論文内容要旨

／  

論文内容要旨  

（タイトル）  

A mutationin transcription factor九仏FB causes FocalSeglnentalGlo皿erulosclerosis   WithI）uane Retraction Syndrome．  

h仏FBの遺伝子変異はデュアン症候群と巣状糸球体硬化症合併の原因となる   KidneyInternational（掲載予定）  

昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門藤が丘病院佐藤芳志  

（要旨）   

本研究チームは2012年より昭和大学ヒトゲノム遺伝子倫理委貞会の承認のもと、遺伝性   巣状糸球体硬化症（FSGS）とデュアン症候群（DRS）を合併した新規遺伝性疾患（DRS−FSGS）の   

家系を収取し、エクソーム解析（全ゲノム解析を用いたエクソーム解析）を通じて朋のDNA   

結合領域のミスセンス変異を責任遺伝子変異として同定した。同意変異部位は、これまで    DbSNPやExome Aggregation Consortiumでは未登録な新しい変異であった。本変異はルシフェ   

レースアッセイを用いた舶Ⅲ転写園子活性の評価で50％未満の肌1dI）ominantⅣegativeま    たはHaploinsufficiencyを示した。これらは既存報告（A皿JHum Genet．2016JuI12；98（6）：   

1220−1227）に矛盾しないものであった。しかし、この報告は必澗のフレームシフト変異や全   

欠失が原因遺伝子変異であり、腎臓の表現型はなく本転写活性以外の機序が考えられた。   

CRISPR／CAS9を用いた／狙ノ汐患者変異と同じミスセンス変異導入モデルマウスはPodocyteの広   

範囲な融合や剥離を出生直後から呈しており、これらは、患者の腎病理像とも合致していた。   

以上から、既知の舶用転写因子活性の低下によりDRSが、DⅣA結合飯域のミスセンス変異は既   

存MAFB転写因子活性の低下以外の機序でPodocyteを先天的に傷害しFSGSを起こすことを示し    た。これらの研究結果を統合して、当該部位のミスセンス変異は未報告のDRS−FSGSの原因遺伝   

子変異であることを報告した。  

今回の研究は、初めてC端のDⅣA結合領域のユニークなミスセンス変異で、FSGSと  

DRS，難聴を合併する（骨病変なし）、ことを示しました。同じMAfB転写因子の変異  

でも、どの機能的領域が、その程度の立体構造障害を来すか、により、MAFBの転写活  

性（DNA結合部位や親和性、2量体形成能）が変化し、障害臓器、程度が異なることを  

示しています。