受稿 〕 よつ て起 りが た くな る こと は な い.
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(2) 146. 杉. 図1. Homocarnosineの. 生. 化 学構 造式. 了. 亮. た. 第3節. 試 料 作 製. 両 系 と も 自由 に動 か した安 静時 マ ウス を大 型 のは さみ を 用 いて 一挙 に 断頭 し,開 頭 後 可及 的 に両大 脳 半 球 を と り 出 し,余 分 の 水分 を濾 紙 にて 吸 い とり秤 れ て い るが,私 はblood‑brain. barrierに さ え ぎ ら. 量 し,直 ち に氷 室 に入 れ 以下 の実 験 に供 した.. れ て脳 内 に移 行 しが た いの で は な いか と考 え,直 接. 第4節. 大 脳Cholinesterase活. 脳 脊 髄 液 内 に注 入 す る こ と に よ りHomocarnosine (以下Hc.と. 略記 す る)のep系. マウ ス に お よ ぼ. Cholinesterase(以 下ChEと. 略記 す る)活 性値 の. 測定 に は,従 来Acetylcholiae(以. す 影 響 を観 察 した.. 性 値の 測. 定法. 下AChと. 略記す. 以下 私 は教 室 の森6)に よつ て 精製 さ れ たHc.を. る)を 主 体 とす る基 質 に被 検 組 織 を 混 じて 加 温 し,. 使 用 し, ep系 マ ウスの 痙 攣 発 作 に対 す る 抑 制 効果. 加水 分 解 に よ り出て くる酢 酸 を稀 ア ル カ リで 滴定 す. を 中心 に,. るVincent,. Hc.のep系. マ ウ ス に お よぼ す 影 響 な. Segonzac. et Depratの. 方 法7),或 は酢. らび に アセ チ ル コ リン系 代 謝 に お よぼ す影 響 を検 索. 酸 を予 め基 質 に加 え た 重曹 に 反 応 させ,発 生 す る. した.. CO2量 を検 圧 計 で 測定 す るAmmone)の 第2章 第1節. ep系. 方 法 な どが. 用 い られ て い るが,い ずれ も操 作 が煩 雑 な 欠点 が あ 実 験 方 法. る.こ のた め近 年 酢 酸発 生 に よ る 基 質pHの 低下 ‑△pHを 測 定 す る こと に よ り 組 織ChE濃 度 を知. 実験動物. マウス. る検 査 方 法 が種 々報告 され た, Vorhavs,. 生 後10週 を過 ぎれ ば お おむ ね痙 攣 発 作 を起 し始 め. and Kark9)お. よ びAlcalde10);高. Scudamore. 橋,柴 田 ら11)の. る ため,生 後11週 よ り訓 練 を 開始 し,そ の 中 よ り次. 方法 で あ る.私 は高 橋 ・柴 田 法を 参 照 し てACh製. の 条項 を すべ て み たす もの を使 用 した.. 剤Ovisotを. 1)定 型 的 痙 攣 発 作 を起 し始 めて よ り少 くと も2 週 以上 を経 過 した もの.. 織 加 基 質 と対 照 のpHを. 2)体 位 変換 刺 激 の回 数50回 以 内 で 連 日定 型 的痙. 3)生 後25週 以前 の もの.. り上 げ る. えて10%のhomogenateと. 速 さで,平 板上 か ら5〜15cm拠. 拠 り上 げ 運 動. を採 用 し,こ れ を連 日1. 回 与 え て行 つ た.. ep系 マ ウス と ほぼ 同一 成 長 時 期 で同 体 重 のCF‑1. な お,両 系 マ ウス と も飼 料 は オ リエ ンタル の実験 動 物 用 固形 飼 料 を与 え,同 一条 件 下 で 飼 育 した.. mlを. 200ml容. 入全 量 が0.01. こえな い よ う に し,細 針 を 用 い て皮 膚上 よ り. よ り測 定 し, pH. よび β‑グ リセ ロ燐 酸. 8.3で あ る ことを 確 め,. も しこれ よ り高 け れ ば1N‑HClを. 加 え て 調製 す る.. この 緩 衝液 は少 量 の クロ ロホ ル ムを 加 えて氷 室 に保. 2) Acetylcholine液 塩 化 アセ チル コ リン(第 一 製 薬 株 式会 社 製 の注射 薬Ovisotを. 々 に注 入 した.. mlに. な おHc.は. と り,. 加 え加 温溶 解 後 室 温 に 冷 し,こ れ. ナ トリ ウ ム2.5gを 加 え て500mlメ ス シ リンダ ー に移 し標 線 まで 蒸 溜水 を 追 加 す る,こ れ をpH. 頭 蓋 骨 を 貫 通 し,前 頭 部 中央 附近 の蜘 網膜 下 腔 に徐. 0.01mlに. 試薬 8.3). ビー カ ーに バ ル ビ ター ル0.6gを. 蒸 溜 水100mlを. を加. 存 す れ ば2ケ 月 間 は安 定 で あ る.. 薬 剤 注 入法. 各薬 剤 と も脳 圧 の 変 化 を考 え,注. 第1項 1)緩 衝 液(pH. meterに. 系 マ ウス を選 ん で 使 用 した.. よ り組. した.. にバ ル ビタ ール ・Na 2.0gお. 対 照 マ ウス. 第2節. meterに. 測 定 し,そ の 低下‑△pH. を求 め た.. 後 の ものが 多 く,ま た 訓 練. は 体位 変 換 刺激 と して 平 板上 に置 い た マ ウ スを90〜 100times/min.の. redを 比色 に よ る 反応 進. な お 前項 で述 べ た 剔 出 した大脳 はRinger液. 攣 発作 を起 す もの.. な お,体 重 は26g前. 用 い, Phenol. 行 の標 示 と しな が ら,さ らにpH. 水 溶 性 で あ る た め,注 射 用蒸 溜 水. 各 濃 度 が含 まれ るよ うに溶 か して使 用 し. 使 用)0.1gを. 使 用 直前 に 蒸 溜 水2.0. 溶解 して 作 製 した.. 3) 40mg/dl. phenol red液. Phenol red(特 級 品)100mgを. 秤 り0.1 N‑NaOH.
(3) ep系 3.0mlお. よ び 水7.5mlを. マ ウス の病 態 生 理 に関 す る実 験 的 研 究. 加 え て 加 温溶 解 し,放. 冷 後 水 を追 加 して 全量 を250mlと. す る.. 147. あ り,温 度 に よ る影 響 を受 け が た い と されて い るた め,私 は 米沢 の報 告17)を 参 照 し 蛙直 腹 筋 を 用 い て. 4) Eserin液. 定 量 を 行 つ た.. i)保 存 液:硫 酸 エゼ リン0.1gを20mlに. 溶 し. 褐色 瓶 に入 れて 氷 室 に保 存 す る. ii)使 用液:保 存 液1.0mlを. 第1項. Acetyleholine抽 出 法. 剔 出 した大 脳 を直 ちに秤 量 し,ビ ー カー に とつ た. 水 で10倍 に薄 め る.. これ も氷 室 に保 存 し暁 か に着 色(桃 色)す. るま で は. 使用 しう る.. 10%三 塩 化 酢酸2ml中. に投 じて,す ば や く 眼 科用. の は さみ に よ り瞿 粟実 大 以下 の微 粒 に細 切 す る.こ れ を時 々振盪 しつ つ2時 間 放 置 して 組織 蛋 白を 沈澱. 第2項. させ,組 織 中 のAChを. 測定器具. 堀 場 製 作 所製 のHRL. pH. Meter M‑3型. を使用. 三塩 化 酢 酸 に移 行 せ しめ る.. つ いで ガ ラ ス濾 過器 を用 い 陰圧 を加 えて これ を濾 過 し,残 つ た組 織 片 を さ らに約2m1の7%三. した. 第3項 試験 管Aお. 酢 酸 で2〜3回. 実施. よびBに そ れ ぞれ 下 記 の順 序 に試 薬を. 加 え て よ く混 和 し,直 ち に37℃. 恒 温槽 にひ た し時. 塩化. 洗滌 す る.. こ う して蛋 白を 除外 した抽 出物 を 分 液濾 斗 に うつ し,こ れ を5〜6倍. 量 のエ ー テ ルを加 えて 分 液操 作. 々振盪 混 和 す る.な お剔 出秤量 よ り加 温 まで の 脳組. を行 い 脂肪 ・三 塩化 酢 酸 を 除 く.こ の操 作 をpHが. 織 を 扱 う過程 はす べ て氷 中に 冷 却 しつ つ 操 作 し,. 約6に な る まで(6回. ChE活. 物 は磁 製 皿 に と り, 1日 冷室 に放 置 した後, 0.05%. 性 に よ る影 響 をで き るだ け抑 制 す る よ う に. 重曹 水 に よりpH7に. した. A(対. 照):緩 衝 液1.5ml+蒸. 液0.5ml+phenol B(組. 第2項. 織加 基 質):緩 衝 液1.5ml+溜. B両 試 験 管 を槽 よ り 出 し,. す ば や くEserin液1〜2滴 活性 を 阻 害 す る. pH な わ ちpH. を 加 え て 混 和 しChE. meterに Aお. よ りA,. よ びpH. Bを. 性値 は‑△pH=pHB‑pHAに. nigcomaculateの. 雌を. B両 試験 管 求 め れば, よつ て表 さ. 筋 の 薄 くす き透 つ てみ え るご と き もの を選 び周 囲組 織 よ り分離 して左 右 に切 半 し,そ の一 半 を もつ て実 験 に供 した. 2)測 定 装 置 筋 標 本が 浸 漬 す る ご と き深 さ約5cm の ガ ラス容 器,ク. れ る. 第5節. 大脳 総Acetylcholine定. 組織 か らAChを びGaddumの. 量法. 型 の 如 く断頭 し脳 お よ び脊髄 を破壊 したの ち,直 腹. 正 確 に加 温60公 後A,. ChE活. 生 物 学 的Acetylcholine定. や や 小 な る殿 様 蛙Rana. 0.2ml+phe. nol red液0.15ml. のpH,す. の送風乾燥器. 1)使 用筋 標本. 水3.0ml. homogenate. 補 正 し60℃. 中 で乾 燥 させ る.. 溜水3.0ml+ACh. red液0.15ml. +ACh液0.5ml+10%. 以 上)く り返 す.残 つ た抽 出. 三 塩 化酢 酸 法12), Mentzerお. KaewiaのAcetoa法13),. 量. 槓 杆 を それ ぞ れ下 記 の ごと く万 能支 持 器 に装 置 した.. 量法. 抽 出す るた め に はChangお. 20ml容. リップ付 き細 ガ ラス管 お よ び描 写. よ よび. MeatierのEserin法14). ガ ラス容 器:恒 温 槽 にひ た し,さ らに この槽 中を 迂 回 した螺 旋 状 管 にてRinger液 細 ガ ラス管:ガ. 槽 に直 結 す る.. ラス容 器 中 に挿入 し,先 端 の ク リ. らが 行 わ れ て い る,三 塩 化酢 酸 に よ る場 合 は抽 出に. ップ に て筋 標 本下 端 を挾 持 し,管 の他 端 は 酸素 ボ ン. 用 い られ た これ らの薬 液 を後 の 操 作 に よ り追 い 出す. ベに 連結 す る.. ことが や や 困難 な欠 点 が あ るが,得 値 はEaerin加Ringer液. られ るAChの. を用 い た場 合 よ り 一 般 に. 描 写槓 杆:基 部 は ク リップ に よ り筋 標 本上 端 に連 結 し,そ の先 端 はKymograghion上. に 接 触 させ る.. 高 い16)と いわ れ て い る.私 は マ ウス の 脳組 織 量 よ. な お槓杆 の拡 大 は お よ そ10倍 と し約2gの. り考慮 して福 原16)の 記 載 に従 つ て 三 塩 化 酢 酸 に よ. つ けた.. り抽 出 を行 つ た.ま た この 定 量法 には 生 物学 的 方 法. 3)使 用 試 薬. 重錘を. と化学 的方 法 とが あ り,後 者 は精 密 度 に お いて 優 つ. 蛙Ringer液:下. 記 の 組成 に よ り作製 した.. て い るが,前 者 は 生理 的 条 件 に近 く感 度 が鋭 敏 で あ. NaCl. 0.02%. CaCl2 0.02%.. る ため,従 来 もつ ば ら生 物 学 的方 法 が 用 い られ て い. 0.02%.. る.こ の うち蛙 の直 腹 筋 を 用 う方 法 は 水 蛭 の背 筋 法 に 比 し感 度 は 多少 劣 るが 収縮 弛 緩 が 早 くかつ 正 確 で. ACh溶. 0.6%. KCl. NaHCO3. 液:前 記 のOvieotを 用 いて10‑5/2, 10‑5/3,. 10‑5/4, 10‑6の. 各 濃度 溶 液 を 作製 した..
(4) 148. 杉. 図2. Acetylcholine量. 生. 了. 亮. を測 定 す る こ とに よ り,い わ ゆ るACh. 測定装置. 濃度 感 度 曲 線 グ ラフ を作成 す る,同 様 に組 織 抽 出物 溶液 に よ る収縮 曲線 の基 線 と のな す 角 度 を はか れ ば グ ラフよ り これ に相 当 す るACh濃. 度を求め う. る. な お容 器 中 の蛙Ringer液 の 温 度 は29℃. や 被 検液. に保 ち,ま た気 泡 に よ. り液 中 に酸 素 を常 に飽 和せ しめ るよ う に した. 第3章. 実 験 成 績. 第1節. Homocarnoaineの 前頭 部脳 脊 髄 液 内注 入 のep系. マ ウス にお よ. ぼす影響 Eserin液:前. 記 のErin使. 第3項. 実施 ラス容器中 の 蛙. に浸 漬 して十 分安 定 化 す る の を 待 つ.つ. い でEserin使 加 え,約10分. 用 液を10‑5/2の 蘭 待 ちAChに. 濃度 にな る ご と く. 対 す る増 感 を施 して お. く. ま ず 各 濃 度 のACh溶. 液 を そ れ ぞ れ10‑7/2,. 10‑7/3, 10‑7/4, 10‑8の 濃 度 に な る よ う 容 器 中 の 蛙 Ringer液. に加 え,各 濃 度 に対 す る 筋 の 収縮 曲線 を. Kymographion上 液20mlに. に描 記せ しめ る,ま た 蛙Ringer. 溶解 せ しめ た組 織 抽 出物 につ い て も 同. 様 に行 う.各 描 記 時 間 は3分 間 と し.の ち蛙Ringer 液 にて 十 分流 洗 して 筋 の弛 緩 回 復 を待 つ た.こ の よ うに各 既 知 濃 度 のACh溶. 液 によ る収 縮 曲 線が 得 ら. れ れば,そ れ らの 曲線(図3)と 図3. Homocarnosineの. 前 頭 部 脳 脊髄 液. 内注 入時 の全 身 症 状. 筋 標 本 を描 写 槓 杆 に 装備 し,ガ Riager液. 第1項. 用液 を用 い た.. 基 線 との なす 角 度. Acetylcholine定 量 キモ グ ラ フ. 第2章,第2節 0.01ml宛. の 方 法 に よ り 各 濃 度 のHc.を. 注入 す れ ば,い ず れ の場 合 も 数 分 後 よ り. 呼 吸 数 ・心 膊 数 に50〜100%の. 増 加 が起 る,軽 い も. の で は 数分 間,酷 い もの で は約20分 間 この状 態が 持 続 し,次 第 に 注入 前 の状態 に回 復 す る.ま た同時 に マ ウ スの行 動 も抑 制 され,注 入 後 暫 ら くは蹲 る もの が 多 か つ た,な お飼 料 の 摂取 量 も注入 日には 平常 の 日に 比 して 少 い 傾 向が あ つ た. 対照 のRinger液 ml注. お よび5%. glucose液 を 各0.01. 入 した 場 合 もHc.に 比 し 比 較 的 軽度 で あつ. たが 同 様 の症 候 が み られ 、 さ ら に 生 理 食 塩 水0.01 ml注. 入 に お い て はHc.と. 同 等 あ る い は そ れ以上. の 症 候 がみ られ た. な お対 照 のCF‑1系 を 呈 した.ま たHc.の. マ ウ ス にお い て も同 様 の症 状 注入 濃 度 を 濃 く し て も マ ウ. スが 死 亡す る よ うな こ とは な かつ た. 第2項. Homocarnosineの. 前頭 部 脳 脊髄 液 内. 注 入 の 体 重 へ の影 響 第2章,第2節 0.01mlを. の方 法 に よ りHc.. 4〜5mg/kg/. 注 入 し,対 照群(無 投与 群)と 比 較 し な. が ら以 後10日 まで連 日一定 の測 定 時 間 を定 め,石 田 式 自動 上皿 天 秤 を用 いて 体 重 を測 定 した. その 結果 は表1に 示 す ご と く対 照 群5例 にお いて は 日差 に よ る体 重 変 動 が み ら れ な い が, Hc.注 入 群 に おい て はか な りの変 動 が み られ た.す な わ ち 1) 15例 中8例 に5〜19%の. 体 重 減少 が あ る.. 2)体 重減 少 を きた した も の は,注 入後1日. 目に.
(5) ep系. 表1. マ ウ ス の 病 態 生 理 に 関 す る実 験 的 研 究. Homocarnosine投. 149. 与 時 に お け る体 重 の 変 化 4〜5mg/kg/0.01ml. 最 高 で あ り,以 後 は 日を 経 るに従 い 漸 次増 加 し注 入. これ ら浮 腫 およ び貧 血 は 同一 マ ウス に同 時 に表 わ. 前 の もの に回 復 す る. 3)体 重 回 復 日数 は,減 少 の軽 い も の で 注 入 後6 日前 後 で あ り,酷 い もので10日 前 後 で あ る. 僅 か に雌 の 方 に多 い が,雄 の例 数少. 体 重 減少 を み て い. るが,対 照 の 生 理食 塩 水 で はHc.よ に,ま たRinger液. お よび5%. り さ らに 強度. glucose液 にお い て. は 僅 か に 軽度 に体重 減 少 が起 つ てい る.な お対 照 の CF‑1系. マ ウ スに も同様 の 成績 が得 られ て い る. 第3項. Homocaraoseeの. 前頭 部 脳 脊 髄 液 内. 注入 後 の 肉 眼 的脳 所見 第2章,第2節 0.01ml注. の 方 法 に よ りHc.. お よび5%. glucose液 注入 の 場. 合 もご く軽微 であ つ たが 同 様 の変 化 が起 り,生 理 食. が多 い. な お対 照 のCF‑1系. マ ウス に も同 様 の成 績 が得 ら. れ て い る. 〔 小. 括〕. 以上 第1,. 2お よび3項 を通 覧 して み る と,呼 吸. 数 ・心 膊 数 の増 加,行 動 抑 制,体 重 減 少 お よび脳 肉 眼 的所 見 の い ずれ の 場 合 も,生 理 食 塩 水が 一 番 強 く,. 4〜5mg/kg/. 入 して7日 後 に断 頭 し得 た成 績 で あ る.. 1)浮 腫 状 を呈 して い る もの. 25%(20例. 中5例).. この うち非 常 に高 度 に起 して い る もの10%で 大 脳 重 量 が 浮腫 のな い もの に比 し約10%内. た対 照 のRinger液. 塩水 にお い て は一層 強 い浮 腫状 変 化 を き た した もの. きた め雌 雄 差 はほ とん どな い と いつ て よ い. 以上 の如 く約50%に5〜19%の. れ てお り,概 して両 者 の 酷 い もの には外 見 上 瘠身 が 目立 ち体 重減 少 も他 の もの に比 し高 度 で あつ た.ま. 4)体 重 減 少 を きた した マウ ス の雌雄 差 は ♀:〓 =6/10:2/5で. この う ち10%は 非常 に高度 で蒼 白 となつ て い た.. 外 増加 し て い. Ringer液. お よび5%. glucoseの 順 に. 弱 くなつ て い る.従 つ て これ ら薬 剤 の マ ウス脳 脊 髄 液 内注 入 に よ る影 響 は 前記 順 位 に 従 い弱 くな る もの と考 え られ る. 第2節. Homocarnosineの. 前頭部脳脊髄. 液 内注 入 に よ る抗 痙攣 作 用. る. 2)貧 血 性 を呈 してい る もの. 20%(20例. つ い でHc.,. 中4例).. Hc.の 抗 痙 攣 作用 に つ い て 述 べ る前 に 私 の 定 め.
(6) 150 たep系. 杉. 生. マ ウ ス痙 攣 発 作 に対 す る抑 制 効果 判 定 法 を. 紹 介 す る.な おep系. 了. 亮. 表2. 回 目の 刺 激 に よつ て は起 らな くて も2〜3分. Homocarnosine各. 濃 度 に よ るep系. ス に 対 す る 抗 痙 攣 作 用(注. マ ウスの 痙 攣 発 作 に は,第1. マウ. 入 後4日. 目). の 休止. 期 間 後,再 度 刺激 を与 え れ ば起 る性質 が あ る ため, 薬 剤 の 抑 制 効 果判 定 法 は次 の如 く規 定 す べ き もの と 考 え る. 1)完 全 に抑 制 効果 が あ る もの.す な わ ち,い. く. ら刺激 を与 え て も全然 痙 攣 発 作 を起 さぬ もの,こ れ を(‑)の. 記 号 で 表 す.. 90〜100times/min.の れ ば,第1回. 速 さで 体位 変 換 刺激 を与 え. 目の 拠 り上 げ運 動150回 以 内 で は 痙攣. 発 作 が起 らず,さ. ら に2〜3分. の 休 止 期 間後 再 度. 150回 の 抛 り上 げ運 動 を行 つ て も痙 攣発 作 を 起 さ ぬ. 〔註). (〓)(+)(‑)は. 痙 攣 発 作 抑 制 効果 判定. 法に 從 う. と き. 2)軽 度 の 抑制 効 果 の あ る もの.す な わ ち,な. お. 痙 攣 発 作 を 弱 い なが ら も起 す もの,こ れを(+)の. しか し4〜5mg/kg,さ. 記 号 で表 す. a)第1回. は5例 全例 に(‑)で 目の拠 り上 げ運 動50〜150回 で 痙 攣 発 作. を起 した と き. b)第1回. で あ る. らに20mg/kgの. て最 少 有 効量 は4〜5mg/kgと. な る.. 対 魚 の 場合. 目に は起 さな か つ た が,休 止 期 間後 第. 2回 目の 拠 り上 げ 運 動50〜150回. で痙 攣 発 作 を起 し. た と き.. Ringer液. お よ び5%. ま た は(+)で. gluoose液 で は全 例 に(〓). あ る が,生 理 食 塩水0.01ml注. の もの にお い て は5例 中2例 に(‑),. c)第1回. 目 あ る いは第2回. 目の 拠 り上 げ運 動50. に(+)と NaClが. 発 作 を起 した もの.. る と い うFleeehの. 3)抑 制 効 果 の全 く認 め られな い もの.す な わ ち,. 第2項. 記 号 で表 す.. 説18)の 反 対 の 立 場 を と る も の. Homocaraosiaeの. 前 頭部 脳 脊髄 液. 内 注入 に よ る抗 痙 攣 作 用 発現 の時. 目の抛 り上 げ 運動50回 以 内 で 定 型 的 な. 痙 攣 発作 を起 す とき. b)第1回. 塩 類 と して痙 攣 の 機制 に重 要 な 関係 を 有す. で あ る.. 実験 前 と ほぼ 同 じ回 数 の 抛 り上 げ運 動 に よ り痙攣 発 作 を起 す もの,こ れ を(〓)の. 入. 5例 中3例. か な りの 抑制 効 果 が み ら れ る.こ れは. 回 以 内 で鳴 声 を 発す るの み か あ るい は不 全 型 の痙 攣. a)第1回. 注入 で. 完 全 な 抑制 効 果 が あ る.従 つ. 間 的経 過 前 項 で 述べ た最 少 有 効量4〜5mg/kg/0.01mlを. 目で は起 らな か つ た が,休 止 期 間 後 第. 注入 して抗 痙 攣 作用 の 発現 を時 間 的 に追 つ て み ると,. 2回 目の拠 り上 げ運 動50回 以 内 で定 型 的 な痙 攣 発 作. 表3の 如 くな る.な お 表 の 数字 は 痙攣 発 作 を起 した. を 起 す と き.. 時 の 第1回 目の拠 り上 げ運 動 の 回 数 を表 わ し, (). 以上 の如 き判 定 法, (‑),. (+)お. よ び(〓)に. 内 の 数字 は 同 様 に第2回 Homoearnosineの. 従 い 以 後 の実 験 成績 を判 定 す る. 第1項. 前 頭部 脳 脊 髄 液. 注入 後6時 間 で は(〓)8,. (+)8,. 内注 入 に よ る痙 攣 発 作抑 制 最 少有. 注入 後12時 間 で は(〓)5,. (+)11,. (‑)1.. 効量. 注入 後1日. 目で は(〓)2,. (+)14,. (‑)1.. 注入 後2日. 目で は(〓)0,. (+)7,. (‑)10.. 注 入 後3日. 目で は(〓)0,. (+)0,. Homocarnosineの. 前記 第2章,第2節. 薬 剤 注 入 法 に よ りHc.を. 々の濃 度 に溶 か しそ れ ぞ れ0.01ml宛. 種. 注 入 し,注. 入 後4日 目に判 定 法 に従 い 得 た成 績 が表2で あ る. Homocarnosineの 0.5mg/kgの. 場合. らに1mg/kgの. と注 入 後 時 間 を経 る に 従 い(+)が (‑)へ. 注 入 で は5例 中1例 に(‑)で,. 例 中3例 に(〓).さ 中3例 に(‑)で. 自の回 数 を 表 わす. 場合. 5. 注 入 で は5例. あ るが,な お5例 中1例 に(〓). (‑)17. 増加 し 次第 に. と移行 して 行 く.す な わ ち, 2日 目で は17. 例 中10例 に(‑)と (‑)と. (‑)1.. な り, 3日 目 に 至 る と 全 例 に. なつ て い る(こ の よ うな抑 制 過程 は20mg/. kg/0.01ml注. 入 した場 合 に も当 て は ま る),従 っ て.
(7) ep系. 注 入 後3日 い る.以. マ ウ ス の病 態 生理 に関 す る実 験 的研 究. 目よ りは全 例 に 完全 な抑 制 効 果 を認 め て 後 は 表3の. 如 く こ の 状 態 が 続 き,. 観 察 期 間 中 に おい て は,痙. 攣 発 作 を 連 日起 す もの は. ほ と ん ど な く,. 2日 続 け て 起 し た1例. み で あ つ た.た. だ 注 入 後2週. が み られ るの. を 過 ぎ れ ば4目. の 割 合 で 痙 攣 発 作 を 起 す も の,す 例 中4例(23%)に. 2ケ 月 の. に1回. な わ ち(+)が17. glucose. た 拠 り上 げ 運 動 の 回 数 に 変 化 を み な い が,生. 理食塩. 水 で は 前 項 で 述 べ た 如 く抗 痙 攣 作 用 が あ り,注. 作 用 が 早 く失 わ れ2週. Hc.に. 入後. 比 し て 抗 痙攣. 間 を過 ぎ れ ば再 び 痙攣 発 作 を. 起 し始 め る. Homocarnosineと. その 関連 物 質 の. 抗 痙攣 作用 の 比 較 構 成 成 分 で あ るGABAお. hydroxybutyrie. acid(以. 表5の. 記 す),さ. つ た が,. carnosineの. GABA,. GABOB,. は3週. よび. 入 し た.. GABOB,. carnosineに. 目 で は80%に. hiatidineお. よ び. は 多 少 こ の 作 用 が あ り, Hc.. 発 現 し, Hc.の. 目 よ り2週. の. か しこ 4週. 目,. 同 時期 の もの に 比. 較 し抗 痙 攣 修 用 が 弱 い.. 7日 に お い て は,注. 前 頭 部 脳 脊 髄液. 内 注 入 に よ る 大 脳Acetylcholine. 4〜5mg/kg/0.01mlを. Homocarnosineの. 入 し な い 対 照 群 と と も に 第2章,第3な. を 示 せ ば 表6お. よ び 図4の. 後 に,注 ら び に5節. を し らべ た.そ. の成 績. 如 く で あ る.. 系 マ ウ ス に 対 してHe.. マ ウ ス で は,動. 揺 範 囲 は1.14〜1.35μg/g. 5例 の 平 均 値 は1.26μg/gで. あ る.. マ ウ ス な ら び にCF‑1. 4〜5mg/kg/0.01mlを. 注入. 7日 後 に 注 入 し な い 対 照 群 と と も に 第2章 ら び に4節. し らべ た.そ. で 述 べ た 方 法 に よ りChE活 の 成 績 を 示 せ ば 表7お. 第. 性値を. よ び 図5の. 如 く. 注 入 しな い も の ep系 で,. マ ウ ス で は,動 揺 範 囲 は‑△pH. 10例 の 平 均 値 は‑△pH. CF‑1系 0.60で,. ep系. 0.41〜0.56. 0.477で. マ ウ ス で は,動. あ る.. 揺 範 囲 は‑△pH. 10例 の 平 均 値 は‑△pH. 注 入 した も の(7日. 0.538で. マ ウ ス で は,動 揺 範 囲 は‑△pH. CF‑1系. あ る.. マ ウ ス で は,動 揺 範 囲 は‑△pH 0.558で. 0.48〜0.65 あ る.. マ ウ ス の 注 入 し な い も の の 平均 値. マ ウ ス の 平 均 値 に 比 し約13%の. 示 し て い る. 一 方 ,こ れ ら にHc.を 値 は, ep系. あ る.. 0.47〜0.55. 0.506で. 10例 の 平 均 値 は‑△pH. は, CF‑1系. 0.45〜. 後). 10例 の 平 均 値 は‑△pH. 増 加,. 0 .558と 約3%の. CF‑1系. 0.506と. の. 注入 し. マ ウスで は 平 均. 増 加 を 示 し て お り,両 者 と も. に 僅 か に 増 加 し て い る が,十 値 で あ るた め,必. 低値を. 注 入 す る と 注 入 後7田. マ ウ ス で は 平 均‑△pH. な い も の の 約5%の ‑△pH. 注 入 しな い も の. 前 頭 部 脳 脊 髄液. 場 合 と 同 様 にep系. す な わ ちep系 マ ウス に 対 して. 注 入 して7日. に 述 べ た 方 法 に よ りACh量. 入後. 活 性 値 に お よぼ す 影 響. で,. 量 にお よぼ す 影 響 マ ウ ス な ら び にCF‑1系. つ てHc,注. 入 前 の もの と 有 意 の 差 は な い と. 内 注 入 に よ る 大 脳Cholinesterase. で,. Homocarnoaineの. 増加を. か し こ の 差 は あ ま り に も少 く注 入 前. で あ る.. 間 の 観察 期間 中抗痙 攣 作 用 は な か. れ を過 ぎ れ ば 再 び 痙 攣 発 作 は 現 わ れ 始 め,. ep系. 示 し て い る.し. 3な. histidineお. そ れ ぞ れ50mg/kg/0.01ml注. 第3節. 減 少 を 示 し,. マ ウ ス で は 平 均4.83μg/gと5%の. AChの. caraosineは10mg. と 同 様 の 時 間 的 経 過 を 辿 り な が ら3日. で,. CF‑1系. 高値を. 注 入 す る と 注 入 後7日 の 値 は,. ep系 マ ウ ス で は 平 均1.19μg/gと5%の. して,. 終 り ま で 全 例 に 痙 攣 発 作 を 抑 制 して い る.し. He.. 示 し て い る. 一 方 ,こ れ ら にHc.を. ら. あ る.. 如 くGABA,. alanineに. ep系. マ ウス の注 入 しな い もの の平 均 値. マ ウ ス の 平 均 値 に 比 し て 約60%の. 第4節. ど と抗 痙 攣 作 用 を 比 較 し. He.は4〜5mg/kg/0.01ml,. alanineは. あ る.. 考 え ら れ る.. 下GABOBと. 構 成 成 分 で あ るalanineな. 5週. はCF‑1系. よ びhistidine,. 類 縁 物 質 で あ るcarnoeine,. /kg/0.01ml,. あ る.. マ ウ ス で は,動 揺 範 囲 は0.62〜0.96μg/g. 導 体 で 中 枢 抑 制 作 用 の あ る γ‑amino‑β‑. た の が 表5で. 揺 範 囲 は1.09〜1.30μg/gで. の 動 揺 範 囲 に入 る もの で あ り,従. 第3項. にHc.の. あ る.. 後). マ ウ ス で は,動. す な わ ちep系 お よ び5%. 1週 前 後 に は 強 力 で あ る が,. 揺 範 囲 は0.65〜0.88μg/g. 6例 の 平 均 値 は0.83μg/gで. 液 にお い て は注 入後 ほ とん ど痙 攣 発 作 の 発現 に要 し. GABA誘. 注 入 した も の(7日 ep系. CF‑1系. み ら れ た.. 示 す 如 く, Ringer液. Hc.の. マ ウ ス で は,動. 5例 の 平 均 値 は0.79μg/gで. 5例 の 平 均 値 は1.19μg/gで. 対 照の 場合 表4に. CF‑1系 で,. 151. 分 に動 揺範 囲 内 に入 る. ず し も増 加 した と は い い き れ な い..
(8) 152. 杉. 表3. 〔註 〕 数 字 は痙 攣 発 作 を 起 した第1回. 生. 了. 亮. Homocarnoeine注. 入 に よ る痙 攣 発 作 抑 制 過 程. 目の 抛 り上 げ 運 動 の回 数 を 示 し()内. 表4. の 数 字 は 同様2回. 目の抛 り. 対 照 液 注 入 に よ る痙 攣 発 作 発 現 回 数. 〔註 〕 数 字 は痙攣 発 作 を 起 した 第1回 日 の拠 り上 げ運 動 の回数 を示 し()内. の数 字 は 同様2回 目 の抛 り.
(9) ep系. マ ウ ス の病 態 生理 に関 す る実験 的 研 究. 153 4〜5mg/kg/0.01ml. 上 げ運 動 の 回数 を 示 す.. 上 げ運 動 の 回数 を示 す..
(10) 154. 杉. 表5. 〔註 〕 (〓)(+)(‑)は. 表6. Homocarnosineと. 生. 了. 亮. そ の 関連 物 質 との 抗痙 攣 作 用 の比 較. 痙 攣 発 作 抑 制効 果 判 定 法 に從 う. 大 脳 総Acetylcholine量. に お よ ぼ すHomocarnoaincの. 影響.
(11) ep系 図4. 大 脳 総Acetylcholine量 Homocarnosineの. 表7. にお よぼ す. 影響. 大 脳Cholinesterase活 Homocarnosineの. マ ウス の病 態 生理 に関 す る実験 的 研 究. 図5. 155. 大 脳Cholinesterase活 すHomocarnosineの. 性 値 に お よ ぼ す. 性値 にお よぼ 影響. な かつ た もの と考 え たい.. 影 響. 第4章. 総 括 な らび に 考 按. Hc.は1961年Pisanoら5)に. よつ て 始 め て 牛 お よ. び ラ ッテの 脳 中 よ り純 粋 に抽 出 され,正 常 牛 脳 中 に は0.5〜1.0mg/100g含. ま れて い る とい わ れ て い る. 物 質 で あ る.そ の体 内分 布 は脳 内 にのみ 存 在 す る と い わ れ て お り,他 臓 器,た. とえば 腎臓 ・肝 臓 ・脾 臓. ・骨骼 筋 ら には存 在 しな い .従 つ て脳 内 にの み存 在 す る ことか ら何 らか の 脳機 能 に関 係 あ る物 質 と考 え られ るが,そ の 働 き は未 だ 不 明 で あ る,ま たHc. が脳 内 でい か な る代 謝 過程 を経 て 合成 され,分 解 さ れ るか につ い て も未 だ 明 か に され て いな い が,そ の 化学 構 造 か ら 考 え て,脳 内 でGABAとhistidine か ら合 成 さ れ るの で は なか ろ う か と 推 定 さ れ る. こ れ に つ い て は 教室 に お い て14C‑GABAを てtracer実 従 つ て,注 入 後7日 の 値 は 注入 前 の 値 に比 し僅 か. 用い. 験 が 進 め られ て い る.. 一 方 , Hc.の. 薬 理 作 用 に つ い て はそ の1部 が 喜. に増加 の 傾 向 が み られ たが,こ れ とて も有意 の 差 と. 多に よ り検 討19)さ れ て い る.す なわ ち,急 性 の 毒. は 思 わ れず,結 局AChと. 性 は マ ウ ス の 背 部 皮 下 に注 入 し た 場 合 のLD50は. 同 様 ほ とん ど影響 を受 け.
(12) 156. 杉. 約15g/kgで. 生. 非 常 に毒 性 の 少 い もの で あ る.ま た マ. 了. 亮. 常牛 脳 中に はHc.が0.5〜1.0mg/100g含. まれ る. ウ スの電 気 刺 激 に よ る痙 攣 や ペ ン タゾ ール に よ る薬. といわ れて お り, ep系 マ ウス に もこ れ と ほ ぼ 同 じ. 物 痙攣 に対 して はほ とん ど無 効 で あ り,メ チル ヘ キ. 割合 にHc.が. サ ビ ター ル に よ るマ ウス起 き上 り反 射 に対 して は作. は ほ とん ど正 常 脳 中 に含 まれ る量 と大 差 が な い とい. 用 を 増 強 す る.さ らに抗ACh作 用 はGABAの1/100. う結 果 を得 た. 次 に,抗 痙攣 作 用 の 発現 過 程 につ い て検 討 してみ. 程 度 で ほ とん ど ない 等 で あ る. さて,私 はHc.の. 中枢 神 経 系 に対 す る 作 用 を 検. 索 しよ うと した が, Hc.はdipeptideで. あ る た め,. blood‑brain barrierの 存 在 に よ り血 液 を介 して は脳 に達 し難 い で あ ろ う と考 え,直 接 に 脳 脊 髄 液 内 に. まず その 全 身 症状 への 影 響 に つい て は,未 だ 例 数 も少 く,ま たマ ウスの 一 般 症状 を十 分 に把 握 して い な い う らみ もあ るた め 断定 は しが た いが,注 入 直 後 よ りか な りの 所 見 が得 られ て い る.す な わ ち,注 入 例 全 例 に 注入 直 後 よ り約20分 にわ た り呼 吸 数 ・心 膊 数 の50%増 加 お よび行 動の 抑 制 が見 られ,ま た半 数 例 に翌 日に最 も高 度 に体重 の 減 少 をみ, 7日 後 には 脳 の 軽 度 の浮 種 性 ・貧 血性 の 肉眼 的変 化 を 一 部 に認 めて い る.こ れ を対 照 の もの と比 較 し て み る と, 5%. glucose液 で は 注 入直 後 の 所 見,. 体 重 減 少,脳 の 肉眼 的 変 化の い ず れ もHc.の. それ. よ り も幾 分軽 度 で あ つ た が,や は り同様 の 経過 を と つ て 表 わ れ て お り,反 対 に 生理 食 塩 水 に お い て は Hc.以 上 の所 見 が 得 ら れ て い る.と. く に 注入 直 後. の 呼 吸 数 ・心 膊 数 の 増 加 お よび 脳 の 肉眼 的 浮腫 性 ・ 貧 血 性 の 変化 に おい て は著 明で あつ た.こ の生 理 食 塩 水 の 注入 直 後 の 所見 は生 理 的 と はい いな が ら,や は りNaClそ. れ ば, 1mg/kg/0.01ml, /kg/0.01mlの. の もの の 刺 激 作用 に よつ て起 つ た も. の で あ り,ま た浮 腫 性 変化 は脳 電解 質 代 謝 に異 常 を き た した た め に起 つ た と考 え るべ きで あろ う. い ず れ に して も注入 後の 変 化 は頭 蓋 骨 を通 し脳 膜. 4〜5mg/kg/0.01ml,. 20mg. いず れ の 場 合 も注 入 後6時 間, 12時. 間, 1日 と時 間を 経 るに従 い抗 痙 攣 作用 が漸 次 増 強 して い くこ とに気 付 く. 3日 後 に な る と4〜5mg/ kg/0.01mlお. 投 与 して その 影 響 につ いて 検 討 した.. Ringer液,. 存 在 す る もの と 考 え れ ば 最 少有 効 量. よ び20mg/kg/0.O1mlで. は全例に. 完 全 な抗 痙 攣 作用 が み られ,以 後2週 間 は全 例 に ほ とん ど痙 攣 発 作 は発 現 し な い。 従 つ てHc.の. 抗痙. 攣 作 用 は脳 脊 髄液 内注 入 後 よ り次 第 に増 強 し, 3日 を 過 ぎ れば 完 全 な もの とな る ことが 考 え られ る.こ の 場 合注 入 量 が多 くて も この期 間が 短 か くな らな い 傾 向 が あ る こ と も興 味 深 い.ま た対 照 の 生理 食 塩水 に もFleschの. 説18)に 反 し抗 痙 攣 作用 が あ る が,. その 発 現 はHc.の. そ れ よ り も遅 く4日 あ るい は5. 日後 に最 も強 力 と な り,注 入 後2週 を過 ぎ れば その 作 用 は 次第 に弱 ま り消 失 して行 く.し か し, Hc.は 2ケ 月 の観 察 期 間 中 も依 然 と して抗 痙 攣 作用 を 持続 して おり,た だ23%に 注 入 後2週 を 過 ぎ れ ば4日 に 1回 の 割合 で 痙攣 発 作 が 発現 して い るの み で あ る. これ を 他 のHc.関. 連 物 質 と 比 較 してみ る に,す. で に教 室の 笠原4)はGABAお. よ びGABOBを. 量 経 口投 与 して もい ず れ もep系. 大. マ ウ スの痙 攣 発 作. を 抑 制 しな い こと を報 告 して い る。 そ こで私 は脳 脊 髄 液 内にGABA,. GABOBさ. ら にhistidineお. よ. びalanineを 投 与 して み た と ころや は り これ らの物 質 に は,何 らの 抑 制 効果 も認 め な かつ た.し か し, 筋 肉 内に主 と して 存 し他 部 組織 に も存 在 す るが 脳 内 に は ほ とん ど存 在 しな い とい わ れ て い るcarnosine. を 穿 刺 して注 入 す る機 械的 刺 激 に よつ て も起 りう る. を10〜20mg/kg/0.01ml注. と考 え られ るが,や は り薬 剤0.01ml宛. ほ どで は な いが 注入 後3日 よ り2週 間 にわ た りか な. 注入 その も. 入 した場合 に は, Hc.. の の 影 響(脳 圧 の 変 化)お よび 薬剤 自体 の影 響,と. りの 抑 制 効果 を認 め た.し か しそ れ 以 後 はHc.の. くに脳 組 織 と薬 物 の濃 度 の 差 異 に よつ て起 つ た もの. 抑 制 効 果 に比 して 作 用 は弱 く,注 入 後5週 を過 ぎ れ. と考 え るべ き で,そ. ば ほぼ 注入 前 に戻 つ て くるの を 認 め た.. Ringer液,. の 刺 激 性 は5%. glucose液,. Hc.,生 理 食 塩 水 の順 に強 くな つ てい る.. 次 にHc.の. 抗 痙攣 作用 に関 して は,ま ず その 最. 従 つ て, Hc.の 構成 成 分 で あ るGABAお. よび. histidineは これ を単 独 に使 用 した 際 に は 抗痙 攣 作. 少 有効 量 を判定 す る に は,そ の抗 痙 攣 作用 が注 入 後. 用 が ない が,合 成 され てHc.と. の時 間 の 経 過 と と もに強 くな り,ほ ぼ3日 目以 降 に 最 大 と な るた め,注 入 後4日 を選 ぶ こ とに した,全. 有 す ると い う事 実 は ま こと に興 味深 い こ とで あ る. 一方 ,教 室 の 笠 原4)はDiphenylhydantolnを. 例 に お い て痙 攣 発作 が 抑 制 され た量 は4〜5mg/kg/. 100mg/kg量. 0.01mlで. 痙攣 発 作 は抑 制 され,投 与 を 中止 す れ ば再 び 一定 期. あつ た.さ き にPisanoら5)に. よつ て 正. な れば そ の 作 用 を. を連 日経 口投 与 すれ ばep系. マ ウスの.
(13) ep系. マ ウ ス の病 態 生理 に関 す る実 験 的 研究. 157. 間後 発 作 が起 る こ とを報 告 し,私 も第2編 にお い て. 維 中 に細 ガ ラ ス管 を挿 入 し,こ れ よ り諸 物質 を注 入. Phenobarbitalを50mg/kg連. す る実 験 を した際, AChを. Diphenylhydantoinと. 日経 口投 与 した場 合,. 同 様 の効 果 が 起 り,中 止 す れ. 注 入 して も 筋 に 収 縮 の. 起 らぬ こ とを認 め た ば か りで な く,さ らに この 実 験. ば 再 び痙 攣 発 作 が起 る こ とを 報告 した.す な わ ち,. で諸 種 の 痙攣 を起 す 物 質 の 内 に極 く少 量のAChを. この 両者 は投 与 期 間 中 に は脳 内 の異 常 興 奮 に 関連 し. 混 じて お けば か えつ て痙 縮 を 起 す の を妨 げ る と い う. た代 謝 関 係 に抑 制 的 に働 き興 奮 を お さえ るが,中 止. 事実 を見 出 し, AChが. す れば そ の 作用 も失 わ れ再 び興 奮 が起 る もの と考 え. 生理 学 的 意義 は これ ら組織 に対 す る一 種 の 保 護 作用. られ,脳 内 異常 興 奮 を起 す に関 連 した代 謝 に 可逆 的. で は ない か と述 べ て い る.さ ら に高下 お よび菊 池24). に作 用 す る もの と想 像 され る.こ れ に 反 し てHc.. は その 保 護 作用 はAChが. は前 述 の 如 く,た だ1回 の投 与 に も拘 らず 投 与後2. 質 に よ るので はな い か と考 え,熱 に よ る卵 白 凝 固の. ケ 月間 も異 常興 奮 を お さえ てい る こと か ら,前 二 者. 際 に少 量 のAChが. と同一 代 謝過 程 に不 可逆 的 に作 用 したの で は な い か. しな い とい う事 実 を 挙 げ て い る.ま. と も 想 像 で き る が,や. 経 を高 温 お よ び冷 却 に さ ら し た 場合,少 量 のACh. dantoinお. は りHc.はDighenylhy. よびPhenobarbitalと. は 全 く異つ た 作 用. 広 く興 奮 組織 内 に 存 在 す る. 蛋 白質 凝 固 を 防 護 す る性. 存 在 す る と卵 白 が なか な か 凝固 た 高 下25)は 神. を加 えて お け ば対 照 の刺 激 伝 達 中断時 間 に比較 し,. 機 転 を とつ て い る と 考 え る 方 が 妥 当 で あ ろ う.. 中 断時 間 が 短 い ことを 見 出 し, AChは. また この場 合 に と く に 強調 し た い こ と はHc.は. に対 して 神 経 が その 働 きを奪 わ れ るの を防 禦 して い. DiphenylhydantoinやPhenobarbitalと. る とい う説 を 述べ て い る.ま た 渡辺 お よび 湯浅26)は,. は異 り 正 常. 脳 内 に存 在 す る物 質 で あ るとい う点 であ る. 最 後 にACh系. 諸 種 毒物 を 大 黒 鼠 に 注 射 し そ の 致死 量 を 少 量 の. 代謝 に お よぼ す 影響 につ いて 述 べ. よ う.. AChを. 注 射 しなが らみ て い るが, nicotinを 除 いて. 少 量 のAChが. Hc.を 注 入 しないep系 は対 照 のCF‑1系. マ ウス の 大 脳 総ACh量. マ ウス の そ れ よ り も 多 く約60%. の 高値 を示 して お り,ま. た 大 脳ChE活. 系 マ ウス で は対照 のCF‑1系. 温 度 の変 化. 性 値 もep. マ ウ スよ り 約13%の 低. 存 在 す ると きは,諸 種 毒 物 の致 死 量. が 圧 倒 的 に増大 して い るこ とを 述べ て い る. 以 上 の如 く,最 近,筋 肉 お よび神 経 系 内 に多 量 に 存 在 す るAChの. 作 用 は,保 護 な らび に防禦 作用 で. あ る とい う考 え 方 が生 理 学者 間 に起 つ て きて い る こ. 値 を示 してお り,量 こそ少 いが 加 藤 に よ り報告20)さ. とを 併 せ考 え る と, Hc.が 脳 組 織 内 でACh系. れ た と同 様 の傾 向 をみ て い る.い ま こ れ とHc.を. と無 関 係 に抑 制効 果 を 発揮 して も必ず しも不思 議 で. 注入 し7日 目に測 定 した値 とを 比 較す れ ば,実 験 成. はな か ろ う.. 績 の項 で も述 べ た如 く, ep系 マ ウス, CF‑1系 ス と もACn量,. ChE活. 代謝. マウ 第5章. 性 値 に ほ とん ど変化 を み て. い ない.た だ注 入 後7日 の み の成 績 だ け で結 論 づ け. 結. 論. γ‑aminobutyric acid関連 物質 で あ るHomocarnosine. るわ け に は い かな いが, Hc.は 喜 多19)の い う如 く. (γ‑aminobutyryl‑L‑histidine)をep系. ACh系. 頭 部 で脳 脊髄 液 内 に注入 し,次 の結 果 を得 た.. 代 謝 に は ほ とん ど影響 を与 え な い もの と推. 察 され る.す な わ ち, Hc.はACh代. 謝 に は 関係な. く他 の抑 制 機 構 に 関与 して い る もの と考 え られ る. さ き にNachmansohnに が 唱 え られ, AChは. よ りAChの. 二 元 説21). 単 に ジナ ブ シ ス の 伝 達 の役 割. 1) ep系 マ ウ ス金例 に注入 直 後呼 吸 数 ・心 膊 数 の 増加 お よび行 動 の 抑 制 を 認め,半 数 例 に投 与後1週 間 に わ た り軽 度の 体 重 減少 を 認 め た。 2) Homocaraosineに. は抗 痙攣 作用 が あ り,そ の. を もつ て い るば か りで な く,神 経 や 筋 の興 奮 機 制 お. 最 少有 効 量 は4〜5mg/kgで,正. よび興 奮 伝 達 機制 に も主 役 を演 じてい ると説 か れ た. れ て い る量 とほ とん ど同 じで あ る.. が,最 近,こ の二 元 説 は くつ が え され る傾 向に あ る. す な わ ち, Daleお. よびFeldbergの. い う22)AChは. 運 動 神経 終 末部 位 で 遊 離 し,こ れ が 端 板 に働 き端 板 電 位 を起 し,こ の電 流 が 筋線 維 に刺 激 と なつ て興 奮. マ ウス の 前. 3) Homocarnoeineの. 常 脳 実 質 内 に含 ま. 抗 痙攣 作 用 は 投 与 後3日 目. には最 大 とな り,以 後2ケ 月 間 の観 察 期 間 中 に おい て もその 作用 は ほ とん ど弱 ま らな い. 4) Homocarnosineの 関連 物 質 と して は, Carnosine. 伝 達 が起 る とい う事 実 は 今 日ほ とん ど 認 め られ て い. は抗 痙攣 作 用 を有 す る がHomocarnaeineに. るが,神 経 や筋 の興 奮 伝 達 に あず か る伝 達 物 質 で あ. れ ば 弱 い.し. る とい う点 が反 論 され て い る。 山 田23)は 骨 骼筋 線. Alanineに. か しGABA,. GABOB,. は 全 く抗 痙 攣 作用 が ない.. 比較す Histidine,.
(14) 158. 5). 杉. Homocarnosineは. 生. 亮. お. 稿 を終 え るに あ た り御 指 導,御 鞭 撻 下 さ り,御 校. 性 値 に射 し て は 影 響 を お. 閲 を 賜つ た 恩 師 陣 内教 授 に 深 い 感謝 の意 を表 す ると. 大 脳 総Aoetylcholine量. よ び 大 脳Choliaeaterase活. 了. とも に,実 験 に あ た り種 々御 助 言,御 指 導 を いた だ. よ ぼ さ な い.. い た 当教 室 の 森博 士 に 深 謝 す る.. 文 1). 今 泉,伊 物,. 2). 藤,沓. 8,. 6,. 掛,滝. 原,土. 川:実. 験 動. 13). Mentzer,. Haba,. 14). Matthes,. 359,. 15). Croseland,. 123.. 1959.. Naruse,. H.,. R.,. Yabe,. and. 沢,藤. 献. Kato,. M.,. T.:. Kurokawa,. J.. M.,. Neurochem.,. 5,. Kurokawa, Y.:. M.,. Bato,. Biochem.. 笠 原:岡. 山 医 学 会 雑 誌,. 5). Pieano,. J. J.,. Abraham,. 7). 236,. 森:未. 発 表. 8). N.,. Parie. Ammon,. 567,. 385,. 1961.. 1962.. J. D.,. Cohen,. 10). 12). M.:. Alcalde,. J.. J.:. Phyeiol.,. Am.. 70,. J.. 338,. Phpeiol.,. S.:. 理 学 実 験 法 各 論,. 米 沢:岡. 山 医 学 会 雑 誌,. 18). Flesch,. 1930. 183,. 27,. J.. Biol.. H.. R.. et. biologiques. et. 19). Herbain,. Chang,. 233,. J.. 田:医. H. 15,. Lab.. 学 と 生 物 学,. C. and 1933.. 山 堂,. 691,. H.. and. 304, and. 加 藤:精 Nachmaneoha,. 58,. 神 神 経 学 雑 誌,. nervous. Kark,. D.:. action,. 36,. Gaddum,. 20, J. H.:. 96, J.. 434,. 1962.(第21回. Ine.,. Feldbesg,. W.,. nerve Med.,. pp. 61,. 335. of. a. 50. (74),. in. 1959. mechanism. in,. green,. York,. of. currents. lnterscieace. 1946. M.. Acetylcholine. endings,. 1691,. New. Vogt,. 薬. 発 表). Chemical. Research:. publishers. Release. 1950. Clin.. 1961.. 1942.. Centralbl.,. 本 薬 理 学 雑 誌,. 21). 486,. and at. Dale, voluntary. Adventures. in. H.. H. motor. Physiology,. 1953. 23). 山 田:条. 件 反 射,. 1951.. 24). 高 下,菊. 池:条. Physiol.,. 25). 高 下:日. 本 生 理 学 雑 誌,. 26). 渡 辺,湯. 浅:日. 1950.. H. 225,. Scudamore,. O.:. 喜 多:日. 20). fouctionels,. Arch.,. Gestroenterology, J. M.. Neurol.. in Biochem.. Pflugers. J.,. J.:. 316,南. 54,. 1917.. bed.. L.. 391,. 高 橋,柴. 79,. Biol.,. 1936. K.:. 福 原:生. 22). 36, 11). C. R. Soc.. 理 学 近 畿 部 会(1961.12.3.)に. Oliver,. R.:. Vorhaus, R.. A.:. 17). L.,. 1934. 9). Kaswin,. 16). 1961.. Diagnostics. Maliline. 74,. Machiyama, 50,. Udenfriend,. 499,. Fiessenger, M.:. and. and. Acta,. wileon,. D.. Cham.,. M.. Biophye.. 4). 6). 664,. et. 1955.. 1960. 3). C.. 30集, 件 反 射,. 1,. 1962.. 30集, 24,. 本 生 理 学 雑 誌,. 10, 499, 24,. 1962. 1962. 521,. 1962..
(15) ep系. マ ウ スの病 態 生 理 に関 す る実験 的研 究. Pathophysiological Part I. Homocarnosine. 159. Study of the ep-Mouse (r-Aminobutyryl-L-histidine). Effect on the ep-Mouse. By Ryosuke Sugiu Departmentof Neurological Surgery,OkayamaUniversityMedicalSchool (Director:Prof. D. Jinni M. D.) Homocarnosine,one of the GABA associates was administered on the ep-mouse into cerebrospinal fluid through frontal region of intact scalp and skull. 1. Increased respiration and heart-beat and behavioral inhibition were observed in all cases immediately after the administration. Slight loss of body weight was followed for the first week in a half of the cases. 2. Anticonvulsiveeffect was obtained with the administration of homocarnosine.It is to be noted that the minimum effective dosage was 4-5mg/kg which appears to be almost the same dosage contained in the cerebrum. 3. The anticonvulsive effect tended to be gradually accelerated by the time passing and to show the peak at the 3rd post-administration day, which was hardly varied during the following 2 month observation period. 4. Several associates of homocarnosinewere examined in standpoint of anticonvulsive effect. Carnosinehas also anticonvulsiveeffect, but less than homocarnosine.GABA, GABOB, histidine and alanine do not have such effect. 5. Homorarnosinedoes not cause any effect on acetylcholine and cholinesterase activity in cerebrum..
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