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(ob/ob‐p55-/― p75-/― )
インスリン 1抵抗性は重度
(TNF‐o十 /十) obese(TNF‐ a十 /十) (οb/oわ‐p55+/十 p75+/+)
TNF‐aに よるインスリン抵抗性の惹起(文献2よ り抜粋) 肥満が惹起するインスリン抵抗性にTNF α が関与する事実は, (A)TNF α のノックアウトマウスと (B)TNF‐ aレ セプターの ノックアウト肥満マウス (Obんb)に よる研究で決定的になった A:TNF oの ノックアウトマウスに高脂肪食 を与 えて肥満にし てもインスリン抵抗性 は発現 しないが,正 常マウスに高脂肪食 を与 えて肥満にすると,イ ンスリン抵抗性が惹起 された /B: TNF α レセプターのノックアウト】口満マウス (oめ//ob)では, イ ンスリン抵抗性が顕者に惹起 されなかった TNF‐ oレセプター を発現する肥満マウス (0わん b)で は, インスリン抵抗性が顕著 に惹起 された TNF‐ αは,受 容体 を介 してインスリン抵抗性 を引き起 こす事実が決定的になった の進行 を助 長 するとの説 も提 唱 されたが,そ の後,糖 尿 病息者 の歯周病巣 の菌叢 は非糖 尿病者 のそれと変 わらな いとするデータも報告 され,現 在 では特異感染説 は否定的 である。 また,創 傷 治癒 遅廷 による感染 の助 長 がかかわ るとの考 えもあるが,こ れはむしろ,疾 患 が進行 した後 に さらに進行 を促 進する場合 であろうと考 えられる。 現在ではむしろ,高 血糖や肥満 に伴 う過剰 な炎症反応 が誘因ではないかと考えられるようになった。過剰 な自然 免疫応答性が 1型,2型 糖尿病息者および】巴満息者 におけ る歯周病の重症化 に関与 しているのではないかと考えられ ている。 このメカニズムの詳細 は,後 述の,筆 者 らが行 っ た歯周病 と糖尿病,あ るいは糖尿病合併症の間にある関 連性が双方向性であることを示唆する研究結果で説明 し うる。 まず筆者 らが進 めてきた研 究 を紹介 し,そ の後, 糖尿病息者 における歯周病の病因 ・病態 を,糖 尿病合併 症のひとつとして,す なわち「第6の合併症」として論 じる.
歯周病 と相尿病 との双方向性の関連
2型 穏尿病愚者へ の歯周病治療介入研究 :歯 周病はイ ンス リン抵抗性 を介 して血穏 コン トロ…ルに影響する アリゾナ州在住のピマ ・インディアンは,世 界で最 も高頻 度に2型糖尿病 を発症 (成人のおよそ半数が発症する)する 民族 として知 られる。今から10年前, ピマ ・インディアン の2型糖尿病患者を対象 として,2型 糖尿病息者の歯周炎 を抗菌的に治療することでグリコヘモグロビン(HbAlc)値 が 改善するとの報告がなされた1).仮にそうであるとすると, 機序を解明することが重要 と考えて,筆者 らも検討を始めた。 3 4 ● 月刊精尿病 2 0 1 0 / 1 2 V 0 1 , 2 N o . 1 3 現在,2型 糖尿病息者が激増 している背景 に,イ ンスリ ン抵抗性 の克 進 が誘 因 として関与することは疑 いないと 考 えられている。 日本 人の 2型 糖尿病 は,従 来 インスリン 分泌不全 を主 な発症基盤 とするものが多 いと考 えられてい たが,息 者数が激増 していることを説明するうえで,イ ン スリン抵抗性 の 関与 なしでは説 明がつかない。 またピマ ・ インディアンの糖 尿 病 は,高 度 なインスリン抵抗性 を呈 す ることが知 られている. インスリン抵 抗 性 の発 生 機 序 として, 腫 瘍 壊 死 因 子(tumor necrosis factOr‐α:TNF― α)が注 目されてきた。
肥満 息者 の内臓 脂肪組織 にはTNF‐ aが 強 く発 現 してお り,TNF― aを 実験 動物 に接種 することでインスリン抵抗 性 が惹起 されることか ら,TNF― αが肥満者 におけるイン スリン抵抗性 の原 因分子 ではないかと推 察 されていた。 ま た TNF― αは,脂 肪 分解 を促 進すること, ま た,そ の結 果遊離 した遊離脂肪酸がさらにインスリン抵抗性 を惹起す ることが知 られている,実 際,TNF‐ αノックアウ トマウス に高脂肪 食 を与 えて肥満 にして も,あ るいは肥 満 マウス (θbん b)と TNF受 容体 欠損 マウス (p55-/ t p75-/― ) を掛 け合 わせて肥満 で TNF受 容体 を欠損 したマウスを作 成 しても,イ ンスリン抵抗性 が顕著 に引 き起 こされること はなか ったことか ら, TNF― αは受容体 を介 してインスリ ン抵抗性 を引 き起 こす事実が決定的 となったの ( )。 通 常 では,イ ンスリン刺激 によってインスリン受容体 下 流 に存在 する基 質 IRSの チロシン残基 がリン酸化 されるこ とでインスリンシグナルが伝 達 され, グルコース担体 である GLUTが 細 胞 膜 上 に移 動 し,細 胞外 のグルコースを細 llL 内 に取 り込 むめ,し かし,TNF― αがIRSの チロシン残基 の代 わ りにセリン残基 をリン酸化 するため,結 果的にチロ シン残基 のリン酸化 が阻害 されてインスリンシグナルが障害 される, というモデルが提 唱 された4,動( ).
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セ I字平 0明 ЭЧ 0 0早 A30uO口 善θ ‐ 』NtL`》 ひイ E4聡n¥Sd■ `平 l rdHこ学 ツ窯 割E4歌 W単 `普 騨② シ ・ ¥V理 ?]レ髭 ⑫喜 帝翠 ⑫ ユ翠 歌歌 lllrヮ 乎首 `ム ACご1々 ン γ ヽン 卒Tlr率 γワ ■マ 率ユ 穏iYSd■ さ γ rdHこ W印 騨普 通京 ヽ R `ユ Pシ ・ 隼 ワ ?うシ 軍 ギ1 )斥 ♀ El暑 習蜘 商Iポ 1晦 幸 ②終 一と ムn″ ム/連 荒平 γ黒 軸E4欺 W寧 ■平 a ・ウ 妥首 〉 害 ¥平1?図 野② 率普 歌罷 τ ギ17官 `晩?ユ 彰即 部じ 但ロ シ ■ 年,4翻 騨O⑫ 期 割 `平 1図 率 率=⑫ 邸晋 鍬閥 ・ 平C(字 率ヽA》 7脅田 ¥Pγ? E4平 4)ヽ A624平⑫ ■望 ?珊即 晋?妥 平ミA》 ■革 El当 盟 ¥習 `翠 終一 と ム 虫 ″ ム榊 黄平 γ平 尋つ 4翠 靴 難Illl里 ・ 平Y孝 ? 羽 ′率 上■ 普?羽 ′ 即I平 ひ率 首ギ 4?翠?ワ ?E4翠普 欺llll単 I》a ttE4コ 卿 筈恣 一ム 乙 n考 ム/導 京¥ツ 豊 割 Ei 歌W里 ポ 4脅 暑毒 ・ け Ittγ 豊 号 蝶翠 ?Pシ ■理 爵翠 喜睡 整 士ヨ 評⑫ O‐ 』Nこ さ (9-■ I)9‐ urttnoI.0争 ul々ン γ lン ■予 率γ ②脅 平導 黄ポ 10上欺 W寧 `E4?ふ 盟 鞠逝 `軸 斥平 彰?普 騨彰 控ウ “ a最 窄ュ MvEl慨 劃警 翠挙 習率 日早 ?二 手翠 子イ ン“ Hン4説 翠平 0〉 塚rl平 ユこ 〒 引穏 llu Sd■ `▼ 1酎騨 送連 青平 叶早 勘■ ,選糾 難W里 ・ ウ Y孝 ?⑫早 ワ隼 ツ軍 号翠 γ日 早善 示ポlE4率 挙習 羽 ″割 ′ 孝 騨 秘 `)aシ ・ (A率 7■♀ 平(A漏 ¥つ4ヤ 単翠 挙差 シ暑 ユ駈 躍晩 f El寮 I⑫ 羽 W軍 々nY々 ン フ■ ¥甲つ 4率 ¥遭 翻 ′罰 協 騨 秘 711FE4黙 楓『 `》 a強打 ?辛瑠 `▼ 1爵 猟 ⑫晏 晋撃 普 珊商 Zウ14軒 E4Yム終 ム ・ シ ヽA》 CP騨 選 幸 辞望 挫奪 ミ Aイ ツ 率 首辞 翠撃 ②率 普歌 ⑫Yと 盗 と ?Y辛 Ⅶ `脅 平誓 皐平 Cヽ A ttP・ ウ (A》 a llT聡 翠暑 晋シ ■部 整妥 野普 難問 ⑫ ⑫ 早 ワニ マ?E4ヨ 誼ポ 1製 冊 ゑ雇 W⑫離 晩 ¥ヤ `ぎ ヽ A妥 `ギ 1晏 晋ワ ■言 ?製鮒 ⑫軍 聖率 “ イ ⑫Y辛 Ⅶ `下 'あ V日 ¥妥 ・ ミ A■ 挙 aル率 巨早 γ日 早 ゃEl晏 晋塾 率普 鍬⑫ 軍軍 ・ ウ ?ユ 「 率坤 O②9彰 」 ⑫ 率普 欺ポ 1率 日 早 `早 晩 ▼ E4平 ・ (“ 隼 ワ平 率 軍1ユ ⑫ワ ■副 El目 課 つ 4Tて ツシ ▼ 1ヽAフ マ `El寺 凹マ 率挙 コ脅 ツP下 4率 団 早 `ユ 年十 ・ 平C惚 へ >γ 封羽 提 計さ y期ュ 盗ミ 4考ャ 4② 身勾 9歌?目 課rr4 斥>負 ?率挙 翌羽 ′ 罰騨 秘ワ ■騨 畢?珊 幣丑 々nY々 ン ・ (I モ (9 図 ) 平ひ マさ字 図酔 ⑫I 率 単学 E4 図⑫ ?副 du Э軍 遭里 ?即 w 盟獣 Il lシ■ 年E l SF r秘 ダ イ F」 ど里 騨率 日早 )ヽ At tE 4暑 習撃 普歌 離Z製 冊羊 `El脅 景 花 (9図 )¥a土 羽♀ 副duЭ 軍 遭里 `二 脅 率 ヤ② 部部 9-』 N五 中lllr fl)彰 地YV■ 聖 ?部駅 邸団 早E4暑 習邸 普歌 ¥Cウ 翠脅 暑毒 `平 nマ蝉 ・ ぃジ ■上 野ポ 4即 W幣 晩 ▼ E4?P“ウ ?率駅 妥 “ 堅 `〉 塚 さ “マ Pシ(A>a ttЙ rv々w欺 ¥妥サ 盟OSIシ ■年 ,4里 麟 撃団 早 ヤ 1》 塚⑫ 晏習 ¥■習 塾つ4率 団 早 `鋼 首 ・ シ ツ 宰 章 ▼rrィ r⑫日 劫互 即⑫ 単暫 鍬■ 単日 邸電 "
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2500 圏 O ng/ml 醸目l ng/mi 圏 10 ng/ml 舞接100 ng/mi 米p<o ool **p<00001 2500 醸 O ng/ml 醸翻l ng/ml 圏 10 ng/ml 舞張 100 ng/mi *p<0.01 **pく 0001 2000 1500 2000 1500 0 」1 0 0 0 5 0 0 0 ０ ０ ０ ０ ︲コ 一 糖尿病第 6の 合併症 :歯 周病 末梢臓器 におけるインスリン抵抗性が,歯 周炎局所から供 給 されるTNF‐ α量の減少のみで改善 したとは考 えづらい. そこで筆者 らは,イ ンスリン抵抗性の元進 を説明するにあ たり,他 組織 ・細胞 との複合的な相加 ・相乗作用のメカ ニズムがあるのではないかと考えはじめた. 歯周 病 原性 細 菌 由来 LPSは 脂肪 細胞 か らの lL口6産 生性 を元進 させる 肥満息者で蓄積する内臓脂防組織 は,単 に脂肪 を蓄積 する組織ではなく,ア ディポサイトカインと総称 されるさま ざまなサイトカインなどの生理活性物質を分泌することが 明 らかとなっている.こ のアディポサイトカインを構成する もののうち,炎 症性 サイトカインは,イ ンスリン抵抗性の 元進にかかわると考 えられている.し たがって,肥 満の改 善 はインスリン抵抗性 の改善 ならびに血糖 コントロールの 改善につながる. 歯周炎 は,遠 隔臓器 である肝臓 に影響 してCRP値 を 変化 させ うる感染症 であるという事実 をつかんだ筆者 ら は,歯 周感染は,た とえば脂肪細胞や肝臓 におけるインス リン抵抗性 に関与するアディポサイトカイン産生の元進 に かかわるのではないかと考 えた。そこで,拘 ガFrθの実験 系 において,歯 周病菌出来 LPSが 脂肪細胞からのアディ ポサイトカインの産生性 に影響 を及ほすか検討 した,そ の 結果,比 較的低濃度であるng/mlオ ーダーの歯周病菌 α 抽 ゴ昭体 あるいはFusθb2cどeガum ttcFe2加盟 出来)の LPSに よって,脂 肪細胞からのIL‐6産 生性が元進 した1° ( ).IL‐ 6は 肝細胞からのCRP産 生 を誘導するため, 前述 の歯周病原性細菌 に対する抗体価 と高感度 CRP値 3 8 ● 月刊糖尿病 2 0 1 0 / 1 2 V o l , 2 N 。. 1 3 分化 したマウス3T3‐Ll 綱胞が'g 均 ″sあ るいは' 抑ucrearum LPS刺 激で産生す るlL‐6(文 献 15よ り引用抜枠)
A:Pgヵ 」yar,s/″B:i nucreθ!υ何
との間に見いだした正の相関という現象に脂防細池が関 与 している可能性を示唆 している. 脂防細胞 ―マ クロフ アー ジ相 互作用説 と歯周病 感染 : マ ク ロ フ アー ジ と脂 肪 細胞 が低 濃度 LPS刺 激 に よ り産 生 す る lL口6お よ び MCP‐ 1は ,共 増 養 下 で相 乗的 に増加 す る 近年,脂 肪組織 に多量のマクロファージが集積 して脂肪 細施 とクロス トークを行 っている可能性が指摘 され,い わ ゆるマクロファージー脂肪細胞相互作用説 として注 目を浴 びている1°.脂 肪組織内に浸潤 したマクロファージが脂肪 細胞 とクロス トークし,TNF‐ αなどの炎症性サイトカイン のみならずMCP_1な ども産生 し,こ れによりさらに脂肪組 織 内ヘマクロファージが遊走 ・浸潤する.集 積 したマクロ ファージは同様のクロストークを行 うことから, インスリン 抵抗性 を惹起するアディポサイトカインの産生が克進する 悪循環ができあがるという説である. 筆者 らはこの説 と歯周病 との関連 を考 えた。重症 の歯 周炎息者 では歯周病細 菌 由来抗原が絶 えず血 中に入 り 込み,単 球 を活性化 し,活 性化 した単球 は体 内循 環 を 介 して脂肪組織 に集積 する。その結果,脂 肪組織 中で TNF‐ a産 生性が克進するとともに,IL-6が 産生 される. TNF― αは肝細lllLや脂肪細胞におけるインスリン抵抗性 に, IL-6は門脈 を介 して肝臓 に流入 して肝細胞からのCRP産 生に関与 しているのではないかと考えた( ).実 際,歯 周病細菌の多 くはグラム陰性の嫌気性菌であり,LPSを 産 生する。 そこで筆者 らは, この状況 を試験管内で再現するため に脂肪細胞 とマクロファージの共培養系 を確立 し,そ こに
田 transweH system (6 well plate) マクロフアージ ( R A W 2 6 4 7 ) ( 5 X 1 0 4 c e H S / w e H ) 04μ mメ ンブレン 脂肪細胞 (分化 3T3-Ll) (l x 1 05 celiS/well)
回一
細
(x105 pg/mi) 3 ０ ︲ コ 一 1 10 100 Ecθ 〃LPS 糖尿病第 6の 合併症 :歯 周病 マクロフアージと共存する脂肪細胞をLPS刺 激 した際に発現量の変動が 確認された主な遺伝子群 (文献 18改 変) 全 身的 になん ら問題 を有 さない明 らかな健 康者 では,従 来健常域 と考 えられてきた CRPの 範 囲内であ っても,高 値 を示 す者 (Vヽわゆる軽微 な慢性炎症保有者)ほ ど,将 来 的 に心筋梗 塞 を発症 する危 険性 が高 いこと, したが って 高感度 CRPを 測定することは心筋梗 塞 の発症 を予知する うえで有用 なマーカー となりうることが示 された2カi cRP を上昇 させる最 も一般的な慢性炎症状態 は肥満であ り, 体格指数の上昇 はCRPの 上昇 と相関するといわれる.こ れは,脂 肪組織 由来IL‐6が 肝細胞からのCRP産 生を誘導 するからであろうと考 えられている。前述 したとお り,筆 者 らは実際に歯周病治療 を施すことでCRP値 が有意に低 下することを明 らかにしたの。そして,歯 周病感染のマー 4 0 0 月 刊精尿病 2 0 1 0 / 1 2 ■/ 0 1 , 2 N o . 1 3 脂 崩 細 胞 と マ ク ロ フアー ジの夫増養系 (A)に 低 濃度 の LPSを 作用 させた際の lL-6およびMCP-1産 生 (B)(文 献 17抜 粋,引 用改変) カー (抗体価 )と CRP値 との正 の相 関 を明 らかにしたゆ. さらに歯周病原性細 菌ユ 抽 ゴv2体 に対 して高 い抗体価 を示す群 (高抗体価群)と健常者 と同程度の抗体価 を示す 群 (正常抗体価群)に群別 し,2群 間で頭動脈 の肥厚 度 (内 膜 中膜複合体 :IMT)を 比較 したところ,狭 窄 のない血管 壁 における平均 IMTに 有 意 な差 はないものの,最 大狭 窄 部位 における狭 窄 の程 度 は高抗体価 群 で 2倍 以上元進 し ていることがわかった 殉. 近年,日 本 における検討か ら,高 感度 CRP値 が l mg/1 を超 える者 では心筋梗塞やそれによる死亡 リスクが,低 値 群 に比 べて 3倍 程 度上昇 することが示 された2の.重 篤 な 歯周炎 による高感度 CRPの 上昇 は, まさにこの範 囲での 上昇 に匹敵する.前 述 のピマ ・インディアンを対象 とした 凌学研 究 によっても,歯 周病 がないか軽 度の糖 尿病息者 に比べて,歯 周病 が中等度 あるいは重度 の糖 尿病息者 で は,将 来 的 に虚血性心疾 患 あるいは糖尿病性 腎症 による 死亡例 が有 意 に増加 することが示 されている2つ.筆 者 ら も,歯 周病菌 に対 する抗体価 はCRPの みでなく微 量 アル ブミン尿 の程度 と相 関することを示 してお り,歯 周病感染 が腎症 の進展 になん らかの作用 を及 ぼしている可 能性 が 考 えられる2D.ィ ンスリン抵抗性,CRP値 やIMTの 上昇糖尿病第 6の 合併症 :歯 周病
おわ りに :歯 周病は老化を促進するか
歯周病 と糖尿 病 あるいは糖尿病合併症 との決方向性 の 関連 について,筆 者 らが行 って きた研 究成 果 を示す とと もに,そ の想定 メカニズムを紹介 した. 筆者 らは脂防細胞 ―マクロファージ相互作用説 に注 目し て解析 を試 み, この培 養系 に低濃度のLPS刺 激 を行 い, シグナル伝 達 に関連 する分子群 の動態 をDNAマ イクロア レイ法 で検 討 した結果,脂 肪細胞 においては,TLRを 介 して NF―κBの 転 写 因子 の影響 を受 ける遺伝子群 の発現 が顕著 に元進することを前述 した。一方興味深 いことに, この実験 から,い わゆる長寿遺伝子サーチュイン(sirtuins) 文 献 1)Grossi SG er θ′サ」Periodonto1 1 997,68:713-92)Uysal KT er a′,Nature 1997i 389i 610-4
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の下流 に位 置 し,個 体老化 に深 くかかわるとされる分子 の発現が多大 な影響 を受ける結果 も得 た 1の。 これは,軽 微 な炎症 そのものが老化促 進 因子 となる可能性 を示唆す るものである. 「歯周病 は老化 を促 進する」 と述 べ ると,論 の飛躍 に 驚 かれるかもしれない。 しか し,米 国 ボルチモアで行 われ た縦 断型 老化 研 究 (BaltimOre Longitudinal Study Of Aging)の 結果か ら,血 中インスリン濃度が高い個体,す なわちインスリン抵抗性 が強い個体 ほど,寿 命が有意に短 いことが 明 らかにされている2の`糖 尿病 の重症化 を歯周 病 か ら論 じ, そのメカニズムを突 き詰 めてい くことは,必 然的に加齢医学を炎症論から論じるということになるのか もしれない。 Profile 曽我 賢彦 (そが ょしひこ) 1973年 生 まれ 1998年 同 山大学 歯学部 卒業 2002年 岡 山大学大学院 歯学研究科 修了 博士 (歯学),岡 山大学 歯学部附属病院 医員 (第二保存科) 2003年 国 立療養所邑久光明園 厚生労働技官 歯科医師 2007年 同 歯科医長 2008年 岡 山大学 医学部 ・歯学部附属病 院 (現岡山大学病院)歯 周科 助教,同 周術期管理センター歯科言[門 部門長 兼任 2010年 日 本学術振興会特定国派遣研究者 (オランダ)(ラ イデン
大学 メデ ィカルセンター,Academic Centre for DenHstry h Amsterdam),現 在 に至 る 西村 英 紀 (にしむら ふ さのり) 1 9 6 0 年 生 まれ 1 9 8 5 年 九 州大学 歯学部 卒業,同 山大学 歯学部附属病院 医員 1 9 8 6 年 国 立療養所邑久光明園 厚生技官歯科 医師 1 9 8 8 年 同 山大学 歯学部 助手 1 9 9 0 年 コ ロンビア大学 歯学部 留学 1993年 同 associate research scientist 1 9 9 5 年 同 山大学 歯学部 助手 1 9 9 7 年 同 山大学 歯学言[ 附属病院 講師 2 0 0 3 年 同 山大学大学院 医歯薬学総合研究科 助教授 2 0 0 6 年 広 島大学大学院 医歯薬学総合研究科 健康増進歯学分野 1 教 授,現 在 に至 る 42● 月刊糖尿病 2010/12V01.2 No.13
