環境感染誌 Vol.29no.5,2014 に大きく異なる特性が見られたことから, 抗菌薬適正使用に対する地域連携の成果について報告する. 対象と方法. 対象施設対象は長野県北信地域に所在する長野赤十字病院 ( 以下, 長野日赤 ), 長野市民病院 ( 以下, 長野市民 ), 長野県立須坂病院 (

1)_{北信感染症ネットワーク，}2)_{長野市民病院薬剤部，}3)_福島県立 医科大学放射線医学県民健康管理センター，4)_{NTT 東日本関} 東病院薬剤部，5)_{長野中央病院薬剤部，}6)_{JA 長野厚生連北信総} 合病院薬剤部，7)_{長野県立須坂病院薬剤科，}8)_{飯山赤十字病院} 薬剤部，9)_{長野赤十字病院薬剤部} 〈報 告〉

長野県北信地域における抗菌薬使用密度と耐性菌検出率に関する

サーベイランスからみた菌種毎の特性と経年変化

Characteristics and Trends of Bacterial Strains by Antimicrobial Usage and Resistance Surveillance in Northern Nagano Prefecture

Haruo MARUYAMA1,2), Shohei KATSUNO1,3), Sachiko OTSUKA1,4), Yoshiki MATSUOKA1,5), Kenji KIYOHARA1,6),

Ken KUBOTA1,6)_{, Kenji TANAKA}1,7)_{, Nobuhiro YASUOKA}1,8)_{and Katsuyuki HORI}1,9)

1)_{Infection Control Network of Northern Nagano,}2)_{Department of Pharmacy, Nagano Municipal Hospital,} 3)_{Radiation Medical Science Center for the Fukushima Health Management Survey, Fukushima Medical University,}

4)_{Department of Pharmacy, NTT Medical Center Tokyo,}5)_{Department of Pharmacy, Nagano Chuo Hospital,} 6)_{Department of Pharmacy, JA Nagano-Kouseiren Hokushin General Hospital,}

7)_{Department of Pharmacy, Nagano Prefectural Suzaka Hospital,}8)_{Department of Pharmacy, Iiyama Red Cross Hospital,} 9)_{Department of Pharmacy, Nagano Red Cross Hospital}

(2014 年 3 月 31 日 受付・2014 年 7 月 7 日 受理)

要 旨

長野県北信医療圏に属する 7 施設を対象とし，2007 年 1 月～2011 年 12 月の 5 年間の抗菌薬使 用量と耐性率(antimicrobial use and resistance: AUR)を調査した．その結果，Escherichia coli の cefotaxime＋ceftriaxone 及び levo‰oxacin 耐性率は各施設及び当ネットワーク全体の双方で著しく 上昇していた．当ネットワーク全体としての抗菌薬使用量も増加傾向を示していたことから，E. coli については各施設のみでなく地域全体としての抗菌薬使用量と耐性菌サーベイランスが必要で あると考えられた．一方，Pseudomonas aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率は各施設及び当ネッ トワーク全体のどちらも大きな変動はなく，当ネットワーク全体としての抗菌薬使用量も横ばいで あった．したがって，P. aeruginosa では各施設での AUR サーベイランスを基本とした上で，地域 内における自施設の位置を把握することが，抗菌薬の適正使用に向けて有用であると示唆された．

Key words地域ネットワーク，antimicrobial use density，薬剤耐性率，抗菌薬適正使用

緒 言 長野県北信地域では，2012 年度診療報酬改定により 感染防止対策加算及び感染防止対策地域連携加算が新設 される以前から，病院薬剤師を中心とする“北信感染症 ネットワーク”(以下，当ネットワーク)や，多職種で構 成する“北信 ICT 連絡協議会”などの地域連携の枠組 み を 構 築 し ， 合 同 感 染 制 御 チ ー ム ( infection control team: ICT)ミーティングや合同 ICT ラウンド1)_などの

取り組みを実施してきた．その中でも抗菌薬使用量と耐 性率(antimicrobial use and resistance: AUR)に関する サーベイランスは抗菌薬適正使用に欠かせない重要な活 動と位置づけ，継続してデータの集積を図ってきた．そ の結果，単年度データの解析2)_{では困難であった各施設}

や地域における経年変化についても考察することが可能 となり，2007 年～2011 年の 5 年間のデータより菌種毎

表 各施設の概要 医療圏 長 野 北 信 医療機関名 長野赤十字病院 長野市民病院 長野県立須坂病院 長野中央病院 NTT 東日本長野病院 北信総合病院 飯山赤十字病院 病床 床 床 床 床 床 床 床 インフェクショ ンコントロール ドクター 名 名 名 名 ― 名 名 感染制御専門薬 剤師 名 ― 名 ― ― 名 名 感染制御認定薬 剤師 ― 名 ― 名 名 名 名 抗菌化学療法認 定薬剤師 名 ― ― ― ― 名 名 感染管理認定看 護師 名 名 名 ― ― 名 名 感染制御認定臨 床微生物検査技 師 名 ― ― ― ― ― ― ICT 環境ラウンド 回/週 回/週 回/週 回/週 回/週 回/週 回/月 ICT 症例ラウンド 回/週 回/週 回/週 回/週 不定期 ― 回/週 届け出対象薬剤 抗 MRSA 薬 カルバペネム系薬 注射用キノロン系薬 抗 MRSA 薬 ムピロシン カルバペネム系薬 注射用キノロン系薬 抗 MRSA 薬 カルバペネム系薬 抗 MRSA 薬 抗 MRSA 薬 カルバペネム系薬 抗 MRSA 薬 カルバペネム系薬 第世代セフェム系薬 注射用キノロン系薬 モノバクタム系薬 セフトリアキソン ピペラシリン/ タゾバクタム 抗 MRSA 薬 カルバペネム系薬 検体条件 人検体 人検体 人検体 測定検体全て 人検体 測定検体全て 測定検体全て 微量液体希釈法

測定機器名 VITEK2 Micro ScanWalk Away

VITEK2→ Micro Scan Walk Away （年月変更）

Micro Scan

Walk Away autoSCAN4Micro Scan Micro ScanWalk Away BD

測定機器会社名シスメックス・_{ビオメリュー} SIEMENS SIEMENS SIEMENS SIEMENS SIEMENS 日本ベクトン・_{ディッキンソン} に大きく異なる特性が見られたことから，抗菌薬適正使 用に対する地域連携の成果について報告する． 対象と方法 . 対象施設 対象は長野県北信地域に所在する長野赤十字病院(以 下，長野日赤)，長野市民病院(以下，長野市民)，長野 県立須坂病院(以下，県立須坂)，長野中央病院(以下， 長野中央)，NTT 東日本長野病院(以下，NTT 長野)， 北信総合病院(以下，北信総合)，及び飯山赤十字病院 (以下，飯山日赤)の 7 施設とした．各施設の概要は表 に示した． . 調査期間 2007 年 1 月～2011 年 12 月の 5 年間とした． . 調査内容及び方法  抗菌薬使用量 抗菌薬はペニシリン系薬，第 1～4 世代セフェム系 薬，カルバペネム系薬，アミノグリコシド系薬，フルオ ロキノロン系薬，抗 methicillin-resistant Staphylococcus aureus 薬，及びその他に分類した．対象は精神科と小 児科を除く入院患者に使用された注射用抗菌薬(フルオ ロキノロン系のみ入院患者の内服用も含む)とし，医事 課より得たレセプト請求量を集計に用いた．抗菌薬使用 量は World Health Organization の提唱する anatomical therapeutic chemical classiˆcation and deˆned daily dose system(以下，ATC/DDD システム)3)_{を参考に抗}

菌薬使用密度(antimicrobial use density: AUD)として表 し，次式により求めた．なお，ATC/DDD Index 2013 に収載のない薬剤の DDD は我が国の添付文書上の 1 日 最大投与量を準用した．

図 当ネットワーク全体の AUD 実数の推移 表 AUD 中央値の比較 グループ 当ネットワーク 全国） _東海地区） 年 年 年 年 施設数 施設 施設 施設 Penicillin group . . . 1stGeneration cephalosporins . . ― 2ndGeneration cephalosporins . . ― 3rdGeneration cephalosporins . . ― 4thGeneration cephalosporins . . ― （Cephalosporin group） . . . Carbapenems . . . Aminoglycosides . . . AntiMRSA

Antibacterials . . .tides として） （glycopep-AUD＝(調査期間の抗菌薬使用量(g)×1000)/

(DDD×調査期間の入院患者延べ入院日数)  耐性率

対 象 は 調 査 期 間 中 に 分 離 さ れ た 入 院 由 来 の Es-cherichia coli と Pseudomonas aeruginosa とした．米国臨 床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institute)の判定基準により感性とされたもの以外を耐 性とし，次式により求めた．

耐性率()＝(総検体数－感受性検体数)/総検体数 ×100

全国の値は，厚生労働省院内感染対策サーベイランス 事業(Japan Nosocomial Infections Surveillance: JANIS) の主要菌の抗菌薬感受性4)_{を参考にした．また，耐性率} の推移は 2007 年～2010 年の 4 年間の平均値±標準偏 差に対する 2011 年の耐性率を評価した．  統計学的処理 抗菌薬使用量と耐性率の統計解析では，Spearman の 相関係数を算出して検定を行い，有意水準は p＜0.05 と した． 結 果 . AUD の推移 当ネットワーク全体の系統別 AUD 実数の年次推移を 図に示した．2007 年～2011 年にかけて著明な変化を 認 め た の は 3 系 統 で ， ペ ニ シ リ ン 系 薬 が 36.33 か ら 55.02，第 三世代セファロスポリ ン系薬が 17.12 から 25.17，フルオロキノロン系薬が 31.94 から 43.00 へと 経年的に増加していた．なお，ペニシリン系薬において は主に sulbactam/ampicillin の増加が AUD の増加に寄 与した．一方，これら 3 系統以外の系統の AUD は小幅 な変動にとどまった． 当ネットワークと，他のサーベイランス5,6)_における AUD 中央値の比較を表に示した．当ネットワークは ペニシリン系薬とセファロスポリン系薬の使用量が多 く，カルバペネム系薬の使用量が少ない傾向が見られた． . 耐性率の推移

E. coliの cefotaxime (CTX)＋ceftriaxone (CTRX)， levo‰oxacin (LVFX)耐性率の推移を図に，P.

aerugi-図 Escherichia coliの CTX＋CTRX 及び LVFX 耐性率推移

図 Pseudomonas aeruginosaの MEPM 及び IPM/CS 耐性率推移

nosaの meropenem (MEPM)及び imipenem/cilastatin (IPM/CS)の耐性率の推移を図に示した．耐性率の推 移を当ネットワーク全体でみると，E. coli の CTX＋ CTRX 及び LVFX 耐性率は 2011 年に著しく上昇して いたのに対し，P. aeruginosa の MEPM 及び IPM/CS の 2011 年の耐性率に大きな変動は認められなかった． また，施設毎のデータで見ても E. coli の CTX＋CTRX 及び LVFX 耐性率は多くの施設で上昇していた．一方， P. aeruginosaの MEPM 及び IPM/CS 耐性率に大きな 変動は認められなかった． JANIS のデータと当ネットワーク全体の耐性率を比 較すると，E. coli に対する耐性率はどちらも上昇して いたが，当ネットワークの方が JANIS よりも上昇幅が 大きかった．また，P. aeruginosa に対する耐性率の変 動は JANIS 及び当ネットワークとも小幅であり，両者 の間で大きな差異は認めなかった． Monnet の報告7)_{を参考に，カルバペネム系薬使用量} と P. aeruginosa 耐性率の施設別経年推移を図に示し た．7 施設の中で唯一血液内科を有している長野日赤は 継続してカルバペネム系薬使用量が多く，耐性率も高い 位置で推移していたのに対し，長野市民と県立須坂は使 用量及び耐性率とも 5 年間を通して低い位置で推移し ていた．

図 カルバペネム系薬の AUD と緑膿菌耐性率の関係(年～年) 図 CTX＋CTRX 及びフルオロキノロン系薬の AUD と大腸菌耐性率の関係(年～年) . 抗菌薬使用量と耐性率の関係 カルバペネム系薬の AUD と P. aeruginosa のカルバ ペネム系薬耐性率の関係を図に，CTX＋CTRX，フ ルオロキノロン系薬の AUD と E. coli のフルオロキノ ロン系薬耐性率の関係を図に示した．カルバペネム系 薬の AUD と P. aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率 に は 有 意 な 正 の 相 関 が 認 め ら れ た ． ま た ， CTX ＋ CTRX の AUD と E. coli の CTX＋CTRX 耐性率にも有 意な正の相関が認められたが，フルオロキノロン系薬に おいては有意ではなかった． 考 察 今回，我々は長野県北信地域における抗菌薬使用量と 耐性率の経年的推移について検討した．その結果，E. coliの CTX＋CTRX 及び LVFX 耐性率は各施設及び当 ネットワーク全体の双方で著しく上昇していた．これら は E. coli が抗菌薬に対し耐性化していることを示して おり，E. coli 中の基質特異性拡張型 bラクタマーゼ産 生菌(extended spectrum blactamase: ESBL)など，耐 性菌の割合が増加している可能性が考えられた．しかし 本研究では，ESBL の確認は行っておらず，今後耐性化 の原因をより詳細に検討しなければならないと考えてい る ． CTX＋ CTRX の AUD と E. coli の CTX ＋ CTRX 耐性率との関係には有意な正の相関が認められ，CTX ＋CTRX 使用量の増加が E. coli 耐性化の原因となって い る と 考 え ら れ た ． ま た ， フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 系 薬 の

AUD と E. coli におけるフルオロキノロン系薬耐性率の 相関は有意ではなかったが，当ネットワーク全体として のフルオロキノロン系薬の AUD と E. coli のフルオロ キノロン系薬耐性率はともに経年的な増加傾向を示して おり，JANIS と比較しても耐性率が高いことから，今 後も抗菌薬の使用量と耐性率については経過を追ってい く必要があると考えられた．抗菌薬使用量と ESBL 検 出率については一部で相関が認められたとする報告8,9) もあり，当地域でも抗菌薬使用量の増加が E. coli の耐 性化に影響している可能性が想定されたことから，E. coliについては各施設のみでなく地域全体として監視を 続けていくことが必要であると考えられた．なお，現在 の当ネットワークのサーベイランスでは外来抗菌薬使用 量は把握できていないが，具らの報告10)_{では外来での} キノロン系薬使用量と地域のキノロン耐性 E. coli の頻 度に相関を認めたとしており，今後は外来抗菌薬使用量 についても考慮を要するものと思われた． 一方，P. aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率は各 施設及び当ネットワーク全体のどちらも大きな変動はな く，当ネットワーク全体としての抗菌薬使用量も横ばい であった．しかし，カルバペネム系薬の AUD と P. aer-uginosa のカルバペネム系薬耐性率との関係には有意な 正の相関が認められ，カルバペネム系抗菌薬の AUD が 多い施設ほど耐性率が高い傾向を示した．P. aeruginosa については，各施設での AUR サーベイランスを基本と した上で，地域内における自施設の位置の把握が有用で あると示唆された． 抗菌薬使用量と P. aeruginosa 耐性率の関連について は多数の報告がなされているが，相関性を否定するも の6,8)_{や，AUD 比率や投与日数が関連していたとするも} の11,12)_{など様々である．また，数ヶ月前の AUD と感受} 性が相関したとの報告13)_{もあることから，タイムラグ} 等を考慮すると，同期間の AUD と耐性率を比較するこ との妥当性についても議論の余地がある．当ネットワー クのサーベイランスは年単位での集計のため，現状では 詳細な解析は困難であるが，今後更に検討を要する課題 と考えられた．なお，図において，北信総合と長野中 央の 2 施設はカルバペネム系薬の AUD が低いにも関わ らず，P. aeruginosa の耐性率が相対的に高かった．こ れら 2 施設の状況について検討すると，北信総合では 症例ラウンドを唯一行っておらず，長野中央では届出対 象抗菌薬にカルバペネム系薬が唯一含まれていなかっ た．抗菌薬適正使用の観点からは投与対象症例，投与 量，及び投与日数等が適切である必要があり，症例ラウ ンドや届出制の実施がこれらの適正化に寄与している可 能 性 が 考 え ら れ た ． し た が っ て， 今 後 の 課 題と し て AUD のみでなく，各施設の症例ラウンドや届出制など の実施状況についても多面的に検討する必要性が示唆さ れた．

また，E. coli をはじめとする ESBL 産生菌を対象と した治療には，カルバペネム系抗菌薬が用いられること も多く，ESBL 産生菌の増加はカルバペネム系薬使用量 の増加に繋がる．カルバペネム系薬の使用量増加は他の 菌種におけるカルバペネム耐性菌の増加をもたらす可能 性が考えられるため．今後の抗菌薬の適正使用において， ESBL 産生菌の推移とカルバペネム系薬の使用量及び P. aeruginosaをはじめとする菌種におけるカルバペネ ム耐性率の動向を継続して調査していくことが重要であ ると考えられた． 一般病院における多施設共同研究では，施設毎による 感受性測定機器や検体条件の違いなどがあり共通の基準 でデータを揃えることは難しく，その結果をもって施設 間での耐性率の比較を行うことは必ずしも妥当とは言え ない．しかし，継続してデータを集積することで，施設 間での経年変化をもって耐性率の変動を比較することは 可能であると考えられた． なお，当地域では多職種が参加する北信 ICT 連絡協 議会において AUR についての定期的な報告を行ってい るが，サーベイランスへの参加は 7 施設にとどまって いる．また，ATC/DDD システムと AUD に対する認 知は未だ低いとの報告14)_{もあることから，当地域でも}

ATC/DDD システムや AUD を用いた AUR サーベイラ ンスへの認知を高め，更なるデータの蓄積を図ることも 重要であると考えられた． 以上より，地域における抗菌薬使用量と耐性率の継続 的なサーベイランスから，菌種によって耐性化の傾向や 抗菌薬使用量との相関性が異なる可能性が示唆された． また，本情報の共有化は地域の感染対策水準の向上へ貢 献するものと考えられ，抗菌薬適正使用に繋がる取り組 みとして，今後もこの活動を継続していく予定である． 謝 辞本研究の実施に際し，ご協力頂いた医療機関の皆様に 深く感謝申し上げます． 利益相反について利益相反はない． 文 献 1) 清原健二，久保田健，丸山晴生，鹿角昌平，田中健 二，飛澤知佳，他長野県下5 施設による合同 ICT ラ ウンドの実施に係る有用性の検討．環境感染誌 2011; 26(2): 10516. 2) 久保田健，安岡信弘，清原健二，田中健二，鹿角昌 平，飛澤知佳，他長野県下4 施設における抗菌薬使 用量と耐性菌に関するサーベイランス 感染対策水準 向上のための薬剤師の取り組み．日病薬師会誌 2009; 45(12): 16314.

3) WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology: ATC/DDD Index 2013. http://www.

whocc.no/atc_ddd_index/. accessed February 1, 2013. 4) 厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業，公開情 報，検査部門，2007 年 1 月～2011 年 12 月．http:// www.nih-janis.jp/report/kensa.html. accessed Febru-ary 1, 2013. 5) 北 村 正 樹 ， 赤 松 孝 ， 池 上 英 文 ， 北 原 隆 志 ， 白 石 正，高田勝利，他感染制御認定および専門薬剤師に よる医療経済を含めた病院感染制御活動への貢献度実 態調査．日病薬師会誌 2012; 48(8): 9324. 6) 梅 村 拓 巳 ， 望 月 敬 浩 ， 村 木 優 一 ， 片 山 歳 也 ， 滝 久 司，大曲貴夫，他Anatomical Therapeutic Chemical Classiˆcation/Deˆned Daily Dose System を利用した 注射用抗菌薬の使用量と緑膿菌耐性率．環境感染誌 2010; 25(6): 37682.

7) Monnet DL: Toward multinational antimicrobial resistance surveillance systems in Europe. Int J An-timicrob Agents 2000; 15: 91101. 8) 小笠原康雄，荒川隆之，池本雅章，岡本麻衣子，岡野 太一，竹山知志，他広島県下19 施設における抗菌 薬使用密度と耐性菌検出率に関するサーベイランス． 環境感染誌 2011; 26(6): 37884. 9) 小野寺直人，山田友紀，櫻井 滋，鈴木啓二朗，諏訪 部章基質特異性拡張型bラクタマーゼ産生菌の分離 状況 異なる2 施設の分離状況の特徴とその要因分 析．日化療会誌 2012; 60(5): 5539. 10) 具 芳明，岡本悦司，大山卓昭，谷口清州，岡部信 彦長野県諏訪地域における外来抗菌薬使用量と薬剤 耐性菌の検出頻度についての検討．感染症誌 2011; 85(5): 494500. 11) 中居 肇，中村一成，関野勝弘，伊藤功治，渡邊卓 嗣，照沼保徳，他注射用抗菌薬使用量と緑膿菌の感 性率の関係．環境感染誌 2012; 27(4): 27884. 12) 田中亮裕，稲見 有，篠原由紀，中平真由美，小野雅 文，浅川隆重，他ATC/DDD システムを利用した多 施設抗菌薬使用量調査の有用性．日病薬師会誌 2012; 48(8): 9959. 13) 鴨志田聡，篠原由憲，和泉裕一，樗木智聡，長峯裕 二，福田光司，他Antimicrobial Use Density 値変動 が及ぼす薬剤感受性への影響の調査．日病薬師会誌 2011; 47(5): 5537. 14) 岡西康治，藤田敬子，寺沢匡史，長尾晋路，田中義 人，河合 実，他抗菌薬使用量調査に関するアン ケート調査 ATC/DDD システムと AUD の意識調 査．環境感染誌 2011; 26(5): 31620. 〔連絡先〒3818551 長野県長野市富竹13331 長野市民病院薬剤部 丸山晴生

E-mail: haruo _ maruyama ＠ hospital.nagano.nagano. jp〕

Characteristics and Trends of Bacterial Strains by Antimicrobial Usage and Resistance Surveillance in Northern Nagano Prefecture

Haruo MARUYAMA1,2), Shohei KATSUNO1,3), Sachiko OTSUKA1,4), Yoshiki MATSUOKA1,5), Kenji KIYOHARA1,6),

Ken KUBOTA1,6), Kenji TANAKA1,7), Nobuhiro YASUOKA1,8)and Katsuyuki HORI1,9)

1)_{Infection Control Network of Northern Nagano,}2)_{Department of Pharmacy, Nagano Municipal Hospital,} 3)_{Radiation Medical Science Center for the Fukushima Health Management Survey, Fukushima Medical University,}

4)_{Department of Pharmacy, NTT Medical Center Tokyo,}5)_{Department of Pharmacy, Nagano Chuo Hospital,} 6)_{Department of Pharmacy, JA Nagano-Kouseiren Hokushin General Hospital,}

7)_{Department of Pharmacy, Nagano Prefectural Suzaka Hospital,}8)_{Department of Pharmacy, Iiyama Red Cross Hospital,} 9)_{Department of Pharmacy, Nagano Red Cross Hospital}

Abstract

Antimicrobial use and antimicrobial resistance rates were studied at 7 medical facilities, which belonged to the Northern Nagano medical district, during a 5-year period from January 2007 to De-cember 2011. The results showed that cefotaxime＋ceftriaxone- or levo‰oxacin-resistant rates in Escherichia coliwere signiˆcantly increasing not only in each facility but also in the whole network (Infection Control Network of Northern Nagano), and antimicrobial use was tending to increase within the whole network. According to the results, we considered that antimicrobial use and resistance rates in E. coli required surveillance in the whole region as well as in each facility. On the other hand, the carbapenem-resistant rate in Pseudomonas aeruginosa was hardly changing both in each facility and the whole network, and carbapenem use was also unchanged in the whole net-work. Therefore, antimicrobial use and resistance (AUR) surveillance for P. aeruginosa should be maintained in each facility, and conˆrming the AUR surveillance level of individual facilities in the region should be useful.

Key wordslocal network, antimicrobial use density, antimicrobial resistance rate, appropriate an-timicrobial use