IRUCAA@TDC : 癌の分子標的治療をめぐる現状と課題

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(1)Title Author(s) Journal URL. 癌の分子標的治療をめぐる現状と課題丸茂, 健歯科学報, 109(5): 470-477 http://hdl.handle.net/10130/1087. Right. Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College, Available from http://ir.tdc.ac.jp/.

(2) ４７０. 関連医学の進歩・現状. 癌の分子標的治療をめぐる現状と課題丸茂. 健. 術による摘除，口腔癌は手術または放射線治療が基. はじめに. 本である。しかし，癌が局所において進展または転. 我が国の悪性腫瘍による死亡数は年々増加し，. 移をきたした進行口腔癌に対する化学療法の奏功率. １９８１年には脳卒中と入れかわって死亡原因の第１位. は高い（４０∼８０％）ものの，生存率には限界（５年生. となり，その後も増加している。厚生労働省の統計. 存，約５０％）がある。これに対して腎癌は血行性に. によると，２００５年の悪性腫瘍による死亡は約３３万人. さまざまな臓器に転移し，しかも化学療法と放射線. であり，全死亡数の約３０％を占めた。同年の死亡数. 治療に抵抗性で予後が悪く，より有効な薬剤の開発. を部位別にみると，肺癌がもっとも多く（約６．２万. が期待されてきた。. 人），ついで胃癌（５．０万人），大腸癌（４．１万人），肝. 腎癌と口腔癌の疫学. 臓癌（３．４万人），膵臓癌（２．３万人），胆嚢・胆管癌，食道癌，乳癌，前立腺癌，悪性リンパ腫の順であっ. 腎癌の罹患は７０歳代で人口１０万人あたり男性２８．８. た。このような死亡数増加の背景には，日本の人口. 人，女性９．８人であるが，５０歳代の働き盛りの人も. の高齢化，生活様式の変化，環境の変化など様々な. 多く罹患する（図４）。我が国で腎癌は１年間に約. 要因が考えられる。泌尿器科癌の罹患率は，男性に. ７５００人の発生をみるが，罹患率は地域間に差があ. おいて前立腺癌，膀胱癌についで腎癌は３番目に位. る。人口１０万人当たりの罹患率は北海道では８．５７人. 置する。腎癌研究会が行った全国調査による. で最も高く，九州・沖縄地方の４．７６人に比較すると. と，２００２年に発生した腎癌は男性５０６３人，女性２３４２. １）２倍ちかい値であった（表１）。腎癌発生の危険因. 人，合わせて７４０５人であった１）。腎癌の日本におけ. 子として，肥満３，４），高血圧症と降圧薬５，６），乳製. る死亡率は１９８０年から２０００年にかけて，年齢調整死. 品７），肉食３），喫煙８）などが指摘されている。一方，. 亡率（１０万人対）で見ると男性で約２．０人から３．３人. 北海道における喫煙率は男性６２．８％（日本全国５７．０. へ，女性で約０．７人から１．１人へと増加した（図１）。. ％），女性１８．４％（日本全国９．４％）と高い。また，乳. 一方，口腔癌は男性で約２．７人から４．４人へ，女性で. 製品の摂取量は日本で最も多く，ビタミンＣの摂取. 約１．０人から１．３人へと増加したこと，男性が女性の. 量は最も少ない。さらに高血圧症の頻度も人口１０００. 約３倍を占めることと共通点を見いだすことができ. 人あたり男性６５．６人（日本全国５４．９人），女性９４．３人. ２）. る（図２）。腎癌は病理組織学的には腺癌，口腔癌. （日本全国７１．０人）で最も高い１）。これらの事実は，. の多くは扁平上皮癌という違いがあるものの（図. 腎癌発生を予防するための手がかりになるかもしれ. ３），治療の面では，早期発見によって，腎癌は手. ない。今後のさらなる疫学的な研究が必要であると. キーワード：分子標的治療，腎癌，口腔癌，疫学，サイトカイン東京歯科大学市川総合病院泌尿器科（２００９年８月２１日受付）（２００９年９月１５日受理）別刷請求先：〒２７２‐８５１３千葉県市川市菅野５−１１−１３東京歯科大学市川総合病院泌尿器科丸茂健. Ken MARUMO : Molecular targeted therapies of cancer : Current status and perspectives（Department of Urology, Tokyo Dental College, Ichikawa General Hospital）. ― １８ ―.

(3) 歯科学報. 図１. Vol．１０９，No．５（２００９）. 日本における腎癌死亡率の年次推移. 図３. 図２. 日本における口腔癌死亡率の増加. 腎癌と口腔癌の病理組織像. 表１地方北海道東北関東中部近畿中国四国九州・沖縄. 図４. ４７１. 地方別腎癌登録数（文献１より引用）男（人）. 女（人）. 合計人口罹患率（人）（千人）（１０万人対）. 336. 149. 485. 5656. 8． 57. ３８８１５００８４９９６９３６４２０６４５１. １９６６２７４１１４４９１５０１１０２５０. ５８４２１２７１２６０１４１８５１４３１６７０１. ９７４０４０２９２２１４１９２２４０１７６６０４１２１１４７２２. ５．９９５．２７５．８８６．３３６．７１７．６６４．７６. 年齢階級別罹患率（文献１より引用）. には食事や生活習慣が影響していることが想像され. 考える。腎癌の罹患率を世界と比較すると欧米の白人より. る。舌癌の原因は明らかではないが，舌に対する物. も低く，アジアとアフリカの発展途上国に比較する. 理的，慢性的刺激，喫煙，過度の飲酒などが誘因と. ９）. と低い（表２）。しかし，米国に住む日系人は日本. 考えられているが１０），日本の罹患率は欧米の白人と. 人よりも腎癌の罹患率が高いことから，腎癌の発生. 比較すると低く，さらに米国に住む日系人において. ― １９ ―.

(4) ４７２. 丸茂：癌の分子標的治療をめぐる現状と課題表２. 腎癌の年齢調整罹患率：世界との比較. 国，地域：人種. Cancer Incidence in Five Continents Vol.!（２００３）（文献９より引用）. 罹患率（１０万対）男性. 国，地域：人種. 女性. ジンバブエアルゼンチン，concordia ブラジル，Goiania カナダ米国，Los Angels：白人：黒人：日系米国，Hawii ：白人：ハワイ系：日系. １．１４．６３．９９．５８．４９．１７．９１０．０６．２６．４. １．６２．６２．８５．２４．４５．１０．９４．３２．７３．２. タイ，Chang Mai ベトナム，Hanoi 日本，宮城大阪長崎デンマークフランス，Bas-Rhin Tarn フィンランドスウェーデン. 中国，上海インド，Delhi Mumbai （Bombay）. ２．６２．１２．０. １．５１．１１．１. スイス，Basel Geneva 英国，England. 表３. 舌癌の年齢調整罹患率：世界との比較. 国，地域：人種ジンバブエアルゼンチン，concordia ブラジル，Goiania カナダ米国，Los Angels：白人：黒人：日系米国，Hawii ：白人：ハワイ系：日系中国，上海インド，Delhi Mumbai （Bombay）. 罹患率（１０万対）男性. 女性. １．００．４５．１４．４５．４７．４１５．６５．９１１．０７．８. ０．６０．２２．３１．５２．０４．１７．３４．７６．２４．８. ９．５７．９６．７. ４．４４．８３．３. Cancer Incidence in Five Continents Vol.!（２００３）（文献９より引用）. 罹患率（１０万対）男性. 女性. ０．７３．８２．１２．１３．０３．５１．８４．９２．６２．００．５６．１５．７. ０．６０．５０．９０．９１．４１．０１．３１．６０．２１．４０．５１．８２．４. 国，地域：人種タイ，Chang Mai ベトナム，Hanoi 日本，宮城大阪長崎デンマークフランス，Bas-Rhin Tarn フィンランドスウェーデンスイス，Basel Geneva 英国，England. 罹患率（１０万対）男性. 女性. ２．０１．２１．６１．８２．２１．５６．５３．８２．９１．１２．５２．９１．３. ０．８１．３０．７０．６０．８０．６０．８０．３０．３０．６０．９１．２０．６. も日本人に比較して罹患率が高くないことを考慮す. 年頃から現在まで，インターフェロン（IFN）および. ると，人種的な差が危険因子としてあるように思わ. インターロイキン２（IL-2）の２つのサイトカインが. ９）れる（表３）。インドに舌癌の罹患率が高い原因は. 用いられてきた１１）（図５）。IFN の作用機序は免疫賦. 噛み煙草の常習によると考えられている。. 活と細胞増殖抑制作用が考えられているが１２），IL-2 ではリンパ球を刺激して，lymphokine-activated. 進行腎癌治療の足跡. killer （LAK）細胞を誘導すると考えられている１３）。. 進行腎癌の治療は，１９７０年代の前半には，腎癌細. しかし，IFN と IL-2 のいずれも，奏功率は約１０∼. 胞がエストロゲン受容体を持つことから，内分泌治. １５％と満足できるものではない（表４，５）。近年，. 療が試みられた。１９７０年代の後半から１９８０年代の半. 分子生物学の進歩に伴って，癌の増殖，血管新生，. ばまでには BCG などの非特異的免疫療法が，１９８５. 浸潤，転移という癌の進展プロセスに関するメカニ. ― ２０ ―.

(5) 歯科学報. Vol．１０９，No．５（２００９）. ４７３. 標的治療薬の多くは細胞増殖に関わる分子を阻害する。分子標的治療薬には，体液中に存在する増殖因子または細胞上で増殖因子に対するセンサーである受容体を阻止するモノクローナル抗体があるが，その他に受容体で受けた司令をシグナルとして細胞核に伝える伝達系の中の分子を特異的に阻害する小分子化合物がある。実用化されているモノクローナル抗図５. 体には，Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫とＢ細胞性白. 進行腎細胞癌治療の足跡. 血病の治療に使用される抗 CD２０抗体リツキシマブ表４. （リツキサンⓇ），大腸癌，頭頸部癌に使用される抗. 腎細胞癌に対するインターフェロンの治療成績（文献１１より引用）. 報告者丸茂（１９８２） Quesada（１９８３）小野（１９８３） deKernion （１９８３）里見（１９８４） Kirkwood （１９８５）新島（１９８５）. １日投与量６. ３×１０Ｕ３‐３６×１０６Ｕ３×１０６Ｕ３×１０６Ｕ６×１０６Ｕ１‐１０×１０６Ｕ３‐３６×１０６Ｕ. 上皮成長因子受容体（EGFR）抗体セツキシマブ. 投与法. 奏効率（％）. （アービタックスⓇ），乳癌の治療に使用される抗. 筋注筋注筋注筋注筋注筋注筋注. １／１２（８）６／１９（２６）１／９（１１）７／４３（１６）２／１４（１４）７／３０（２３）１５／１０８（１４）. HER2 抗体トラスツズマブ（ハーセプチンⓇ），血管増生に富む腎癌の治療に使用される抗血管内皮細胞増殖因子（VEGF）抗体ベバシズマブ（アバスチンⓇ）などがある。一方，小分子化合物の中で，チロシンキナーゼ阻害剤には消化管間質腫瘍（GIST）の治療に使用されるイマチニブメシル酸塩（グリベックⓇ），非小細胞肺癌の治療に使用される上皮成長因. 表５. 腎細胞癌に対するインターロイキン２の治療成績（文献１１より引用）. 報告者. 投与法. 養子免疫療法. Rosenberg （１９８７） Rosenberg （１９８７） Sosman （１９８８） Paciucci （１９８８） Marumo（１９８９） Aso（１９８９）. 静注静注持続点滴持続点滴静注、皮下注静注. ＋ − ＋ − − −. 子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（イレッサⓇ）とエルロチニブ（タルセバⓇ），. 有効率（％）. 日本で GIST と腎癌の治療に使用される血管内皮細. １２／３６（３３）１／２１（５）３／１１（２７）３／９（３３）３／１１（２７）９／６０（１５）. 胞増殖因子受容体（VEGFR）キナーゼ阻害剤スニチニブ（SU１１２４８，スーテントⓇ）などがある。チロシンキナーゼとは蛋白質のチロシン残基をリン酸化する酵素であり，受容体型チロシンキナーゼは細胞質領域にチロシンキナーゼ活性をもつ。細胞外領域部分に特異的に結合する増殖因子（EGF など）によって，活性が制御される増殖因子受容体（EGF 受容体. ズムが解明されつつある。同時に一連のプロセスに. など）として働く。細胞外ドメインに EGF などの. 特異的な分子が数多く同定されている。このような. リガンドが結合すると，リガンド結合によって２量. 進歩の中で，腎癌の分子標的治療が実用化されてき. 体となり，ドメインの自己リン酸化によって細胞内. た。. のエフェクター分子（シグナル伝達因子）が結合し，増殖シグナルを伝達する。チロシンキナーゼ阻害剤. 分子標的治療の定義と種類. は，この酵素作用をブロックして腫瘍の増殖を抑制. 分子標的治療は体内の特定の分子を標的として，. する（図６）。. その機能を抑制し，病気を治療する方法と定義され. 腎癌の分子標的治療. る。癌の治療については，癌細胞の増殖または転移などに必要な分子を特異的に抑制して治療すること. 癌化のメカニズムの中で，特に癌細胞とそれを栄. をいう。従来の抗癌化学療法剤は細胞傷害または癌. 養する血管の増殖シグナル伝達カスケードが解明さ. 細胞のアポトーシスの誘導を主作用とするが，分子. れた意義は大きい。腎癌の原因となる遺伝子異常. ― ２１ ―.

(6) 丸茂：癌の分子標的治療をめぐる現状と課題. ４７４. 図６. チロシンキナーゼとシグナル伝達. 図７. 分子標的薬とその作用部位（文献１４より引用）. 図７. は，泌尿器科の癌の中でも最もよくわかっている領域で，腎癌の中の約８割を占める組織型である淡明細胞癌における von Hippel-Lindau （VHL）病腫瘍抑制遺伝子の異常が最も重用な遺伝子異常である。 VHL 病は常染色体優性遺伝の遺伝性疾患で，腎癌のみならず，網膜の血管腫や中枢神経系，特に小脳，脊髄における血管芽細胞腫および褐色細胞腫等. 分子標的薬 sorafenib とその作用部位. Akt ERK MEK. ：Serine/threonine kinase protein kinase B ：Extracellular signal-regulated kinase ：Mitogen-activated tyrosin kinase/Extracellular signal-regulated kinase mTOR ：mammalian target of rapamycin PDGFR ：Platelet-derived growth factor PI3K ：Phosphoinositide-3 kinase PKC ：Protein kinase C Raf ：Rat fibrosarcoma Ras ：Rat sarcoma VEGFR ：Vascular endothelial growth factor receptor. を合併する。このすべての特徴として，血管の増生が非常に顕著であるという点がある。VHL 病の腫. 径８cm の腫瘍を認め，左腎盂癌と多発性骨転移が. 瘍抑制遺伝子がコードする蛋白の機能が解明される. 疑われたため，超音波ガイド下に左腎の針生検を施. に従い，Elongins B，Elongins C ほか，さまざまな. 行したところ，腎細胞癌，淡明細胞型，Ｇ１＞Ｇ２. 蛋白とともに機能して，蛋白の分解に関与すること. であった。持続する血尿に対して左腎動脈塞栓療法. が明らかになった。VHL 蛋白が標的とする代表的. を施行したのち，天然型 IFNα を３００万単位，週３. な蛋白は転写因子である Hypoxia inducible factor. 回皮下注射にて観察したところ，４ヶ月後に肺転移. （HIF）であり，HIF の活性化によって誘導される遺. 巣，傍大動脈リンパ節，両側副腎転移の出現，骨転. 伝子の中にvascular endothelialgrowth factor （VEGF）. 移巣の増悪を認めた。そこでソラフェニブ８００mg. や platelet-derived growth factor （PDGF）等，血管. 連日経口投与を開始した。２か月後の評価で胸腔内. 新生にかかわる増殖因子がある。腎癌においては. に突出した肋骨転移巣の縮小を認めた（図８）。４ヶ. VHL 蛋白の異常によって，HIF が恒常的に活性化. 月後の評価にて，肝転移巣の出現を認めたが，治療. することにより，低酸素状態でなくても，血管新生. を６ヶ月間継続中。副作用は高血圧，手足症候群，. １４，１５）. を誘導することが知られている. 。前述のごとく. 下痢，脱毛，嗄声，血清アミラーゼ値の上昇を認め. 現在，受容体型チロシンキナーゼ阻害剤としてソラ. たため，降圧剤，保湿クリーム，止痢剤などで対応. フェニブ，スニチニブが，抗 VEGF モノクローナ. した。. ル抗体としてはベバシズマブなどがある（図７）。ま. 症例２は６７歳の男性で右大腿骨の病的骨折に対し. た mTOR 阻害剤としてはテムシロリムスが臨床試. て当院整形外科で大腿骨再建術を受け，入院中の. 験中である。. CT 検査にて右腎に径７cm の腫瘍が発見された。超音波ガイド下に右腎の針生検を施行したところ，. 進行腎癌に対するソラフェニブの使用経験. 腎細胞癌，淡明細胞型，Ｇ２であった。右腎癌，両. 症例１は７８歳の男性，肉眼的血尿を主訴として当. 側副腎転移に対して，６ヶ月間の天然型 IFNα３００. 科を受診した。MRI および CT 検査にて，左腎に. 万単位，週３回皮下注射にて観察したところ，左副. ― ２２ ―.

(7) 歯科学報. Vol．１０９，No．５（２００９）. ソラフェニブ投与前の肋骨転移巣図８. ソラフェニブ投与６週間後の肋骨転移巣. 症例１：ソラフェニブ投与前後の肋骨転移巣. ソラフェニブ投与前図９. ４７５. ソラフェニブ投与３か月後. 症例２：ソラフェニブ投与前後の右腎原発巣と左副腎転移巣. 腎転移巣の増大を認めたため，ソラフェニブ８００mg. トリッガーとなる（図１０）。ヒト腫瘍における EGFR. 連日経口投与を開始した。３ヶ月後および５ヶ月後. の発現率を表６に示すが，頭頸部癌では９０∼１００％. の評価で，癌の縮小はわずかであるが，Ｘ線透過密. が EGFR を発現すると言われている。. 度の著明な減少を認めた（図９）。副作用は高血圧，. ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）は非小細胞肺癌. 手足症候群，下痢，脱毛を認め，降圧剤，保湿ク. の治療に使用される EGFR チロシンキナーゼ阻害. リーム，止痢剤などで対応した。. 薬である。癌細胞の EGFR に EGF が結合すると，シグナルが細胞核に伝達されて，DNA の転写促進. 口腔癌の分子標的治療. が起こり，癌細胞増殖などのトリッガーとなるが，. 口腔癌は細胞膜に上皮成長因子受容体（EGFR）を. イレッサはこのシグナルをブロックする。頭頸部癌. 有するものが多い。EGFR は癌細胞の細胞膜を貫通. では，しかしながら，EGFR を効率に発現すると言. する形で存在し，EGF あるいは TGF-α などのリガ. われているにもかかわらず，奏功率は約１０％と十分. ンドが結合すると，シグナルが細胞核に伝達され. な効果は得られていない１６）。. て，DNA の転写促進が起こり，癌細胞増殖などの ― ２３ ―. 一方，セツキシマブは抗 EGFR 抗体であるが，.

(8) 丸茂：癌の分子標的治療をめぐる現状と課題. ４７６. 癌患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験において，セツキシマブと放射線併用療法群は生存期間４９ヶ月，局所制御期間２４．４ヶ月で，放射線治療単独群のそれぞれ２９．３ヶ月，１４．９ヶ月を上回ったことが報告されている１７）。さらに，４４２例の頭頸部扁平上皮癌を対象とした，第Ⅲ相臨床試験において，セツキシマブと化学療法（プラチナと FU）併用療法群は生存期間１０．１. 図１０ EGFR（上皮成長因子）と癌増殖. ヶ月，無増悪生存期間５．６ヶ月，奏功率３６％であり，化学療法単独群のそれぞれ７．４ヶ月，３．３ヶ月，２０％表６. １８）を上回った（図１１）。. ヒト腫瘍における EGFR の発現率 EGFR 発現率. 非小細胞肺癌. ４０∼８０％. 前立腺癌. ４０∼８０％. 胃癌. ３３∼７４％. 頭頸部癌. ９０∼１００％. 乳癌. １４∼９１％. 大腸癌. ２５∼７７％. 膵癌. ３０∼８０％. 卵巣癌. ３５∼７０％. おわりに. 高発現と，関連する癌細胞の生存シグナル. 腎癌に対してはチロシンキナーゼ阻害薬であるソ ▪浸潤 ▪転移 ▪進行癌 ▪化学療法抵抗性 ▪ホルモン療法抵抗性 ▪全ての治療に抵抗性. ラフェニブとスニチニブが認可され，臨床に使用されている。IFN と IL-2 に比較して高い奏功率が報告されているが，副作用も多彩である。尿路癌においても口腔癌においても，日本人の特性，社会的背景を考慮した上で，新しい治療法と従来からの治療法の比較と検証が必要と考える。. 謝辞細胞表面に存在する EGFR のリガンド結合部位に，EGF の５倍の親和性を持って EGF と競合的に結合し，EGFR の活性化を阻害する。また細胞表面にある EGFR を細胞内へ内在化させる。これらの結果，EGFR からのシグナル伝達が遮断され，癌細胞はアポトーシスに陥る。４２４例の頭頸部扁平上皮. 本稿の要旨は第２８７回東京歯科大学学会（例会）特別講演で発表いたしました。東京歯科大学口腔がんセンター兼任医師を仰せつかっておりますが，口腔癌は門外漢の筆者が口腔癌にふれて発表いたしましたにもかかわらず，発表後にフロアにまいりまして，多くの諸兄より温かいコメントを頂きました。伝統ある東京歯科大学学会で名誉ある講演の機会を賜りましたことを，会長金子譲先生に，心より感謝申し上げます。. 図１１頭頚部扁平上皮癌に対するセツキシマブと化学療法の併用療法（文献１７より引用） ― ２４ ―.

(9) 歯科学報. 文. Vol．１０９，No．５（２００９）. 献. １）Marumo K, Kanayama H, Miyao N, Nakazawa H, Ozono S, Horie S, Nagamori S, Igarashi T, Hasegawa M, Kimura G, Nakao M, Nakamoto T, Naito S and The Japanese Study Group Against Renal Cancer : Prevalence of renal cell carcinoma : A nation-wide survey in Japan, ２００２． Int J Urol，１４：４７９∼４８２，２００７．２）黒石哲生，広瀬かおる，獄崎俊郎，富永祐民，田島和，がん・統計白書雄：日本におけるがん死亡（１９５０∼２０００） ―罹患／死亡／予後―第１版（大島明，黒石哲生，田島１∼９５，篠原出版新社，東京，２００４．和雄編），３）Boeing H, Schlehofer B, Wahrendorf J : Diet, obesity and risk for renal cell carcinoma : results from a case control-study in Germany. Z Ernahrungswiss, ３６：３∼ １１，１９９７．４）Chow WH, McLaughlin JK, Mandel JS, Wacholder S, Niwa S, Fraumeni JF Jr. Obesity and risk of renal cell cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, ５：１７∼２１，１９９６．５）Chow WH, McLaughlin JK, Mandel JS, Wacholder S, Niwa S, Fraumeni JF Jr : Risk of renal cell cancer in relation to diuretics, antihypertensive drugs, and hypertension. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, ４：３２７∼３１，１９９５．６）Heath CW Jr, Lally CA, Calle EE, McLaughlin JK, Thun MJ : Hypertension, diuretics, and antihypertensive medications as possible risk factors for renal cell cancer. Am J Epidemiol, １４５：６０７∼１３．１９９７．７）Mellemgaard A, McLaughlin JK, Overvad K, Olsen JH : Dietary risk factors for renal cell carcinoma in Denmark. Eur J Cancer, ３２：６７３∼８２，１９９６．８）McLaughlin JK, Lindblad P, Mellemgaard A : International renal-cell cancer study. I. Tobacco use. Int J Cancer, ６０：１９４∼８，１９９５．９）Parkin DM, Whelan SL, Gao YT, Ferley J, Ferlay J, Raymond L, Young （ J eds） . Cancer incidence in five continents, vol. 7, International Agency for Research on Cancer World Health Organization and International Asso-. ４７７. ciation of Cancer Registries, IARC Publications, Lyon １９９７．１０）近藤壽郎，田中孝佳：非歯原性腫瘍，口腔外科学第４版（秋元芳明，大木秀朗，近藤壽郎，坂下英明，中村武夫，１７１∼１９３，学建書院，東京，２００８．三宅正彦編），１１）丸茂健：尿路悪性腫瘍の免疫療法．日泌尿会誌，８２：３６１∼３７１，１９９１．１２）Marumo K, Murai M, Hayakawa M, Tazaki H : Human lymphoblastoid interferon therapy for advanced renal cell carcinoma. Urology, ２４：５６７∼５７１，１９８４．１３）Marumo K, Ueno M, Muraki J, Baba S, Tazaki H : Augmentation of cell-mediated cytotoxicity against renal carcinoma cells by recombinant interleukin 2. Urology, ３０：３２７∼３３２，１９８７．１４）丸茂健：分子標的薬剤による腎細胞癌の治療．泌尿器外科，２０：７７９∼７８３，２００７．１５）丸茂健，大家基嗣，市川智彦，河村信夫：腎癌の分子標的治療をめぐる現状と課題．泌尿器外科，２１：４９７∼ ５０４，２００８．１６）Kirby AM, A Hern RP, D Ambrosio C, Tanay M, Syrigos KN, Rogers SJ, Box C, Eccles SA, Nutting CM, Harrington KJ : Gefitinib （ZD1839, Iressa） as palliative treatment in recurrent or metastatic head and neck cancer. Br J Cancer, １３；９４，６３１∼６３６，２００６．１７）Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Yousoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK : Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med, ３５４：５６７∼５７８，２００６．１８）Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, Erfan J, Zabolotnyy D, Kienzer HR, Cupissol D, Peyrade F, Benasso M, Vynnychenko I, De Raucourt D, Bokemeyer C, Schueler A, Amellal N, Hitt R : Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med. ３５９：１１１６∼１１２７，２００８．. ― ２５ ―.

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