Vol. 138, No. 2 YAKUGAKU ZASSHI 138, (2018) 237 Note 未熟児無呼吸発作に対するカフェインとアミノフィリンの有効性及び安全性に関する比較検討 長郷あかね,,a,b 中村公紀, c 神村英利 a,b Comparative Study

a_{福岡大学薬学部実務薬剤学教室，}b_{福岡大学病院薬剤}

部，c_{福岡大学医学部小児科}

e-mail: nagasato＠fukuoka-u.ac.jp

2018 The Pharmaceutical Society of Japan

―Note―

未熟児無呼吸発作に対するカフェインとアミノフィリンの有効性及び安全性に関する比較検討

長郷あかね，,a,b _{中 村 公 紀，}c _{神 村 英 利}a,b

Comparative Study of the E‹cacy and Safety of CaŠeine and Aminophylline

for the Treatment of Apnea in Preterm Infants

Akane Nagasato,,a,b_{Masatoshi Nakamura,}c_{and Hidetoshi Kamimura}a,b

a_{Department of Pharmaceutical and Health Care Management, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Fukuoka University;} 8191 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan:b_{Department of Pharmacy, Fukuoka University Hospital;}

7451 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan: andc_{Department of Pediatrics, Faculty of} Medicine, Fukuoka University; 7451 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 8140180, Japan.

(Received June 20, 2017; Accepted September 29, 2017)

Methylxanthine is widely administered for the treatment of apnea of prematurity in many countries, and previous reports have clearly established that caŠeine is eŠective for the treatment of apnea of prematurity. In Japan, caŠeine has been available since December 2014. Thus, we compared the e‹cacy and safety of caŠeine with that of aminophylline in our hospital. There was no signiˆcant diŠerence between the caŠeine group and aminophylline group regarding the characteristics of the study patients. The mean e‹cacy rate from day 1 to day 10 was 89.5％ in the caŠeine group, and 81.9％ in the aminophylline group, although the rate of improvement in apnea episodes each day from day 1 to day 10 was not signiˆcantly diŠerent between the two groups. On the other hand, the adverse event rates in the caŠeine group and the aminophylline group were 70.6％ and 75.0％, respectively. No signiˆcant diŠerence was observed in the adverse event rates between the two groups. Moreover, suspected abdominal distension due to the drug administration was more frequently observed with the aminophylline group. Our ˆndings indicate that caŠeine is as eŠective as aminophylline, while it is superior to aminophylline regarding its overall safety.

Key words―caŠeine; apnea; preterm infant; methylxanthine; aminophylline; theophylline

緒 言 無呼吸は早産児，特に未熟児や低出生体重児にお いて，最も一般的な問題であり，1,2)_{出生体重 2500 g} 以下の児の約 25％，1000 g 以下の児の 80％以上に みられる．35)_{無呼吸は，一般的に 20 秒以上の呼吸} 休止，又は 20 秒未満でも徐脈あるいは酸素脱飽 和，チアノーゼを伴うものと定義される．1,6)_新生児 における無呼吸は，神経系や呼吸調節系の未熟さ （未熟児無呼吸），あるいは代謝障害や感染症，頭蓋 内病変のような二次性の原因によって起こる．4,7,8) 未熟児無呼吸は，低酸素や徐脈を引き起こし，9)_心 拍数や酸素飽和度の変化をもたらす7)_{だけでなく，} 脳やその他諸臓器の障害，神経発達上の予後に影響 を及ぼす危険性がある8,10)_{ため，適切な管理が必要} とされる． メチルキサンチンの一種であるテオフィリンやカ フェインは，未熟児無呼吸発作に対する治療薬とし て広く使用されており，11,12)_{なかでもカフェイン} は，小児における必須医薬品リストである WHO 「Model List Essential Medicines for Children（第 5 版）」にも新生児に対する治療薬として収載されて いる．13)_{わが国においては従来より，未熟児無呼吸} 発作に対してアミノフィリン及びテオフィリンが使 用されてきたが，これらの薬剤は有効血中濃度域が 狭く，頻脈や腹部膨満などの副作用が出易いと報告 されている．14,15)_{また，テオフィリンが 1 日 23 回} 投与であるのに対し，カフェインは 1 日 1 回投与が 可能であるという利点もある．16)_{わが国でもカフェ} イン製剤が 2014 年 12 月より販売開始となり，福岡 大学病院（以下，当院）でも 2015 年 7 月よりアミ ノフィリン製剤に替わり，カフェイン製剤であるレ

Table 1. Characteristics of the Patients Investigated in This Study

A group (n＝28) C group (n＝34) p-value Male/Female 16/12 15/19 0.444a Gestational age (week) 29.2(23.735.9) 29.9(23.934.1) 0.612b Birth weight (g) 1164.5(5392443) 1214.0(5082377) 0.877b Apgar score at 1 min 5(09) 7.5(19) 0.216c Apgar score at 5 min 8(210) 8(410) 0.607c Surfactant administration(yes/no) 15/13 14/20 0.444a Corrected age at starting treatment (week) 30.7(24.936.9) 31.2(25.737.6) 0.387b Number of days of administration (d) 47(4100) 42(4124) 0.446b

Continuous variable is the median (range).a_{Fisher's exact test,}b_{Unpaired t test,}c_{Mann-Whitney U test. A group: the aminophylline}

group, C group: the caŠeine group.

スピア静注・経口液が使用されている． わが国において，カフェイン製剤販売開始後の実 臨床での使用状況に関する報告はない．そこで今 回，未熟児無呼吸発作に対するカフェインとアミノ フィリンの有効性及び安全性に関して調査を実施 し，安全で効果的なカフェイン投与を行うことを目 的に両剤の比較検討を行った． 方 法 1. 対象患者 2014年 7 月 1 日から 2016 年 6 月 30 日の期間（以下，対象期間）に，当院総合周 産期センター neonatal intensive care unit（NICU） 及び growing care unit（GCU）入院中にアミノフィ

リン製剤（アプニション静注又はネオフィリン原 末）又はカフェイン製剤（レスピア静注・経口液） を投与した患者を対象とした．両剤を使用した患 者，転院患者，2014 年 7 月 1 日以前より投与を開 始又は 2016 年 6 月 30 日を超えて投与を継続した患 者及び薬剤の投与が 1 日のみであった患者は除外し た． 2. 調査項目 診療録を基に後方視的に対象患 者の性別，在胎週数，出生体重，Apgar score（1 分値，5 分値），サーファクタント投与の有無，投 与開始時の修正週数，総投与日数，最大維持投与 量，初回投与経路，静脈内投与から経口投与への切 り替えの有無及び静脈注射の投与日数を調査した． また，無呼吸発作回数及び有害事象（頻脈，腹部膨 満，高血糖，低 Na 血症）の頻度を調査した． 3. 評価方法 アミノフィリン又はカフェイン の投与開始日を 0 日目とし，0 日目又は投与開始前 日における無呼吸発作回数が多いほうをベースライ ンとして，投与 110 日目までの各日における無呼 吸発作回数が，ベースラインより 50％以上減少し た場合を「改善」と判定した．また，観察期間中に 発現した有害事象（頻脈，腹部膨満，高血糖，低 Na血症）のうち，アミノフィリン又はカフェイン によることが診療録に記載してあるケース及び薬剤 起因性の可能性が高いと判定されたケースを集計し た． 4. 統 計 解 析 統計 解 析 に はエ ク セ ル 統計 2015（社会情報サービス，東京）を用い，対応のな い t 検定，Fisher の直接確率検定又は Mann-Whit-neyの U 検定を行った．危険率（p ）5％未満の場 合を統計学的に有意と判定した． 5. 倫理的配慮 本研究は，人を対象とする医 学系研究に関する倫理指針に従い，学校法人福岡大 学医に関する倫理委員会の承認を得て実施した（整 理番号 16-11-08）． 結 果 1. 患者背景 対象患者は，アミノフィリン投 与群（以下，A 群）が 28 例（該当患者 34 例のう ち転院患者 2 例，対象期間外の投与を含む患者 3 例，薬剤の投与が 1 日のみであった患者 1 例の合計 6 例を除外），カフェイン投与群（以下，C 群）が 34例（該当患者 54 例のうち両剤を使用した患者 3 例，転院患者 8 例，対象期間外の投与を含む患者 9 例の合計 20 例を除外）であった．患者背景を Ta-ble 1に示す．性別，在胎週数，出生体重，Apgar score（1 分値，5 分値），サーファクタント投与の 有無のいずれにおいても，両群間に有意な差は認め られなかった．薬剤投与に関して，投与開始時の修

Table 2. The Number of Improved Patients Regarding Apnea Episodes Each Day from Day 1 to Day 10

Day

All evaluation subjects

of e‹cacy i.v. at ˆrst dosea A group

(n＝16) C group(n＝21) p-value A group(n＝9) C group(n＝17) p-value 1 12 17 0.705 6 13 0.663 2 14 16 0.675 7 12 1.000 3 14 20 0.568 7 16 0.268 4 12 17 0.705 7 14 1.000 5 14 19 1.000 7 16 0.268 6 14 18 1.000 7 14 1.000 7 13 19 0.634 6 15 0.302 8 13 21 0.072 7 17 0.111 9 12 20 0.144 5 16 0.035 10 13 21 0.072 7 17 0.111

Improved patients were identiˆed as infants who had a ≧50％ reduction in the number of apnea episodes from baseline. The data were analyzed by Fisher's exact test.a_{The cases in which route of administration at ˆrst dose}

was i.v. among the evaluation subjects of e‹cacy. p-value ＜0.05, A group: the aminophylline group, C group: the caŠeine group, i.v.: intravenous.

Table 3. Characteristics of the Route of Administration A group C group p-value All cases

Route of administration at

ˆrst dose (i.v./p.o.) 10/18 26/8 0.002a, Change i.v. to p.o. (yes/no) 9/1 25/1 0.484a Number of days of i.v. (d) 4(212) 4.5(139) 0.118b Evaluation subjects of e‹cacy

Route of administration at

ˆrst dose (i.v./p.o.) 9/7 17/4 0.151a Change i.v. to p.o. (yes/no) 8/1 16/1 1.000a Number of days of i.v. (d) 4(212) 5(139) 0.131b

All cases include 28 infants in A group and 34 infants in C group. Evalu-ation subjects of e‹cacy include 16 infants in A group and 21 infants in C group. Continuous variable is the median (range).a_{Fisher's exact test,} b_{Unpaired t test. p-value ＜0.01, A group: the aminophylline group, C}

group: the caŠeine group, i.v.: intravenous, p.o.: per oral.

正週数及び総投与日数において，両群間に有意な差 は認められなかった．また，平均最大維持投与量は それぞれ，A 群 3.2 mg/kg/日及び C 群 6.4 mg/kg/ 日と両群ともに添付文書上の用量範囲内であり，個 々の患者においても，添付文書上の用量から大きく 乖離した患者はいなかった． 2. 有効性の評価 0日目又は投与開始前日に 無呼吸発作を認めなかった患者を除外し，有効性の 評価を行った患者は A 群が 16 例，C 群が 21 例で あった．投与 110 日目に無呼吸発作が改善した患 者の割合について，有効性の評価対象となった全例 及びそのうち初回投与が静脈注射であったケースを Table 2 に示す．無呼吸発作が改善した患者の割合 は初回投与が静脈注射であったケースにおいて，投 与 9 日目に C 群で有意に高かった．投与 3 日目に 改善した割合は，A 群（全例 87.5％，初回静脈注 射 77.8％）より，C 群（全例 95.2％，初回静脈注 射 94.1％）で高い傾向がみられ，以後も同様な傾 向で推移した．無呼吸発作が改善した患者におい て，投与日毎の改善達成率は A 群が全例 81.9±5.5 ％（平均値±標準偏差，以下同様）及び初回静脈注 射 73.4±7.8％であったのに対して，C 群は全例 89.5±8.3％及び初回静脈注射 88.2±10.0％であっ た．無呼吸発作の改善がみられず投与中止となった 症例が，A 群において 1 例認められた．また，初 回投与経路が静脈内であった患者の割合は，A 群 と比べて C 群で高かった．静脈内投与から経口投 与への切り替え及び静脈注射の投与日数に関して は，両群間に有意な差は認められなかった（Table 3）． 3. 安全性の評価 有害事象の発現率は A 群 が 75.0％（21/28 例），C 群が 70.6％（24/34 例） であり，両群間に有意な差は認められなかった．有 害事象により投与薬剤を減量又は中止した症例が， A群で 6 例（21.4％），C 群で 3 例（8.8％）に認め られたが，両群間に有意な差はなかった．また，有 害事象の各項目に関して，両群ともに腹部膨満の発 現率が高く，薬剤起因性が疑われる患者の割合は， C群より A 群において有意に高かった．他項目に 関しては，両群間に有意な差は認められなかった （Table 4）． 考 察 本研究では，未熟児無呼吸発作に対するカフェイ ンとアミノフィリンの有効性及び安全性を後方視的 に比較検討した．対象薬である経口アミノフィリン 製剤のネオフィリン原末は，未熟児無呼吸発作に 対しては保険適応外であるが，同成分薬のアプニ ション静注が保険承認されている．添付文書にお いて 6 ヵ月未満の乳児はテオフィリンクリアランス が低く慎重投与となっているが，薬物血中濃度を用 いたモニタリングが可能であり，また，低出生体重 児及び新生児に対する安全性は確立していないとさ

Table 4. Adverse Events and Suspected Adverse Events Due to the Drug Administration

A group

(n＝28) C group(n＝34) p-value Adverse events

Yes 21 24 0.780

Dose reducation or discon-tinuation of the drug due to

adverse events 6 3 0.277 Tachycardia 6 10 0.566 Abdominal distension 16 16 0.456 Hyperglycemia 8 7 0.557 Hyponatremia 14 14 0.610 Suspicion of adverse events due to the drug

Tachycardia 4 3 0.691 Abdominal distension 7 1 0.018 Hyperglycemia 3 2 0.650 Hyponatremia 0 0 ―

The data were analyzed by Fisher's exact test. p-value ＜0.05, A group: the aminophylline group, C group: the caŠeine group.

れるが，これは使用経験が少ないことに基づくもの である．以上のことから，当院ではレスピア静 注・経口液が採用されるまではネオフィリン原末 を使用していた． 本研究の結果，無呼吸発作の改善率に有意な違い はなかったが，カフェインのほうが速やかに改善 し，効果が持続する傾向がみられた．また，薬剤起 因性と疑われる腹部膨満の発現率は，アミノフィリ ンで有意に高かった． カフェインは腸管吸収がよく，12,17)_{作用発現が速} い18,19)_{と言われている．また，本剤の血中半減期は} 長 い （ 約 100 時 間 ）．10,20)_{こ れ ら の こ と か ら ， カ} フェインは未熟児無呼吸発作の治療において，速や かな効果発現と作用の持続が期待される薬剤であ る．本研究においても，投与 3 日目における無呼吸 発作の改善達成率はカフェイン投与群のほうが高い 傾向であり，以後も同様に推移した．なお，カフェ イン投与群は本剤を静脈内投与した患者の割合が高 かったことも，アミノフィリン投与群より無呼吸発 作の改善達成が早かった要因と考えられる．レスピ ア静注・経口液の添付文書では，初回投与は「通 常，静脈内投与」と記載されているが，英国では経 口での負荷投与も行われており，わが国においても 初回投与を経口から行うことは可能であると考えら れる．一方，カフェインの作用が持続的であること は，副作用を遷延させる可能性があるため，投与中 止後もしばらくは有害事象の発現に注意する必要が あると思われる． メチルキサンチンはアデノシン受容体阻害薬とし て作用するが，アデノシンは種々の動物モデルにお いて，脳の ATP レベルを保ち，低酸素や虚血時に 脳細胞を保護する働きがあることが報告されてい る．1,21,22)_{したがって，メチルキサンチンを使用す} ることで，未熟児無呼吸発作に対して効果が期待で きる一方，中枢神経系の有害事象が発現する可能性 がある． カフェインは，無呼吸発作の頻度や補助換気の必 要性を低下させ，6,23)_{換気装置からの離脱を促進} し，12,19)_{抜管の成功率を上昇させる}12,24)_{と報告され} ている．また，気管支肺異形成や動脈管開存症，未 熟児網膜症の発生率を低下させ，12,21,22)_{さらには脳} 性麻痺，認知機能の成長遅延，神経発達障害の発生 率を低下させる17,21)_{との報告もある．このように，} カフェインによる様々な効果が過去に報告されてい る． 本調査の対象であるアミノフィリンは，テオフィ リンの難溶性を改善するために，テオフィリンにエ チレンジアミンを加えたものであり，体内ではテオ フィリンとして存在することから，無呼吸発作に対 する効果はテオフィリンによると考えられる． 未熟児無呼吸発作に対するテオフィリンとカフェ インを比較した海外の報告が多数あり，Bhatia ら4) や Abdel-Hady ら ，12)_{Gannon ら}25)_{の 報 告 に お い} て，テオフィリンとカフェインは，無呼吸の発症に 対して同等の効果があると示されている． 一方，有害事象に関しては，カフェインの副作用 として頻脈やびくつき（神経過敏），易刺激性，高 血糖，Na 減少，さらに不整脈や痙攣の可能性があ るとされている11,20,26)_{が，これらの有害事象は，高} 用 量 の 場 合10,12)_{や 血 漿 中 濃 度 が 非 常 に 高 値 の 場} 合3,4)_{において起こるとの報告もある．その他，体} 重減少率の増大が指摘されているが，これは一時的 であり，投与 4 週以降はカフェイン未投与の児と成 長に有意な差はないと言われている．17,22)_また，カ フェインには重篤な短期的・長期的な有害事象はな いとする報告4,12,27)_{や，カフェインはテオフィリン} よ り 有 害 事 象 が 少 な い と す る 報 告2,5,18)_{が 多 数 あ} る．本研究においても，薬剤起因性と疑われる腹部 膨満の発現率は，アミノフィリン投与群と比べて，

カフェイン投与群で有意に低かった． 本 研 究 で は ， 全 例 に お い て therapeutic drug monitoring（TDM）が実施されていたわけではな く，有害事象が新生児特有の症候であるのか，又は 薬剤によるものであるのかの判断は難しいため，そ れらの症状には十分注意して投与を行わなければな らないと考える．また，薬剤起因性の可能性が高い 有害事象が発現した際は，TDM を実施して因果関 係を明らかにするとともに，症状消失のための対応 を行う必要があると考えられる． 本研究により，カフェインはアミノフィリンと比 較して，有効性に有意な差はないものの，安全性に おいて優れている可能性が示唆された．この結果は 前述の海外からの報告と一致しており，2,4,5,12,18,25,27) カフェインの投与により，有効かつ安全な未熟児無 呼吸発作の治療が可能であることが，わが国におい ても示された．これは，わが国におけるカフェイン 製剤販売開始後の実臨床での初めての知見である． 本研究の限界は，無呼吸発作回数の調査に看護記 録を用いたことである．当院 NICU 及び GCU で は，全例にバイタルサインモニターを使用してい る．無呼吸発作は，バイタルサインモニターにて異 常を示した際又は看護師による児の観察によりカウ ントされ，看護記録に記録される．つまり，看護師 が無呼吸と判断した回数も含まれるため，完全に客 観的とは言えない．しかし，この無呼吸発作回数の データは担当医が児の呼吸状態を把握・判断する際 に使用されており，重要な情報源である． 本研究では在胎週数 2327 週の児が含まれてい た．レスピア静注・経口液の添付文書には，在胎 週数 28 週未満の早産児に対する有効性及び安全性 は確立していないと記載されているが，実臨床では 使用されており，特に未熟児無呼吸発作は在胎週数 が短く，出生体重が小さいほど起こり易いとされる ため，1,10,12)_{今後はそのような児における有効性及} び安全性の検討が必要であると考えられる． 利益相反 開示すべき利益相反はない． REFFERENCES

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