mL）中にPZFX
として1,000 mg
（パズフロキサシンメシル酸塩1,301.9 mg）含有
する注射液を用いた。0.5％ 製剤は，1袋（100 mL）中にPZFX
とし て500 mg（パ ズ フ ロ キ サ シ ン メ シ ル 酸 塩 651.0 mg）含有する注射液 2
袋（200 mL）を用いた。2） 投与量，投与方法および投与期間
（1）1％ 製剤での高用量単回および反復試験
健康成人を対象に
60
分点滴静注での1,500 mg
単回投 与は16
名，2,000 mg単回投与は8
名，1,000 mg×2回!日，5日間反復投与は
8
名で実施した。（2）0.5％ 製剤での高用量反復試験
健康成人を対象に
60
分点滴静注での1,000 mg×2
回!日，6日間反復投与は
10
名（PZFX 8名，プラセボ2
名）で実施した。なお，投与開始日および投与
6
日目は朝1
Ta bl e 2 . S c he dul e of s i ng l e dos e s t udy
Fol l ow- up 8 ±1 2
1 S c r e e ni ng －1
Da y －2 8 t o －2 Ti me
●
● I nf or me d c ons e nt
●
● S ubj e c t ba c kg r ound
● Hos pi t a l i z a t i on
● Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
●
●
●
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e r a t e , r e s pi r a t or y , ●
t e mpe r a t ur e )
●
●
●
●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
● I mmunol og i c a l t e s t
Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
●
●
● He ma t ol og y , bl ood ●
bi oc he mi s t r y , ur i na l y s i s
●
● S e r um
Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne ● ●
● Cr y s t a l l ur i a
滑害害害害害害害害害害害害害害葛
Adv e r s e e v e nt s
● Di s c ha r g e
2 4 ( hr ) 1 2 ( hr ) 1 1 ( hr ) 8 ( hr ) 6 ( hr ) 4 ( hr ) 3 ( hr ) 2 ( hr ) 9 0 ( mi n) 7 5 ( mi n) 6 5 ( mi n) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n)
－6 0 ( mi n) Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
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●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
● Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
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● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e r a t e , ●
r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
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●
●
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●
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●
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●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c moni t or i ng
Ur i ne Cr y s t a l l ur i a
滑害害害害害葛
滑害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害害葛滑害害葛滑害害葛滑害害害害害葛滑害害葛 滑害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害害葛滑害害葛滑害害葛
回，投与
2〜5
日目は1
日2
回（12時間間隔）投与とした。（3）0.5％ 製剤での高用量高齢者反復試験
高齢者を対象に
60
分点滴静注での1,000 mg×2
回!日，
6
日間反復投与は12
名（PZFX 10名，プラセボ2
名）で実施した。なお，投与開始日および投与
6
日目は朝1
回，投与2〜5
日目は1
日2
回（12時間間隔）投与とした。実施した試験ごとの投与量，被験者数，年齢，身長，
体 重，Body mass index（BMI）お よ び
Ccr
をTable 1
に示した。4．調査項目および調査時期
1％ 製剤での高用量単回および反復試験， 0.5％ 製剤で
の高用量反復試験および高用量高齢者反復試験の検査な らびに観察などのスケジュールを
Table 2
およびTable 3
に示した。1） 被験者特性の調査項目
治験薬投与開始前に性別，生年月日，身長・体重，既 往歴，アレルギー既往歴，基礎疾患・合併症およびその 重症度，他の治験参加の有無，治験薬投与前
7
日以内の 薬剤服用の有無，スクリーニング検査前90
日以内および検査後の採血の有無，他院での治療の有無を調査した。
2） 臨床検査および観察
1％ 製剤での高用量単回および反復試験， 0.5％ 製剤で
の高用量反復試験および高用量高齢者反復試験の検査な らびに観察項目を
Table 4
に示した。規定の時期に診察，自覚症状，12誘導心電図，臨床検 査（血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査，血液免 疫学的検査），バイタルサイン（血圧・脈拍数・呼吸数お よび体温）および尿中結晶観察を行った。
3） 薬物濃度測定
（1）検体の採取
i）1％ 製剤での高用量単回および反復試験
血液の採取は，単回投与では投与開始前および投与開 始後
12
ポイントの計13
ポイントで各3 mL
とした（Ta-ble 2）。反復投与では投与 1
日目は投与開始前および投与開始後
12
ポイントの計13
ポイント，2〜4
日目は投与 開始前および投与開始後の計2
ポイント，5日目には投 与開始前および投与開始後12
ポイントの計13
ポイント で各3 mL
とした（Table 3）。Ta bl e 3 . S c he dul e of mul t i pl e dos e s t udy
Fol l ow- up 1 2 ±1
a)1 3 ±1
b)7
b)6 5 4 3 2 1 S c r e e ni ng －1
Da y －2 8 t o －2 Ti me
●
● I nf or me d c ons e nt
●
● S ubj e c t ba c kg r ound
● Hos pi t a l i z a t i on
●
b)●
●
●
●
● Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
●
●
●
●
●
●
●
●
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e r a t e , r e s pi r a t or y , ●
t e mpe r a t ur e )
●
●
●
●
●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
● I mmunol og i c a l t e s t
Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
●
●
●
a)●
● He ma t ol og y , bl ood ●
bi oc he mi s t r y , ur i na l y s i s
●
●
●
●
●
●
● S e r um
Pha r ma c oki ne t i c moni t or i ng
●
●
●
●
●
●
● Ur i ne
●
● Cr y s t a l l ur i a
● Di s c ha r g e
滑害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害葛
Adv e r s e e v e nt s
a)
hi g h mul t i pl e dos e i n non- e l de r l y wi t h 1 % PZFX
b)
hi g h mul t i pl e dos e i n non- e l de r l y a nd e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX
( Cont i nue d)
尿の採取は，単回投与では投与開始前
1〜0
時間，投与 開始後0〜2，2〜4， 4〜6， 6〜8，8〜12，12〜24
時間，反復投与では投与開始日は投与開始前
1〜0
時間，投与開 始後0〜2，2〜4，4〜6，6〜8，8〜12，12〜24
時間に，投与
2〜5
日目は投与開始後0〜2， 2〜12， 12〜24
時間に，投与
6
日目は投与開始後0〜2， 2〜4， 4〜6， 6〜8， 8〜12，
12〜24
時間に各7 mL
とした（Table 2およびTable 3）。
ii）0.5％ 製剤での高用量反復試験および高用量高齢
者反復試験血液の採取は，投与
1
日目は投与開始前，投与開始後11
ポイントの計12
ポイント，投与2〜4
日目は投与開始 前，投与開始後の2
ポイント，投与5
日目には投与開始 前，投与開始後11
ポイントの計12
ポイントで各3 mL
とした（Table 3）。尿の採取は，投与開始日は投与開始前，投与開始後
0〜
2，2〜4，4〜6，6〜8，8〜12，12〜24
時間に，投与2〜
5
日目は投与開始後0〜2，2〜12，12〜24
時間に，投与6
日目は投与開始後0〜2， 2〜4， 4〜6， 6〜8， 8〜12， 12〜
24
時間に各5 mL
とした（Table 3）。（2）測定方法
採取した血液は遠心分離（3,000 rpm.，
4℃， 15
分間）し て血清を分離し，−20℃ 以下に凍結保存した。また，採 取した尿は−40℃ 以下に凍結保存した。PZFX
の未変化 体の血清中および尿中薬物濃度を株式会社ナックで高速 液体クロマトグラフィー（HPLC法）により測定した。4） 有害事象の調査
本治験薬との因果関係にかかわらず，治験薬投与開始 時から事後検査までに治験薬が投与された被験者に生じ たすべての好ましくない，または意図しない徴候（バイ タルサインおよび臨床検査値の異常変動，心電図の臨床 的に問題となる異常の発現），症状または病気を有害事象 とした。異常値から基準値へ近づく変動は異常変動とし なかった。また，有害事象の予後が明らかになるまで追 跡調査を行った。
有害事象については，被験者の原疾患，合併症，併用 薬，併用療法，薬剤投与と発現との時間的関係などから 治験薬との因果関係を「明らかに関係あり」，「多分関係 あり」，「関係あるかもしれない」および「関係なし」の
4
段階で判定した。治験薬との因果関係が，「明らかに関 係あり」，「多分関係あり」または「関係あるかもしれな い」と判定されたものを副作用として取り扱った。また，有害事象の程度は「抗菌薬による治験症例における副作 用，臨床検査値異常の判定基準」６）を参考に「軽度」，「中 等度」または「重度」の
3
段階で判定した。なお，有害 事象はICH
国際医薬用語集日本語版（MedDRA! J ver.
10.1）に基づき基本語（Preferred Term；PT）に読み替
え，発現頻度を集計した。5．解析
1） 薬物動態解析
（1）薬物動態パラメータ
モデルに依存しない解析法を用いて，
Cmax， AUC，最
Ta bl e 3 . ( c ont i nue d)
Da y 2 ― 4
2 4 ( hr ) 1 3 ( hr ) 1 2 ( hr ) 1 1 ( hr ) 8 ( hr ) 6 ( hr ) 4 ( hr ) 3 ( hr ) 2 ( hr ) 9 0 ( mi n) 7 5 ( mi n) 6 5 ( mi n) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n)
－6 0 ( mi n) Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e ●
r a t e , r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
● Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
a)●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne
a)
Da y 3 onl y Da y 5
2 4 ( hr ) 1 3 ( hr ) 1 2 ( hr ) 1 1 ( hr ) 8 ( hr ) 6 ( hr ) 4 ( hr ) 3 ( hr ) 2 ( hr ) 9 0 ( mi n) 7 5 ( mi n) 6 5 ( mi n) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n)
－6 0 ( mi n) Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
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●
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e ●
r a t e , r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
●
●
●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
● Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne Cr y s t a l l ur i a
( Cont i nue d) 滑害害害害害害葛
( 1 ) Hi g h s i ng l e a nd mul t i pl e dos e s i n non- e l de r l y wi t h 1 % PZFX Da y 1
2 4 ( hr ) 1 3 ( hr ) 1 2 ( hr ) 1 1 ( hr ) 8 ( hr ) 6 ( hr ) 4 ( hr ) 3 ( hr ) 2 ( hr ) 9 0 ( mi n) 7 5 ( mi n) 6 5 ( mi n) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n)
－6 0 ( mi n) Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
●
●
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e ●
r a t e , r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
●
●
●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne Cr y s t a l l ur i a
滑害害害害害害葛
滑害害葛滑害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害葛滑害害
葛滑害害葛滑害害害害葛滑害害害害葛滑害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害葛滑害害
葛滑害害葛滑害害害害害害葛
滑害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害害葛
滑害害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害葛滑害害葛滑害葛滑害害害害葛滑害害害害害葛
滑害害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害葛滑害害葛滑害葛
高血清中薬物濃度到達時間（Tmax），T1!
2，未変化体の
尿中排泄率（UR），全身クリアランス（CL），腎クリアラ ンス（CLr），平均滞留時間（MRT），分布容積（Vd）を 算出した。ただし，Cmax， Tmax
は血清中薬物濃度実測 値を用いた。（2）Cmaxおよび
AUC
を用いた薬物動態の線形性の 検討Cmax，AUC
を目的変数（Y），投与量群を説明変数（X）としたそれぞれの変数を対数変換した値を用い以下 の式で単回帰分析を行った。
Log（Y）＝ α
＋β Log（X）＋ ε
β
の推定値の検討を行うとともに，β
の95％ 信頼区間
が1
を含む場合に，用量に比例し線形性ありと判定した。また，
Cmax， AUC
をBMI
および体重で補正し，対数変 換した値について同様に検討した。（3）血清中薬物濃度推移シミュレーションによる反復 投与時の定常状態の検討
単回投与の平均血清中薬物濃度推移を用いた重ね合わ せ法により，1日
2
回反復投与のシミュレーションを行 い，反復投与時の定常状態における最高血清中薬物濃度（Css, max）および最低血清中薬物濃度（Css, min）を推 定し，実測値との比較により定常状態到達日を判断した。
Ta bl e 3 . ( c ont i nue d) ( 2 ) Hi g h mul t i pl e dos e i n non- e l de r l y a nd e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX
Da y 1
2 4 ( hr ) 1 2 ( hr ) 8 ( hr ) 6 ( hr ) 4 ( hr ) 3 ( hr ) 2 ( hr ) 9 0 ( mi n) 7 5 ( mi n) 6 5 ( mi n) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n) Pr e Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
●
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e ●
r a t e , r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
●
●
a)●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne ●
● Cr y s t a l l ur i a
b)a)
hi g h mul t i pl e dos e i n e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX onl y
b)
hi g h mul t i pl e dos e i n non- e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX onl y 滑害害害害害害葛
滑害害害害害害害害害害害害害害害害害
葛滑害害害害害葛滑害害害葛滑害害葛滑害害葛滑害害葛滑害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害葛
Da y 2 ― 5
2 4 ( hr ) 1 3 ( hr ) 1 2 ( hr ) 2 ( hr ) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n)
－6 0 ( mi n) Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
a)●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
●
a)● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e ●
r a t e , r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
●
●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
a)● Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
b)●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne
a)
hi g h mul t i pl e dos e i n e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX onl y
b)
Da y 4 onl y
滑害害害害害害葛
滑害害葛滑害害害害害害害害葛滑害害葛滑害害害害害葛
Da y 6
2 4 ( hr ) 1 2 ( hr ) 8 ( hr ) 6 ( hr ) 4 ( hr ) 3 ( hr ) 2 ( hr ) 9 0 ( mi n) 7 5 ( mi n) 6 5 ( mi n) 6 0 ( mi n) 3 0 ( mi n) 0 ( mi n)
－6 0 ( mi n) Dr ug a dmi ni s t r a t i on
●
●
●
● I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
●
●
● Vi t a l s i g ns ( bl ood pr e s s ur e , pul s e ●
r a t e , r e s pi r a t or y , t e mpe r a t ur e )
●
●
●
a)●
● 1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m
● Cl i ni c a l l a bor a t or y t e s t
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● S e r um Pha r ma c oki ne t i c
moni t or i ng Ur i ne Cr y s t a l l ur i a
b)a)
hi g h mul t i pl e dos e i n e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX onl y
b)
hi g h mul t i pl e dos e i n non- e l de r l y wi t h 0 . 5 % PZFX onl y
滑害害害害害害害害害害害害害害害害害葛滑害害害害葛滑害葛滑害葛滑害葛滑害葛
滑害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害害葛
滑害害害害害葛
2） 心電図測定
12
誘導心電図から心拍数（HR），RR間隔，PR間隔，QRS
間隔，QT間隔，QT補正間隔（QTc）およびΔ QTc
（投与開始前からの
QTc
の変化量）の要約統計量を算出 し た。ま た，QTcの 算 出 式 はBazett
の 方 法 お よ びFridericia
の方法を用いた。QTc
およびΔ QTc
を以下の ように分類し，各被験者数を集計した。QTc：450 msec
以下，451〜480 msec， 481〜500 msec，
501 msec
以上Δ QTc：30 msec
以下，31〜60 msec，61 msec以上3） 尿中結晶
高用量単回反復試験および高用量反復試験で投与開始 前から投与開始後の規定の時間帯ごとの排尿について，
肉眼観察および鏡検での尿中結晶の有無の頻度を集計し た。
Fi g . 2 . Numbe r of s ubj e c t s e v a l ua t e d.
Total number of subjects
study group (mg) n
1,500 single PZFX : 16
2,000 single PZFX : 8
high single and multiple doses in non-elderly
1,000 multiple PZFX : 8
high multiple dose
in non-elderly 1,000 multiple PZFX : 8
placebo : 2 high multiple dose
in elderly 1,000 multiple PZFX : 10
placebo : 2 Number of subjects excluded for pharmacokinetics
study group (mg) n
1,500
single PZFX : 9 2,000
single PZFX : 1
high single and multiple doses in
non-elderly
1,000 mg
multiple PZFX : 1
Number of subjects evaluated for pharmacokinetics Number of subjects evaluated for safety
study group (mg) n study group (mg) n
1,500
single PZFX : 7 1,500
single PZFX : 16 2,000
single PZFX : 7 2,000
single PZFX : 8 high single and
multiple doses in non-elderly
1,000
multiple PZFX : 7
high single and multiple doses in
non-elderly
1,000
multiple PZFX : 8 high multiple dose
in non-elderly
1,000
multiple PZFX : 8 high multiple dose
in non-elderly
1,000 multiple
PZFX : 8 placebo : 2 high multiple dose
in elderly
1,000
multiple PZFX : 10 high multiple dose
in elderly
1,000 multiple
PZFX : 10 placebo : 2 Ta bl e 4 . Ex a mi na t i on
I t e ms Cl a s s i f i c a t i on
Aus c ul t a t i on, pe r c us s i on, pa l pa t i on, i ns pe c t i on, me di c a l i nt e r v i e w I nv e s t i g a t or e x a mi na t i on
He i g ht , we i g ht , t e mpe r a t ur e , r e s pi r a t or y r a t e , bl ood pr e s s ur e , pul s e r a t e Phy s i c a l e x a mi na t i on
1 2 - l e a d e l e c t r oc a r di og r a m El e c t r oc a r di og r a m
RBC c ount s , he mog l obi n, he ma t oc r i t , pl a t e l e t c ount s , WBC c ount s , WBC di f f e r e nt i a l
He ma t ol og y
Al bumi n, t ot a l pr ot e i n, t ot a l c hol e s t e r ol , t r i g l y c e r i de , bl ood s ug a r , c r e a t i ni ne ki na s e , e l e c t r ol y t e s ( Na , K, Cl , Ca , P) , ur i c a c i d
Bl ood bi oc he mi s t r y
AS T, ALT, Al P, t ot a l bi l i r ubi n, di r e c t bi l i r ubi n, l a c t a t e de hy dr og e na s e ( LDH) , γ - g l ut a my l t r a ns pe pt i da s e ( γ - GTP)
Li v e r f unc t i ona l t e s t
BUN, s - Cr , Cc r
a)Re na l f unc t i ona l t e s t
S pe c i f i c g r a v i t y , pr ot e i n, g l uc os e , ur obi l i nog e n, s e di me nt ( RBC, WBC, Ca s t s ) , oc c ul t bl ood, ke t one body
Ur i na l y s i s
HI V, HBV, HCV, s y phi l i s I mmunos e r ol og i c a l t e s t
b)a)
e l de r l y mul t i pl e dos e onl y
b)
s c r e e ni ng t e s t onl y
II． 結
果PZFX 1％ 製剤を用いて健康成人男子での 1,000 mg×
2
回!
日，5日間反復投与（高用量単回および反復試験）を 実施したが，注射部位の有害事象の発現頻度が高く，被 験者全員に何らかの有害事象が発現したため投与3
日目に投与を中止した。本原因は製剤濃度が
1％ と高かった
ことによるものと推測し，これ以降は従来の市販製剤（500 mg 30分点滴静注）と同濃度である
0.5％ 製剤を用
いて健康成人男子での1,000 mg×2
回!日，6
日間反復投 与（高用量反復試験），高齢者での1,000 mg×2
回!日，6Fi g . 3 . S e r um c onc e nt r a t i on i n non- e l de r l y s ubj e c t s a f t e r s i ng l e dos e of 1 % PZFX.
0.01 0.1 1 10 100
0 6 12 18 24
Time after start of infusion (hr)
2,000 mg (n＝7) 1,500 mg (n＝7) 1,000 mg (n＝7) mean＋SD
S er u m c o nc en tr a tion ( μ g/ m L )
Ta bl e 5 . Pha r ma c oki ne t i c pa r a me t e r s of 1 % PZFX i n non- e l de r l y s ubj e c t s a f t e r s i ng l e dos e
UR
d)( %) Vd
( L) MRT
( hr ) CLr
( L/ hr ) CL
( L/ hr ) T1 / 2
c)( hr ) AUC
0―12( μ g ・ hr / mL) AUC
( μ g ・ hr / mL) Tma x
( hr ) Cma x
( μ g / mL) n
7 9 . 5
±3 . 4 5 0 . 4 9
±9 . 0 1 2 . 2
±0 . 3 1 5 . 4 2
±3 . 7 5 1 9 . 6 6
±4 . 2 1 1 . 8
±0 . 2 5 2 . 1 9
±1 0 . 6 2 5 2 . 8 0
±1 0 . 9 3 1 . 0
±0 . 0 2 3 . 6 0
±4 . 3 2 7
b)1 , 0 0 0 mg
a)8 2 . 9
±6 . 4 4 7 . 9 7
±6 . 4 6 2 . 4
±0 . 2 1 5 . 1 3
±3 . 0 7 1 8 . 2 4
±3 . 3 4 1 . 8
±0 . 1 8 3 . 4 3
±1 3 . 9 1 8 4 . 3 6
±1 4 . 1 1 1 . 0
±0 . 0 2 9 . 7 1
±3 . 4 6 7
1 , 5 0 0 mg
8 3 . 2
±2 . 5 3 8 . 0 6
±2 . 7 0 2 . 7
±0 . 3 1 1 . 0 3
±1 . 2 8 1 3 . 2 4
±1 . 5 2 2 . 0
±0 . 3 1 4 9 . 8 6
±1 6 . 5 1 1 5 2 . 8 6
±1 7 . 9 9 1 . 0
±0 . 0 4 9 . 7 3
±3 . 7 4 7
2 , 0 0 0 mg
me a n ±S D
a)
pha r ma c oki ne t i c pa r a me t e r s of f i r s t a dmi ni s t r a t i on
b)
e x c l ude d s ubj e c t s di s c ont i nue d
c)
c a l c ul a t e d by s e r um c onc e nt r a t i on of 0 ― 1 2 a f t e r a dmi ni s t r a t i on
d)
c a l c ul a t e d by ur i na r y e x c r e t i on of 0 ― 1 2 a f t e r a dmi ni s t r a t i on
日間の反復投与（高用量高齢者反復試験）を実施した。
0.5％ 製剤での 1,000 mg 60
分点滴静注は，従来の市販製 剤に比べ投与量および投与時間を2
倍としたものであ る。1．解析対象集団
各試験の薬物動態および安全性解析対象集団を
Fig. 2
に示した。高用量単回反復試験の1,500 mg
単回投与では 尿中濃度測定用検体未採取8
名および投与量不足1
名の 計9
名，2,000 mg
単回投与では投与量不足・併用薬使用 の1
名，1,000 mg
反復投与では投与量不足の1
名を薬物 動態解析対象から除外した。2．血清中薬物濃度推移および薬物動態パラメータ
1） 1％ 製剤での高用量単回および反復試験
健康成人男子を対象に
1,500 mg
および2,000 mg
の単 回投与ならびに1,000 mg
反復投与の初回投与時の血清 中薬物濃度の推移をFig. 3
に，薬物動態パラメータをTable 5
に示した。PZFX 1,000 mg， 1,500 mg
および2,000 mg
単回投与時のCmax
（平均値±標準偏差）はそれぞれ23.60±4.32， 29.71±3.46
および49.73±3.74 μ g! mL， AUC
（平均値±標準偏差）はそれぞれ
52.80±10.93，84.36±
14.11
および152.86±17.99 μ g・h ! mL
であった。CLr
（平 均 値±標 準 偏 差）は そ れ ぞ れ15.42±3.75，15.13±3.07
およ び11.03±1.28 L! hr
で あ り，1,000 mgお よ び1,500 mg
投与時では同様であったが，2,000 mg投与時では低 値を示した。Vdも同様に2,000 mg
投与時では低値を示 した。Cmax
およびAUC
の対数変換値を目的変数（Y），投与 量の対数変換値を説明変数（X）として単回帰分析を行っ た。CmaxおよびAUC
のβ
の推定値はそれぞれ1.0604
および1.5270
であった。β
の95％ 信頼区間は Cmax
で は0.7899〜1.3308
と1
を含み，投与量との間に線形性が みられたが，AUCでは1.2320〜1.8220
と1
を含まず，Fi g . 4 . PZFX pha r ma c oki ne t i c pa r a me t e r s a nd dos e a f t e r s i ng l e dos e . ( X ＝ dos e , Y ＝ pa r a me t e r )
(A) Cmax (B) AUC
0 10 20 30 40 50 60 70
0 500 1,000 1,500 2,000
Cma x ( μ g/ m L )
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
0 500 1,000 1,500 2,000
A U C ( μ g · h r/ m L )
Y=e
αX
βY=e
αX
βDose (mg) Dose (mg)
Fi g . 5 . S e r um c onc e nt r a t i on i n non- e l de r l y a nd e l de r l y s ubj e c t s a f t e r t wi c e da i l y dos i ng ( me a n ±S D) . 0
10 20 30 40
0 24 48 72 96 120 144
non-elderly
[0―49 h (n=8), 71―144 h (n=6
a))]
elderly
[0―49 h (n=10), 71―144 h (n=9
a))]
1,000 mg BID, 60-min infusion (Day 1 and 6: 1,000 mg QD)
Time after start of infusion (hr)
a)
excluded subjects discontinued
S er u m c o nc en tr a tion ( μ g/ m L )
1,000 mg， 1,500 mg
および2,000 mg
での投与量との間に 線形性はみられなかった（Fig. 4）。また，CmaxおよびAUC
を体重およびBMI
で補正して解析した場合も，補 正前と同様にCmax
では投与量との間に線形性がみら れたが，AUCでは線形性はみられなかった。なお，1,000 mg反復投与では，すべての被験者に何ら かの有害事象が発現し，5回目（投与
3
日目）の投与前に 投与を中止したことから，定常状態を推定できなかった。2） 0.5％ 製剤での高用量反復試験
健康成人男子を対象に
1,000 mg×2
回!日，6
日間反復 投与時の血清中薬物濃度の推移をFig. 5
に，薬物動態パ ラメータをTable 6
に示した。投与開始日および投与
6
日目の各パラメータ（平均値±標準偏差）は，Cmaxが
18.45±1.49
および23.38±
3.91 μ g ! mL， AUC
が59.42±4.43
および59.86±7.95 μ g
・hr! mL
であった。また，投与開始24
時間後までの血清中 薬物濃度を用いて算出したT1! 2
（平均値±標準偏差）は，投与開始日および投与
6
日目でそれぞれ3.0±0.3
および2.9±0.4
時間であった。なお，投与開始12
時間後までの血清中薬物濃度を用いて算出した
T1 ! 2
（平均値±標準偏 差）は投与開始日で2.0±0.1
時間であり，500 mg×2回!日投与開発時の投与開始
12
時間後までで算出したT1! 2
と同様であった（Table 6）。反復投与時の実測値（Cmaxおよび
Cmin）と予測値
（Css, maxおよび
Css, min）との比較を Table 7
に示した。投与開始日の
Cmax
は18.23 μ g! mL，Css, max
は18.49
Ta bl e 6 . Pha r ma c oki ne t i c pa r a me t e r s of 0 . 5 % PZFX i n non- e l de r l y s ubj e c t s a f t e r mul t i pl e dos e
UR ( %) Vd
( L) MRT
( hr ) CLr
( L/ hr ) CL
( L/ hr ) T1 / 2
( hr ) AUC
0―12( μ g ・ hr / mL) AUC
( μ g ・ hr / mL) Tma x
( hr ) Cma x
( μ g / mL) n
Da y
8 8 . 1
±3 . 1 7 2 . 7 5
±1 2 . 5 0 2 . 8
±0 . 2 1 4 . 8 9
±1 . 0 2 1 6 . 9 1
±1 . 2 5 2 . 0
a)±0 . 1 5 7 . 1 0
±4 . 2 0 5 9 . 4 2
±4 . 4 3 1 . 1
±0 . 0 1 8 . 4 5
±1 . 4 9 8
1 3 . 0
c)±0 . 3
9 7 . 2
±3 . 0 7 4 . 2 5
±1 5 . 5 3 2 . 6
±0 . 2 1 6 . 4 6
±2 . 0 2 1 7 . 5 7
±2 . 3 9 2 . 9
c)±0 . 4 5 7 . 8 1
±7 . 8 2 5 9 . 8 6
±7 . 9 5 1 . 0
±0 . 0 2 3 . 3 8
±3 . 9 1 6
b)6
me a n ±S D
a)
c a l c ul a t e d by s e r um c onc e nt r a t i on of 0 ― 1 2 a f t e r a dmi ni s t r a t i on
b)
e x c l ude d s ubj e c t s di s c ont i nue d
c)
c a l c ul a t e d by s e r um c onc e nt r a t i on of 0 ― 2 4 a f t e r a dmi ni s t r a t i on
Ta bl e 7 . Compa r i s on of e s t i ma t e d Cs s , ma x a nd Cs s , mi n wi t h a c t ua l 0 . 5 % PZFX i n non- e l de r l y s ubj e c t s 6 5
4 3
2 1
Da y n
Cs s , ma x
c)( e s t i ma t e ) 2 3 . 3 8
±3 . 9 1 2 1 . 0 8
±4 . 1 8 2 2 . 3 7
±2 . 7 3 2 2 . 7 8
±2 . 3 5 2 1 . 5 7
±1 . 7 9 1 8 . 2 3
±1 . 1 9 me a n
S D Cma x
( a c t ua l ) 6
a)1 8 . 4 9 1 6 . 7
1 9 . 8 1 2 . 2
1 0 . 3 8 . 3
6 . 5 f l uc t ua t i on
c oe f f i c i e nt
Cs s , mi n
c)( e s t i ma t e ) 0 . 2 8
±0 . 0 6 0 . 6 7
±0 . 1 2 0 . 8 7
±0 . 2 3 0 . 8 3
±0 . 2 2 0 . 8 1
±0 . 1 8 0 . 3 3
±0 . 0 6 me a n
S D Cmi n
b)( a c t ua l )
0 . 3 7 2 1 . 1
1 7 . 4 2 6 . 8
2 6 . 2 2 2 . 1
1 8 . 6 f l uc t ua t i on
c oe f f i c i e nt
a)
e x c l ude d s ubj e c t s di s c ont i nue d ( μ g / mL)
b)
Da y 1 a nd 6 : 1 2 hr a f t e r a dmi ni s t r a t i on, Da y 2 ― 5 : 1 1 hr a f t e r a dmi ni s t r a t i on
c)
c a l c ul a t e d by pa r a me t e r s of Da y 1
Ta bl e 8 . Pha r ma c oki ne t i c pa r a me t e r s of 0 . 5 % PZFX i n e l de r l y s ubj e c t s
UR ( %) Vd
( L) MRT
( hr ) CLr
( L/ hr ) CL
( L/ hr ) T1 / 2
b)( hr ) AUC
0―12( μ g ・ hr / mL) AUC
( μ g ・ hr / mL) Tma x
( hr ) Cma x
( μ g / mL) n
Da y
9 0 . 4 8
±2 . 0 7 5 9 . 6 8
±7 . 9 8 3 . 0
±0 . 5 1 2 . 8 9
±2 . 8 6 1 4 . 2 1
±3 . 0 2 3 . 0
±0 . 4 6 9 . 2 1
±1 2 . 9 5 7 3 . 1 8
±1 5 . 1 0 1 . 0
±0 . 0 2 5 . 7 4
±5 . 6 1 1 0
1
9 4 . 8 3
±6 . 9 1 6 9 . 6 3
±1 5 . 2 7 3 . 2
±0 . 4 1 2 . 8 7
±2 . 6 7 1 3 . 5 2
±2 . 4 4 3 . 6
±0 . 3 7 1 . 3 3
±1 0 . 7 7 7 5 . 9 5
±1 2 . 4 4 1 . 0
±0 . 0 2 5 . 4 4
±3 . 4 5 9
a)6
me a n ±S D
a)
e x c l ude d s ubj e c t s di s c ont i nue d
b)
c a l c ul a t e d by s e r um c onc e nt r a t i on of 0 ― 2 4 a f t e r a dmi ni s t r a t i on
μ g ! mL
であり，投与2
日目以降，予測値よりやや高めの21.08〜23.38 μ g! mL
の範囲で推移した。また，投与開始 日のCmin
は0.33 μ g! mL， Css, min
は0.37 μ g! mL
であ り，投与2
日目以降，Cminは0.28〜0.87 μ g! mL
の範囲 で推移した。投与2
日目から投与6
日目のCmax
およびCmin
がプラトーに達していることから，1
日2
回投与翌 日には定常状態に達するものと推定した。蓄積性については，投与開始日の
AUC
に対する投与6
日目のAUC
0―12の比は0.97
であった。投与2
日目以降 のCmax ! Css， max
比およびCmin ! Css， min
比は一定に 推移し，それぞれ1.13〜1.26
および0.76〜2.37
の範囲で あったことから6
日間投与での蓄積性はみられなかった。
3） 0.5％ 製剤での高用量高齢者反復試験
男性高齢者を対象に
1,000 mg×2
回!日，6
日間反復投 与時の血清中薬物濃度の推移をFig. 5
に，薬物動態パラ メータをTable 8
に示した。投与開始日および投与
6
日目の各パラメータ（平均 値±標準偏差）は，Cmaxが25.74±5.61
および25.44±
3.45 μ g! mL，AUC
が73.18±15.10
お よ び75.95±12.44 μ g
・hr! mL
であった。また，投与開始24
時間後までの血 清中薬物濃度を用いて算出したT1 ! 2（平均値±標準偏
差）は，投与開始日および投与6
日目でそれぞれ3.0±0.4
および
3.6±0.3
時間であり，投与開始日および投与6
日Fi g . 6 . Ur i na r y c onc e nt r a t i on a nd e x c r e t i on i n non- e l de r l y s ubj e c t s a f t e r s i ng l e dos e of 1 % PZFX.
a)
e x c l ude d s ubj e c t s di s c ont i nue d 0
1 2 3 4 5 6
0―2 2―4 4―6 6―8 8―12 12―24
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Ur in a ry c o nc en tr a tion ( × 1, 0 0 0 μ g/ m L )
Time after start of infusion (hr) 1,000 mg (n=6
a)) 1,500 mg (n=7) 2,000 mg (n=7) 1,000 mg (n=6
a)) 1,500 mg (n=7) 2,000 mg (n=7)
Ur in a ry e x c re tion ( % )
Urinary concentration:
Urinary excretion:
Ta bl e 9 . Compa r i s on of e s t i ma t e d Cs s , ma x a nd Cs s , mi n wi t h a c t ua l 0 . 5 % PZFX i n e l de r l y s ubj e c t s 6 5
4 3
2 1
Da y n
Cs s , ma x
c)( e s t i ma t e ) 2 5 . 4 4
±3 . 4 5 2 2 . 5 1
±2 . 3 3 2 2 . 5 0
±2 . 4 9 2 2 . 5 4
±1 . 9 2 2 1 . 7 8
±4 . 1 1 2 5 . 8 1
±5 . 9 4 me a n
S D Cma x
( a c t ua l ) 9
a)2 5 . 1 6 1 3 . 6
1 0 . 3 1 1 . 1
8 . 5 1 8 . 9
2 3 . 0 f l uc t ua t i on
c oe f f i c i e nt
Cs s , mi n
c)( e s t i ma t e ) 0 . 6 2
±0 . 2 2 0 . 9 1
±0 . 3 6 1 . 0 2
±0 . 3 7 0 . 8 5
±0 . 2 9 0 . 7 9
±0 . 2 8 0 . 5 2
±0 . 1 9 me a n
S D Cmi n
b)( a c t ua l )
0 . 8 1 3 6 . 4
3 9 . 5 3 5 . 7
3 4 . 3 3 5 . 5
3 6 . 5 f l uc t ua t i on
c oe f f i c i e nt
( μ g / mL)
a)
e x c l ude d s ubj e c t s di s c ont i nue d
b)
Da y 1 a nd 6 : 1 2 hr a f t e r a dmi ni s t r a t i on, Da y 2 ― 5 : 1 1 hr a f t e r a dmi ni s t r a t i on
c)
c a l c ul a t e d by pa r a me t e r s of Da y 1
目の各パラメータは類似していた。
反復投与時の実測値と予測値との比較を
Table 9
に示 し た。投 与 開 始 日 のCmax
は25.81 μ g ! mL，Css, max
は25.16 μ g! mL
であり，投与開始日のCmin
は0.52 μ g!
mL，Css, min
は0.81 μ g! mL
であった。投与2
日目から 投与6
日目のCmax
およびCmin
が，それぞれCss, max
およびCss, min
とほぼ同様に推移したことから，1日2
回投与翌日には定常状態に達するものと推定した。蓄積性については，投与開始日の
AUC
に対する投与6
日目のAUC
0―12の比は1.03
であった。投与2
日目以降 のCmax! Css, max
比およびCmin! Css, min
比はほぼ一 定に推移し，それぞれ0.87〜1.01
および0.76〜1.26
の範 囲であったことから6
日間投与での蓄積性はみられな かった。3．尿中薬物濃度推移
1） 1％ 製剤での高用量単回および反復試験
健康成人男子を対象に
1,500 mg
および2,000 mg
の単 回投与ならびに1,000 mg
反復投与の初回投与時の尿中 薬物濃度および累積尿中排泄率の推移をFig. 6
に示し た。尿中薬物濃度は，1,500 mg，2,000 mgおよび1,000 mg
反復投与時のいずれも投与開始後0〜2
時間で最も 高く，平均値はそれぞれ3,680， 5,200
および4,880 μ g ! mL
であった。累積尿中排泄率は，1,500 mg，2,000 mgおよび
1,000 mg
反復投与時で投与開始後12
時間後までに82.9，83.2
および79.5％ を示した。
2） 0.5％ 製剤での高用量反復試験
健康成人男子を対象に
1,000 mg×2
回!日，6
日間反復 投与時の累積尿中排泄率の推移をFig. 7
に示した。投与Fi g . 7 . Ur i na r y e x c r e t i on i n non- e l de r l y or e l de r l y s ubj e c t s a f t e r t wi c e da i l y dos i ng . Non-elderly
Elderly
1,000 mg BID, 60-min infusion (Day 1 and 6: 1,000 mg QD) Day 1; 0 h―Day 3; 12 h (n=8), Day 3; 12 h―Day 6; 24 h (n=6
a))
Urinary excretion (%) = (Total of urinary excretion) / (Total of dose) × 100
a)
excluded subjects discontinued
1,000 mg BID, 60-min infusion (Day 1 and 6: 1,000 mg QD) Day 1; 0 h―Day 3; 12 h (n=10), Day 3; 12 h―Day 6; 24 h (n=9
a))
Urinary excretion (%) = (Total of urinary excretion) / (Total of dose) × 100
a)
excluded subjects discontinued
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6
Time (hr) 0
20 40 60 80 100
0 ― 2 2 ― 4 4 ― 6 6 ― 8 8 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 4 4 ― 6 6 ― 8 8 ― 12 12 ― 24
Ur in a ry e x cr et io n ( % )
0 20 40 60 80 100
0 ― 2 2 ― 4 4 ― 6 6 ― 8 8 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 12 12 ― 24 0 ― 2 2 ― 4 4 ― 6 6 ― 8 8 ― 12 12 ― 24
U rin a ry e x cr et io n ( % )
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6
Time (hr)
6
日目までの累積尿中排泄率は87.8％ であった。尿中薬
物濃度の最高値は，投与4
日目を除き各投与日の投与0〜2
時間後に得られ，平均濃度は1,660〜3,630 μ g! mL
であった。
3） 0.5％ 製剤での高用量高齢者反復試験
男性高齢者を対象に
1,000 mg×2
回!日，6
日間反復投Ta bl e 1 0 . Al l a dv e r s e e v e nt s
a dv e r s e e v e nt s a nd i nc i de nc e ( %)
hi g h mul t i pl e dos e i n e l de r l y hi g h mul t i pl e dos e
i n non- e l de r l y hi g h s i ng l e a nd mul t i pl e dos e s i n non- e l de r l y
1 , 0 0 0 mg mul t i pl e ( n = 1 0 ) 1 , 0 0 0 mg
mul t i pl e ( n = 8 ) 1 , 0 0 0 mg
mul t i pl e ( n = 8 ) 2 , 0 0 0 mg
s i ng l e ( n = 8 ) 1 , 5 0 0 mg
s i ng l e ( n = 1 6 )
Adv e r s e dr ug r e a c t i on Adv e r s e
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e v e nt S y s t e m Or g a n Cl a s s ( S OC) a nd
Pr e f e r r e d Te r m ( PT)
1 ( 6 . 3 ) He a da c he
Ne r v ous s y s t e m
di s or de r s Di z z i ne s s 1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
Pa l pi t a t i ons Ca r di a c
di s or de r s
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
Pa l l or Va s c ul a r
di s or de r s
1
b)( 1 0 . 0 ) 1
b)( 1 0 . 0 )
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
Abnor ma l f a e c e s Ga s t r oi nt e s t i na l di s or de r s
1 ( 1 0 . 0 ) 1 ( 1 0 . 0 )
1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
Di a r r hoe a
1 ( 6 . 3 ) Abdomi na l
di s c omf or t
1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
Abdomi na l pa i n
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
1 ( 6 . 3 ) 2 ( 1 2 . 5 ) Na us e a
1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
Col d s we a t S ki n a nd
s ubc ut a ne ous t i s s ue di s or de r s
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
2 ( 2 5 . 0 ) 2 ( 2 5 . 0 )
Ur t i c a r i a
2
b)( 2 5 . 0 ) 2
b)( 2 5 . 0 )
2 ( 2 5 . 0 ) 2 ( 2 5 . 0 )
Er y t he ma
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
Pr ur i t us
2 ( 2 5 . 0 ) 2 ( 2 5 . 0 )
Dr ug e r upt i on
3
a)( 3 7 . 5 ) 3
a)( 3 7 . 5 )
I nj e c t i on s i t e a na e s t he s i a
Ge ne r a l di s or de r s a nd a dmi ni s t r a t i on s i t e c ondi t i ons
1 ( 1 0 . 0 ) 1 ( 1 0 . 0 )
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
2
b)( 2 5 . 0 ) 2
b)( 2 5 . 0 )
2
a)( 2 5 . 0 ) 2
a)( 2 5 . 0 )
3 ( 1 8 . 8 ) 3 ( 1 8 . 8 )
I nj e c t i on s i t e e r y t he ma
1
d)( 1 0 . 0 ) 1
d)( 1 0 . 0 )
5
c)( 6 2 . 5 ) 5
c)( 6 2 . 5 )
2 ( 2 5 . 0 ) 2 ( 2 5 . 0 )
2
a)( 1 2 . 5 ) 2
a)( 1 2 . 5 )
I nj e c t i on s i t e pa i n
1 ( 1 0 . 0 ) 1 ( 1 0 . 0 )
I nj e c t i on s i t e phl e bi t i s
1 ( 1 0 . 0 ) 1 ( 1 0 . 0 )
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
I nj e c t i on s i t e pr ur i t us
2 ( 2 0 . 0 ) 2 ( 2 0 . 0 )
I nj e c t i on s i t e ur t i c a r i a
2 ( 2 5 . 0 ) 2 ( 2 5 . 0 )
I nj e c t i on s i t e s we l l i ng
1 ( 6 . 3 ) Chi l l s
1 ( 6 . 3 ) Ma l a i s e
( Cont i nue d) Me dDRA v e r s i on 1 0 . 1
a)
2 e v e nt s i n 1 s ubj e c t ,
b)3 e v e nt s i n 1 s ubj e c t ,
c)4 e v e nt s i n 1 s ubj e c t , 2 e v e nt s i n 2 s ubj e c t s ,
d)7 e v e nt s i n 1 s ubj e c t s
与時の累積尿中排泄率の推移をFig. 7
に示した。投与6
日目までの累積尿中排泄率は
91.2％ であった。尿中薬物
濃度の最高値は各投与日の投与0〜2
時間後に得られ，平 均濃度は1,050〜2,150 μ g! mL
であった。4．安全性 1） 有害事象
いずれの試験でも，重篤な有害事象は発現しなかった。
各試験で発現した有害事象および副作用を
Table 10
に 示した。（1）1％ 製剤での高用量単回および反復試験
1,500 mg
単回投与群で有害事象は16
名中8
名24
件 発現し，その内訳は注射部位反応が4
名6
件（紅斑が3
名3
件，疼痛が2
名3
件），血中クレアチンホスホキナー ゼ増加が2
名2
件（1件は投与開始前130 IU! L
から投与Ta bl e 1 0 . ( Cont i nue d)
a dv e r s e e v e nt s a nd i nc i de nc e ( %)
hi g h mul t i pl e dos e i n e l de r l y hi g h mul t i pl e dos e
i n non- e l de r l y hi g h s i ng l e a nd mul t i pl e dos e s i n non- e l de r l y
1 , 0 0 0 mg mul t i pl e ( n = 1 0 ) 1 , 0 0 0 mg
mul t i pl e ( n = 8 ) 1 , 0 0 0 mg
mul t i pl e ( n = 8 ) 2 , 0 0 0 mg
s i ng l e ( n = 8 ) 1 , 5 0 0 mg
s i ng l e ( n = 1 6 )
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e v e nt S y s t e m Or g a n Cl a s s ( S OC) a nd
Pr e f e r r e d Te r m ( PT) I nv e s t i g a t i ons
2 ( 1 2 . 5 ) Bl ood c r e a t i ne
phos phoki na s e i nc r e a s e d Enz y me
i nv e s t i g a t i ons NEC
1 ( 6 . 3 ) Ha e ma t oc r i t
de c r e a s e d Ha e ma t ol og y
i nv e s t i g a t i ons ( i nc l bl ood g r oups )
1 ( 6 . 3 ) Ha e mog l obi n
de c r e a s e d
1 ( 6 . 3 ) Re d bl ood c e l l c ount de c r e a s e d
1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
Whi t e bl ood c e l l c ount de c r e a s e d
1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
Al a ni ne a mi not r a ns f e r a s e i nc r e a s e d He pa t obi l i a r y
i nv e s t i g a t i ons
1 ( 1 2 . 5 ) Ur i na r y
s e di me nt pr e s e nt Re na l a nd
ur i na r y t r a c t i nv e s t i g a t i ons a nd ur i na l y s e s
1 ( 6 . 3 ) 1 ( 6 . 3 )
Bl ood pot a s s i um i nc r e a s e d Wa t e r ,
e l e c t r ol y t e a nd mi ne r a l i nv e s t i g a t i ons
1 ( 1 2 . 5 ) 1 ( 1 2 . 5 )
Body
t e mpe r a t ur e i nc r e a s e d Phy s i c a l
e x a mi na t i on t opi c s
5 ( 5 0 . 0 ) 5 ( 5 0 . 0 )
3 ( 3 7 . 5 ) 4 ( 5 0 . 0 )
7 ( 8 7 . 5 ) 8 ( 1 0 0 )
4 ( 5 0 . 0 ) 4 ( 5 0 . 0 )
6 ( 3 7 . 5 ) 8 ( 5 0 . 0 )
Tot a l a dv e r s e e v e nt s / r e l a t e d ( %)
1 6 1 6
4 5
2 6 2 8
1 3 1 3
1 4 2 4
Tot a l numbe r of e v e nt s Me dDRA v e r s i on 1 0 . 1
7
日後220 IU! L
に増加 し，投 与41
日 後186 IU! L
に 回 復，他の1
件は投与開始前119 IU! L
から投与7
日後623 IU ! L
に増加し，投与14
日後135 IU ! L
に回復）などであ り，すべて軽度であった。これらの有害事象のうち，注 射部位反応の4
名6
件を含む6
名14
件は，因果関係は否 定されなかった。副作用発現頻度は6! 16
名（37.5％）で あった。投与中止例はなかった。2,000 mg
単回投与群で有害事象は8
名中4
名13
件発 現し，その内訳は中等度の紅斑が1
名1
件，軽度の注射 部位反応が4
名5
件（紅斑が2
名3
件，疼痛が2
名2
件），蕁麻疹が
2
名2
件などであり，いずれも因果関係は否定 されなかった。中等度の紅斑は投与中に発赤が前胸部に 発現したもので，投与は中止され，因果関係は否定され なかった。副作用発現頻度は4! 8
名であった。1,000 mg
反復投与群で有害事象は8
名中8
名28
件発 現し，注射部位反応が6
名21
件（疼痛が4
名9
件，紅斑 が3
名5
件，知覚消失が3
名4
件，腫脹が2
名2
件，そう 痒感が1
名1
件），紅斑が2
名4
件，蕁麻疹が1
名1
件な どであった。初回投与時の中止は2
名で，1
名は中等度の 紅斑および蕁麻疹で，初回投与中に中等度の右胸部発赤 および右胸部膨疹が発現したため中止した。投与中止後 に消失したことから因果関係は否定されなかった。他の1
名は軽度の紅斑3
件で，初回投与後に前胸部発赤，左腋 窩部発赤および左側胸部発赤が発現したため中止した。約
