がんの進展と転移
がんにおいて最も恐ろしいものは何か？
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肝臓
図５２．がんの増殖・進展過程
原発巣の形成 血管新生と
血管への侵入 血管内を移動
管外脱出
微小転移巣 の形成
肝転移 大腸 大
腸 が ん
切 除
大腸がんによる腸閉塞 と切除による治療
血管
血管
A. 原発大腸がん
B. 血行性転移
原発巣がいくら大きくなっても、転移が なければ切除すれば治る。
切除がうまくいったとしても、最終的に は転移再発で亡くなる可能性がある。
転移を制すれば、がんは恐ろしくない。
生 存 率
（
％
）
胃がんのステージ別生存率
がんが進行するにつれて転移する確率が 高くなるのはなぜか？
早期の段階で転移が少ないステージ I で
は治る確率が高く、がんが進行して、転
移する確率が高いステージ IV では治癒率
が低い。
図４６．腫瘍の進展と不均一性
正常細胞
最初の形質転換細胞（がん細胞）
２度目の形質転換がおこった 新しい細胞集団の誕生
３度目の形質転換がおこった 新しい細胞集団の誕生
正常細胞
最初の形質転換細胞 アポトーシスした細胞
２番目のがん細胞 ３番目のがん細胞
３回の変異がはいると、少なくとも３種類の細胞からなる細胞集団でがん組織が構成されること になる。実際のがんでは、より多くの変異がはいっていると考えられ、より多くの細胞からなる 不均一な細胞集団から構成されている。
転移能を持つ細胞集団もがん組織を構成する細胞のほんの一部分である。
がん細胞では、がん抑制遺伝子の欠失や 修復遺伝子の異常のため、がん細胞が分 裂を繰り返すごとに、遺伝子異常が入る 確率が高くなる。
がん組織が大きくなるに連れて、がん組
織内にはいくつもの細胞集団に分かれて
くる。その中には、転移に必要な遺伝子
が活性化している細胞集団も生まれてく
る。
転移先として多い臓器：肺、肝臓、骨髄
なぜそうなるのか？
肺転移
乳がんの肺転移 CT scan 精巣癌の肺転移 X 線像
赤の矢印で示した３つの結節性陰影
は、精巣癌の肺転移巣である。 赤の矢印で示した１つの結節性陰影
は、乳癌の肺転移巣である。
乳がんの肝転移
肝臓の両葉に白い結節状の転移巣が多発している
。
肝臓と肺がなぜ多いのか？
(A) (B)
血液循環の特徴と転移臓器
通常の臓器においては、がん組織の 毛細血管内に侵入したがん細胞は心 臓に戻って、次に肺に送られる。こ こで毛細血管網にはいる。
消化管においては、がん組織の毛細 血管内に侵入したがん細胞は門脈を 通って肝臓に送られる。ここで毛細 血管網にはいる。
心臓 心臓
消化管
肝
動 脈
静脈 （門 脈）
肝 動 脈
がん細胞
心臓 心臓
他の臓器 他の臓器 動 脈 静
脈 肺
動 脈 静 脈
がん細胞
肝臓と肺がなぜ多いのか？
肝臓と肺に転移が多い理由は、血流の流 れ方による。
本当にそう言っていいのか？
転移の臓器嗜好性
原発がん 良く転移する臓器
腎がん 肺、骨、副腎
胃がん 肝、腹膜
大腸がん 肝、肺、骨、脳
膵がん 肝、肺、骨
前立腺がん 骨
小細胞肺がん 脳、肝、骨髄
乳がん 肺、骨、脳、副腎、肝
甲状腺濾胞がん 骨、肺
胃がん、大腸がん、膵がんはすべて肝転移が多 い。
腎がんなどそのほかのがんは、肺転移が多い。
肝転移や肺転移は血流で説明できるだろう。
骨転移が多いのはなぜだろうか？
骨転移はどんながんに認められるのか？
がんの種類 骨転移の頻度（％）
前立腺がん 57-84
乳がん 57-73
悪性黒色腫 44-57 甲状腺がん 19-50
腎がん 23-45
肺がん 19-32
膀胱がん 13-26
大腸がん 9-11
胃がん 2-17 食道がん 3-5
膵がん 1-3
表１３．各種がんにおける骨転移の頻度
がんによっては好みの転移場所があるので は？
なぜある種のがんは骨髄を好むのか？
骨転移するがんはすべてではない。
骨転移とは骨髄転移のことをさす。
骨髄は空洞があって転移するのも難しく はないが、骨はがん細胞の増殖できるス ペースはない。
どのように骨にスペースを作るの
か？
がん細胞
幹細胞
破骨細胞
分化シグナル
働けシグナル
がん細胞
破骨細胞が骨を溶解してがん細胞に スペースを作る。
骨髄内でがん細胞が、幹細胞の分化 を誘導して破骨細胞ができ、がん細 胞が破骨細胞を活性化する。
破骨細胞が作ったスペースで、がん 細胞が増殖して転移巣を形成する。
骨からがん細胞の増殖を刺激する増 殖因子などが産生される。
図４８． 骨転移のメカニズム
正常細胞は移動するのか？
どのような細胞が移動する？
基本的に胃の細胞が肝臓に移動すること
はない。胃の細胞は胃という臓器を離れ
ることはない。ほとんどすべての臓器の
細胞が、臓器間を移動することはない。
白血球の血管外への移動機構
１．回転（ブレーキ）
炎症などで産生されるサイトカ インによってある種の接着分子 が発現する。好中球の接着因子 と血管内日の接着因子が結合し てブレーキとなる。
２
.好中球の接着因 子の活性化
炎症によって産生されたサイ トカインを血管内皮細胞のプ ロテオグリカンに発現して、
次の段階での強固な接着に必 要な好中球側の接着因子を活 性化する。
４
.血管内皮細胞間 隙 のすり抜け
接着分子
３
.強固な接着
ケモカイン
白血球 血管内皮細胞
接着因子
発現はサイトカインな
どで制御されている
がん細胞が転移するために必要なステップは？
白血球、特に好中球は、血管外の感染局
所に集積して、細菌をは序する必要があ
る。そのために全身至る所に移動できる
ように準備している。好中球は多段階で
血管外へ移動。
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肝臓
がんの転移過程
原発巣の形成 血管新生と
血管への侵入 血管内を移動
管外脱出 微小転移巣
肝転移 の形成
血管
血管
がん細胞の血管内への侵入
腺管状構造をとる高分化 型胃がん。
がん細胞は１個１個がバ ラバラになっている訳で はなく、隣同士が結合し て腺管構造を形成してい る。
血管 赤く染まる赤血球が血管 内皮細胞でできた血管内 に充満している。
図５０．がん組織内のがん細胞と血管
正常細胞と同様に、がん細胞も隣同士の細 胞がくっついており、一個一個に別れるこ とには特別な機構が必要と思われる。
どんな機構ががん組織で働くのだろう
か？
１．がん細胞のカドヘリン発現低下がしばしば認めら れる。
２．カドヘリンの機能を保つための裏打ちタンパクに 異常を認めることもある。
３．がん細胞が細胞接着を弱めてバラバラにする因子 を分泌することもある。
がん細胞はバラバラになりやすい
。
がん細胞の血管内侵入を可能にす
る
がん細胞の血管外への侵出
がん細胞の血管外への脱出機構
１
.がん細胞の接着因子の活性化
ケモカインCXCL12によってがん細胞の接着 因子VLA4が活性化する。
３
.血管内皮細胞間 隙 のすり抜け
ケモカインによって引っ張り だされる。
２
.強固な接着
骨髄血管内皮細胞特異 的接着因子に活性化し たVLA4 が結合する。
ケモカイン
がん細胞 血管内皮細胞
接着因子
ケモカイ ン
がんの血管街への脱出機構には、白血球 が炎症局所の血管外に集積してくる機構 と同様の機構が働いていると考えられて いる。
つまりケモカインと接着分子が重要な働
きをしている。
造血幹細胞が骨髄にどうやって定着するの
か？
造血幹細胞の骨髄への移動機構
１
.造血幹細胞の接着因子の活性 化
ケモカインCXCL12によってがん細胞の接着 因子VLA4が活性化する。
３
.血管内皮細胞間 隙 のすり抜け
ケモカイン CXCL12によって 引っ張りだされる。
２
.強固な接着
骨髄血管内皮細胞特異 的接着因子に活性化し たVLA4 が結合する。
ケモカイン
CXCL12造血幹細胞 血管内皮細胞
接着因子
(VCAM-1 & VLA4)
ケモカイ ン
CXCL12造血幹細胞は、骨髄から産生される毛もカインによって引っ張られ、骨髄血
管内皮細胞に発現する
VCAM-1に結合する
VLA-4を発現している。
がん細胞が骨髄にどうやって転移するのか？
がん細胞の骨髄への移動機構
１
.がん細胞の接着因子の活性化
ケモカインCXCL12によってがん細胞の接着 因子VLA4が活性化する。
３
.血管内皮細胞間 隙 のすり抜け
ケモカイン CXCL12によって 引っ張りだされる。
２
.強固な接着
骨髄血管内皮細胞特異 的接着因子に活性化し たVLA4 が結合する。
ケモカイン
CXCL12がん細胞 血管内皮細胞
接着因子
(VCAM-1 & VLA4)
ケモカイ ン
CXCL12前立腺がん細胞や乳がん細胞の一部は、
CXCL12の受容体を発現している。
前立腺がん細胞や乳がん細胞の一部は、
VLA4を発現している。
がん細胞が骨髄転移をする際のメカニ
ズムは、造血幹細胞が骨髄に定着する
のと同じ機構を使っている可能性が高
い。
がん細胞が肝や肺にどうやって転移するの
か？
がん細胞の肝／肺への移動機構（仮 説）
１
.がん細胞の接着因子の活性化
ケモカインCXCL12によってがん細胞の接着 因子VLA4が活性化する。
３
.血管内皮細胞間 隙 のすり抜け
ケモカイン CXCL12によって 引っ張りだされる。
２
.強固な接着
骨髄血管内皮細胞特異 的接着因子に活性化し たVLA4 が結合する。
ケモカイン
CXCL12がん細胞 血管内皮細胞
接着因子
(VCAM-1 & VLA4)
ケモカイ ン
CXCL12骨髄間質幹細胞
-gal+骨髄細胞移植
放射線照射後骨髄移植
皮下に腫瘍を移植 肺を観察する
肺に癌細胞のない段階から-gal+骨髄細胞の集団 が肺に認められる。
癌細胞の転移は、-gal+骨髄細胞の集団で存在す るところに起こっている。
骨髄移植する際に VEGFR+細胞を除去すると、転 移は起こらない。
結果
VEGFR 陽性の骨髄細胞が 癌細胞の肺転移場所を準 備している。
骨髄細胞が転移場所を準備する？
１．転移する場所に、前もって骨髄間質細胞が定着している
。
２．肝転移や肺転移においても同様のケモカイン CXCL12 や
接着因子 VCAM1 が働いていることが知られている。
転移する場所では、いずれも骨髄への転移と同
じ機構が働いている可能性がある。
がんはなぜ転移するのか？
ケモカイン仮説
ケモカインによって引っ張られる
転移標的組織が産生するケモカインによって癌細胞が引き寄
せられる。転移はその結果と考える考え方。
癌細胞
静脈側 動脈側
転移先 臓器 転移先 臓器
ケモカイン仮説
「こっちの水は甘いよ！」仮説
組織で産生されるケモカインは静脈側から流れ出ていく。がん
細胞は動脈側から組織に入ってくる。したがって組織から産生
されるケモカインが原発巣にある癌細胞を組織に引き寄せるこ
とはあり得ない。
がん細胞はなぜ転移するのか？
１． Seed and Soil （種と畑）仮説
「種は育つのに適した畑で初めて育つ」という考え方
がん細胞は血管内には結構入りやすく、血管内に入ったがん細胞の一部 が、適
当な臓器に出た時に転移巣を作る、とする仮説。
２．微小環境仮説
Seed and soil
仮説の発展型のような仮説で、がん組織が低酸素なため、
がん細
胞が動きやすくなって血管内に入りやすくなる。がん細胞は、栄養や酸 素が豊富
な組織が増殖に都合が良いので、肝、肺、骨髄などに転移する。
腫瘍組織は低酸素環境
Adamらの文献（Head Neck, 21:149, 1998）より引用
正常皮下組織
癌組織
嫌気性代謝 血管新生 血管拡張 造血
HIF-1
適応のための遺伝子
HIF-1
酸素濃度低下
細胞
癌組織ではがん細胞の成長にと もなって血管からの距離が遠く なって酸素濃度が低下する。
転移 転移
転移の非効率性
１．腎細胞がんの手術直前の患者１１人から血液サンプルを採取し て、
