テムの開発における課題と今後の方向性について
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
体外診断薬審査室
本日の内容
1. 本邦におけるコンパニオン診断システムの規制 2. NGSを用いたコンパニオン診断システム ① 規制上の取扱い ② 評価の考え方と検討課題 3. NGSを用いた遺伝子検査システムに関連した課題PMDA
横断的基準作成等プロジェクトチーム
横断的基準作成ＰＴ 医 薬 品 審 査 関 連 部 安 全 対 策 関 連 部 医 療 機 器 審 査 関 連 部 Ｒ Ｓ 推 進 関 連 部 etc… コンパニン診断薬WG ICH Q12対応WG 小児WG オーファン医薬品WG CIN対応WG ナノ医薬品WG 他 PMDA内の複数の部署で対応すべき課題について検討し、 審査基準等の作成を目指す • 審査の考え方の明確化 • 国際連携の効率化 革新的医薬品・医療機器等の 開発促進PMDA
横断的基準作成等プロジェクトチーム
横断的基準作成ＰＴ 医 薬 品 審 査 関 連 部 安 全 対 策 関 連 部 医 療 機 器 審 査 関 連 部 Ｒ Ｓ 推 進 関 連 部 etc… コンパニン診断薬WG ICH Q12対応WG 小児WG オーファン医薬品WG CIN対応WG ナノ医薬品WG 他 PMDA内の複数の部署で対応すべき課題について検討し、 審査基準等の作成を目指す • 審査の考え方の明確化 • 国際連携の効率化 革新的医薬品・医療機器等の 開発促進 ＜メンバー＞ • 体外診断薬審査室 • 医療機器審査部 • 新医薬品審査部 • 安全第二部 • 薬事戦略相談室 ＜オブザーバー＞ 厚生労働省 医療機器審査管理課 コンパニオン診断薬WG ＜活動目的＞ 医薬品の安全性・有効性確保に必要な コンパニオン診断薬又はコンパニオン 診断システムの開発推進の方策を検討 ＜活動実績＞ • 関連通知発出への協力 • 技術的ガイダンス作成 • 産官学ワークショップの開催 • ステークホルダーとの意見交換 などコンパニオン診断薬等 関連通知
時期 活動状況 H25.7.1 「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意 事項について」（薬食審査発0701第10号） 「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する質疑応答集 （Q&A）について」（事務連絡） H25.12.26 「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品に関する技術的ガイダ ンス等について」（事務連絡） H26.2.29 「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承 認申請に際し留意すべき事項について」（薬食機発0219第4号） H26.3.28 「コンパニオン診断薬等に該当する体外診断用医薬品の製造販売承 認申請に際し留意すべき事項についての質疑応答集」 （平成26年 3月28日付薬食機発0328第7号）6 6
本邦で承認されたコンパニオン診断薬
コンパニオン診断薬 医薬品の一般的名称 使用目的 BRAF V600 変異検出 キット ベムラフェニブ 癌組織から抽出したゲノムＤＮＡ中のＢＲＡＦ遺 伝子変異（Ｖ６００Ｅ）の検出（ベムラフェニブ の悪性黒色腫患者への適応を判定するための補助 に用いる） ヒストファイン ALK iAEPキット アレクチニブ塩酸塩 がん組織、細胞中に発現するＡＬＫ融合タンパク の検出（アレクチニブ塩酸塩の非小細胞肺癌患者 への適応を判定するための補助に用いる）Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット アレクチニブ塩酸塩 がん組織、細胞中のＡＬＫ融合遺伝子の検出（ア レクチニブ塩酸塩の非小細胞肺癌患者への適応を 判定するための補助に用いる） THxID BRAF キット ダブラフェニブメシル酸塩 トラメチニブ ジメチルス ルホキシド付加物 癌組織から抽出した DNA 中のBRAF 遺伝子変異 （V600E 又はV600K）の検出（ダブラフェニ ブメシル酸塩及びトラメチニブ ジメチルスルホキ シド付加物の悪性黒色腫患者への適応を判定する ための補助に用いる。 コバス EGFR 変異検 出キット v2.0 オシメルチニブメシル酸塩 癌組織から抽出したゲノムＤＮＡ中のEGFR遺伝 子変異（T790M）の検出（オシメルチニブメシ ル酸塩の非小細胞肺癌患者への適応を判定するた めの補助に用いる） 平成25年7月1日薬食審査発0701第10号通知発出後に申請され、承認された品目
コンパニオン診断薬等の範囲
特定の医薬品の有効性又は安全性の向上等の目的で使用 医薬品の使用に不可欠な体外診断用医薬品又は医療機器 単に疾病の診断等を目的とするものを除く 具体的には、以下の目的で使用されるもの (1)効果がより期待される患者を特定するため (2)特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定す るため (3)用法・用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実 施するため 「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請 に係る留意事項について」（平成25年7月1日薬食審査 発0701第10号）コンパニオン診断システムの評価
＜コンパニオン診断システムを使用する目的＞ 医薬品を投与した場合に、意図した有効性及び安全性が期待 される患者を特定すること したがって、コンパニオン診断システムは・・ • 正確で信頼性のある結果を与えるものでなくてはならない • 医薬品の投与対象となる患者を適切に特定するものでなく てはならない 分析性能の評価 臨床性能の評価コンパニオン診断薬の評価
真度、精度、反応特異性、定量範囲又は検出限界等の測定範囲 及び直線性、分析的カットオフ値等 分析性能の評価 原則、コンパニオン診断薬の臨床的意義は医薬品の臨床試 験成績に基づき説明すること 臨床性能の評価コンパニオン診断システムの評価
コンパニオン診断システムの臨床的意義 医薬品の投与対象となる患者を適切に特定できるか？ コンパニオン診断システムの結果に基づき被験者を組み入れ、 実施した医薬品の臨床試験の結果 CDxによる結果 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ー ー ー 医薬品の有効性及び安全性が評価された被験者集団次世代シークエンサー（NGS）を用いた
コンパニオン診断システム
NGSコンパニオン診断システム
① DNAシークエンサーを用いた遺伝子検査システムとしての 規制上の取扱い ② コンパニオン診断システムとしての評価 分析性能 臨床性能 既承認CDxとの同等性評価NGSを用いたコンパニオン診断システム:
①規制上の取扱い
＜本通知の目的＞ 疾病の診断、治療又は予防に用いることを目的として製造 販売されるDNAシークエンサー等の取扱いを示すこと 「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を 製造販売する際の取扱いについて」 （平成28年4月28日付け薬生機発0428第1号・薬生監麻発0428第1号）クラスIII 体外診断用医薬品 核酸 抽出 テンプレート DNA調製試薬 参照・判定 解析プログラム データベース + 一次配列解析のための プログラム（塩基配列の アラインメント等） シークエンシング サンプル調製用試薬 DNAシークエンサー クラスII以上の 医療機器 クラスII以上の 医療機器 前提 • 特定のシークエンサー及び 解析プログラムとの紐付け • 疾病の診断等に用いられる こと DNAシークエンサー診断システム コンビネーション医療機器と して承認申請してもよい
「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を 製造販売する際の取扱いについて」 （平成28年4月28日付け薬生機発0428第1号・薬生監麻発0428第1号） 研究用シークエンサーの取扱い 疾病の診断等を目的としてDNAシークエンサー診断システ ムを利用する場合 承認されたDNAシークエンサーを用いることが望ましい 研究用として販売されたDNAシークエンサーを利用して DNAシークエンサー診断システムを構築する場合 医療機関等の責任において、当該DNAシークエンサー を用いた場合の診断システムの性能を確認すること
臨床的意義が未知な検査項目の取扱い 承認の対象とはならない 医師が必要と判断した場合に限り、検査結果を出力するこ とは可 臨床的意義及び分析的妥当性は未知である旨、医師に伝 わるよう十分配慮が必要 当該検査項目の臨床的意義等に関する表示、添付文書への 記載、広告を行うことはできない 「遺伝子検査システムに用いるDNAシークエンサー等を 製造販売する際の取扱いについて」 （平成28年4月28日付け薬生機発0428第1号・薬生監麻発0428第1号）
NGSを用いたコンパニオン診断システム:
NGSを用いたコンパニオン診断システムの利用が 想定されるケース（例） ケース２ 肺がんのように、投与する医薬品の決定に際して、複数のバイオマー カーの検査が必要な場合 ケース１ BRCA1/2遺伝子変異のように、疾患と関連の疑われる変異部位が複数あ る場合 医薬品の投与対象となる変異 遺伝子変異A 医薬品A 医薬品B 医薬品C 医薬品D 遺伝子変異B 遺伝子変異C 遺伝子変異D
医薬品の投与可否を判断するために使用されるという使 用目的を踏まえると、従来のコンパニオン診断薬と同様 正確で信頼性のある結果を与えるものでなくてはな らない 医薬品の投与対象となる患者を適切に特定するもの でなくてはならない 分析性能 臨床性能 基本的な考え方は従来のコンパニオン診断薬等と同様 ただし、従来のコンパニオン診断薬等と異なる解析法の特 性を考慮 NGSを用いたコンパニオン診断システム:
評価の基本的な考え方
分析性能の評価
＜基本的な考え方＞ 解析システム全体での分析性能を担保する必要がある 基本的に臨床検体を用いた評価が求められる ただし、全ての遺伝子変異等について臨床検体での評価が 困難な場合・・・ 科学的な妥当性が示される場合には、個別事例において 以下の評価も受入れ可 • 人工構築検体を用いた評価 • 特定の遺伝子変異のセットを対象とした評価 具体的評価内容は個別判断臨床性能の評価
＜基本的な考え方＞ 医薬品の投与対象となる遺伝子変異等を網羅するよう臨床 検体を収集し、評価することが基本 医薬品の 適用対象 〇〇遺伝子変異 ・・・・ 以下の評価が重要 遺伝子変異等の分類基準の妥当性 • 遺伝子変異と疾患の発症機序との関連性 • 遺伝子変異の分類と薬剤の作用機序の関係 • 根拠となる科学的知見 医薬品の適応疾患と関連する膨大な数の変異があり、全ての 臨床検体を収集することが困難な場合・・＜同等性評価に係る基本的考え方＞ 分析性能及び臨床性能の同等性を示す必要がある 分析性能の同等性については、医薬品の適応症例より採 取・保存した臨床検体を用いた評価も可能 ＜同等性評価における課題＞ 臨床性能の同等性 既承認CDx陰性例については、医薬品投与時の試験成績 がない 遺伝子パネルを用いたNGSコンパニオン診断システム:
既承認CDxとの同等性評価
新たな医薬品の臨床試験が必要？同等性評価：新たな臨床試験の実施の要否
既承認のCDxと申請予定のCDxの測定結果の一致率（陽性 一致率及び陰性一致率）が良好な場合 臨床性能の同等性を担保可能ではないか 申請予定のCDx: • 既承認のCDxと検体種が同一 • 遺伝子変異（点変異、欠失等＊ ）を検出する ＊遺伝子増幅等、臨床的カットオフ値の検討が必要な場合は含まない今後の検討課題
体外診断システムとしてのNGS遺伝子解析システム
疾病の診断及び医薬品の適応判定以外を目的とした遺伝子 パネル上の検査項目の取扱い 臨床的意義の評価及び必要となるエビデンスのレベル 臨床的エビデンスとしての公的DBの活用可能性 など遺伝子変異と臨床症状に 関する知見 DB データベースの品質管理 NGS-based IVD 遺伝子変異の 臨床的意義 必要となる臨床的エ ビデンスのレベル 海外DBの取扱い 臨床ゲノム情報統合 DB整備事業 遺伝子変異の臨床的意義の根拠 臨床検査室の 精度管理 →ゲノムTFで の議論 遺伝子変異と臨床症状に関 する知見の収集、評価方法 →臨床的エビデンスとして の質の確保 要検討
ご清聴ありがとうございました
PMDA コンパニオン診断薬WG HP
http://www.pmda.go.jp/rs-std- jp/standards-development/cross-sectional-project/0013.html
