Microsoft Word 各試験まとめ01赤.doc

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2.7.6.3.4.3 デキストロメトルファンの代謝に及ぼすアリピプラゾール併用投与の

影響(2)（外国人：31-00-231 試験：添付資料番号 5.3.3.4-03）

治験依頼者名：

Otsuka Maryland Research Institute

治験の標題：健康成人で，チトクロームP450 2D6 によるデキストロメトルファン経口液剤代謝への経口アリピプラゾール錠併用投与の影響を検討する非盲検試験治験責任医師名：治験実施医療機関：公表文献：なし治験期間：20 年月日～20 年月日 （最初の被験者の登録日～最後の被験者の治験終了日） 開発のフェーズ：第I 相項目内容目的本治験はチトクロームP450 2D6 によるデキストロメトルファン代謝におけるアリピプラゾール併用投与の影響を検討することを主目的とした。 治験方法 本治験はアリピプラゾールの反復投与による，デキストロメトルファン（DM）の非盲検，逐次交叉試験である。健康成人は投与前日（Day －1）に登録された。被験者はDay 1 の薬物投与 12 時間前から薬物投与 2 時間後まで絶食した。 Day 1 の午前 10 時，すべての被験者はデキストロメトルファン HBr（10 mL Benylin® 成人処方鎮咳剤）30 mg の単回経口投与を受けた。

Day 2 と Day 3 は投与なし。Day 4～Day 18 の午前 8 時に，アリピプラゾール 10 mg

反復経口投与を受けた。Day 17 と Day 18 に，被験者はアリピプラゾール投与 10 時間前からアリピプラゾール投与の4 時間後まで絶食した。Day 18 に，被験者はアリピプラゾール投与2 時間後（午前 10 時）にデキストロメトルファン HBr 30 mg の単回経口投与を受けた。被験者数計画：20 例登録：25 例中止：8 例完了：17 例薬物動態解析対象：16 例安全性解析対象：25 例

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2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ診断及び主要な選択基準選択/除外基準を満たした 18～45 歳の健康成人男女。妊娠の可能性のある女性は，投与前日（Day －1）に，血清妊娠反応が陰性であること。被験者全員が CYP2D6 の Extensive metabolizer（高代謝能型，EM）であること。治験薬，用量及び投与方法，ロット番号アリピプラゾール10 mg 錠（ロット番号 98J82A010A），Benylin®_{（デキストロメトル} ファンHBr; DM）15 mg/mL（ロット番号 79509L）を使用した。投与期間すべての被験者が14 日間（Day 4～18），アリピプラゾール 10 mg 1 日 1 回投与を受け，Day 1 と 18 に 30 mg DM の単回投与を受けた。対照薬，用量及び投与方法，ロット番号無し薬物動態チトクロームP450 2D6（CYP2D6）EM 遺伝子型被験者で，デキストロメトルファンを単独投与しアリピプラゾールを毎日反復経口投与し，尿中デキストロメトルファン及びその代謝物を測定した。また，アリピプラゾール10 mg の 14 日間経口投与後（Day 18，定常状態）のアリピプラゾールとその代謝物の血漿中濃度も測定した。薬力学解析は計画も実施もしなかった。評価基準安全性，忍容性有害事象報告とバイタルサイン，理学的検査，臨床検査，心電図（ECG）の結果に基づき，安全性評価を行った。治験薬投与を受けたすべての被験者を安全性評価に含めた。有害事象発現率を表にまとめ，臨床的意義及び臨床的重要性に関して評価した。統計及び解 析計画 薬物動態結果をまとめるため，被験者を，試験を完了した被験者とDay 18 以前に試験を中止した被験者（これらの患者については，アリピプラゾール投与期間のアリピプラゾールおよびその代謝物の血漿中データ及び DM とその代謝物の尿中データは得られなかった）のサブグループに分けた。尿中の薬物及び代謝物の排泄データをサブグループごとにまとめた。試験薬投与と参照薬投与の同等性は，被験者の主要薬物動態パラメータ（DM：DRP Ae,70モル比）により評価した。この比は両群の投与後に決まる。投与間の差について，副次的薬物動態パラメータ（DM または DRP についての Ae,70）を評価した。DM 単独投与とアリピプラゾールとの併用投与の結果の対数変換の差について，対応のある t-統計量を統計解析に使用した。有意水準 0.05 で Schuirmann の 2 つの片側 t 検定に対応する90%信頼区間を構成するため，ln（μT）とln（μR）の最小二乗推定値の差及び対応する標準誤差を使用した。μ_T/μRの90%信頼区間を得るため，信頼限界の真数を使用した。信頼区間が0.40～2.50 の範囲内であれば，同等と結論されることになる。副次的評価項目として，投与平均の差の95%信頼区間を，対応のある t-統計値に基づき算出した。比較では，特記されない場合，すべての検定は有意水準 0.05 で実施された。治験薬を受けた被験者全員から得られた全データを，理学的所見，臨床検査データ，バイタルサイン，有害事象の概要にまとめた。 統計手法 被験者数の 設定根拠 発表された資料4_から，_{dextromethorhan:dextrophan Ae70 モル換算比の変動係数は～} 150%と推定された。16 例の被験者が治験を完了した場合には（α=0.05 において） 80%以上の検出力となるはずである。 人口統計学的及び他の基準値の特性： 全体の年齢は29±7 歳（平均±標準偏差，以下同様），体重は 73.3±11.2 kg，性別は男性 18 例，女性7 例，人種は White 15 例，Black 1 例，Hispanic/Latino 8 例，Asian/Pacific Islanders 1 例であった。

薬物動態の結果：DM-1451 と DCPP（アリピプラゾールの代謝物）については，低濃度が一時的に認められたのみであったため，これらの代謝物の薬物動態パラメータ算出は実施しなかった。

4_{Ducharme J, Abdullah S, Wainer IW. Dextromethorphan as an in vivo probe for the simultaneous determination of}

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アリピプラゾールと OPC-14857（アリピプラゾールの活性代謝物）については，所定の薬物動態パラメータすべてを算出した。OPC-3373（アリピプラゾールの代謝物）については，ほとんどの場合にλ（見かけの最終相消失速度定数）を決定することができなかったため，z tmax，Css,min，Css,max，

Css, av，変動指数，AUCτのみを示した。アリピプラゾール，OPC-14857，OPC-3373 の薬物動態パラメータを次表にまとめた(すべての代謝物の定量下限は 1.0 ng/mL)。チトクローム P450 2D6 の Extensive metabolizer（高代謝能型）の健康成人にアリピプラゾール 10 mg 14 日間経口投与後の，定常状態のアリピプラゾールとその代謝物の薬物動態（Day 18）の概要 アリピプラゾール n=16 OPC-14857 n=16 OPC-3373 n=16 tmax (h) 中央値 3.00 3.00 1.00 範囲 2.00 ～ 12.00 1.00 ～24.00 1.00 ～3.00 Css,min 幾何平均 82.68 36.17 － a (ng/mL) 算術平均 93.26 41.40 1.86 標準偏差 43.48 17.30 1.00 変動係数(%) 46.6 41.8 53.7 Css,max 幾何平均 141.35 47.20 8.18 (ng/mL) 算術平均 153.93 52.99 9.62 標準偏差 57.90 19.66 4.93 変動係数(%) 37.6 37.1 51.2 Css,av 幾何平均 107.36 40.76 2.38 (ng/mL) 算術平均 118.01 45.89 3.06 標準偏差 48.82 17.84 1.34 変動係数(%) 41.4 38.9 43.6 変動指数(%) 幾何平均 52.96 25.04 270.78 算術平均 54.75 27.00 390.94 標準偏差 15.42 11.30 545.54 変動係数(%) 28.2 41.8 139.5 AUCt 幾何平均 2576.66 978.28 57.10 (ng·h/mL) 算術平均 2832.19 1101.43 73.51 標準偏差 1171.58 428.23 32.05 変動係数(%) 41.4 38.9 43.6 蓄積指数幾何平均 4.46 5.58 b _－ a 算術平均 4.61 5.79 b _－ a 標準偏差 1.22 1.68 － a 変動係数(%) 26.4 29.1 － a t½,z 幾何平均 65.13 83.93 b － a (h) 算術平均 67.98 87.72 b － a 標準偏差 20.37 28.10 － a 変動係数(%) 30.0 32.0 － a CL/F 幾何平均 52.98 － a _－a (mL/h/kg) 算術平均 60.99 － a _－a 標準偏差 41.40 － a _－a 変動係数(%) 67.9 － a _－a Vz/F 幾何平均 4.98 － a － a (L/kg) 算術平均 5.73 － a _－ a 標準偏差 4.55 － a _－ a 変動係数(%) 79.4 － a _－ a アリピプラゾール31-00-231 a_算出せず b_n=14

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2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ OPC-3373 の血漿中濃度は低く(定量下限は 1.0 ng/mL)，平均 Css,maxは9.62 ng/mL 以下であった。アリピプラゾールの平均 t1/2,zは 67.98 時間で，Day 14 までに達した定常状態と一致している。 OPC-14857 の平均 t1/2,zは87.72 時間であった。 DM とその代謝物（dextrorphan，DRP）の薬物動態パラメータを次表にまとめた。チトクローム P450 2D6 の Extensive metabolizer（高代謝能型）の健康成人において， 30 mg 臭化水素酸デキストロメトルファンの単独投与または経口 10 mg アリピプラゾール 14 日間投与後のアリピプラゾールとの併用投与における尿中デキストロメトルファン及びその代謝物の排泄の概要分析物パラメータＤＭ単独 DM+アリピプラゾール信頼区間幾何平均 0.052 0.051 算術平均 0.083 0.09 0.76-1.53a 標準偏差 0.087 0.102 Ae,70 (mg) 変動係数(%) 105.4 113.4 幾何平均 0.22 0.22 算術平均 0.36 0.39 － b 標準偏差 0.38 0.44 DM (N=16) fe,70 (%) 変動係数(%) 105.4 113.4 幾何平均 6.959 － b 算術平均 7.31 6.631 0.65-1.31 a 標準偏差 1.989 2.934 Ae,70 (mg) 変動係数(%) 27.2 44.2 幾何平均 31.75 － b 算術平均 33.35 30.25 － b 標準偏差 9.07 13.38 DRP (N=16) fe,70 (%) 変動係数(%) 27.2 44.2 幾何平均 0.007 0.009 算術平均 0.014 0.016 0.89-1.53 c 標準偏差 0.02 0.017 DM：DRP Ae,70モル比 (N=15) 変動係数(%) 136.4 106.9 アリピプラゾール31-00-231 a _{95%信頼区間は，DM とアリピプラゾールの併用投与 vs. DM 単独投与の結果の信頼区間による。} b_算出せず c 90%信頼区間は，DM とアリピプラゾールの併用投与 vs. DM 単独投与の結果の信頼区間による。 DM 単独投与と DM とアリピプラゾールの併用投与についての DM：DRP 比の幾何平均の比の 90% 信頼区間は0.89-1.53 であり，0.40-2.50 の同等性基準の範囲を示した。被験者 No.20（以前に低代謝活性型として除外された）のDM：DRP Ae,70モル比を含めた分析結果は0.86-1.46 であり，これも同等性の範囲であった。薬力学的結果：解析は計画も実施もしなかった。安全性及び忍容性の結果：本治験中，死亡または重篤な有害事象は認められなかった。2 例の被

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験者が有害事象のため試験を中止した。被験者13 は Day 11 に発現した軽度の黄斑紅斑性皮疹のため試験を中止した。その被験者はデキストロメトルファンを1 回とアリピプラゾールを 9 回投与された。その事象は9 日間持続し，治療なしで消失した。被験者 105 は Day 6 に発現した軽度のそう痒症のため試験を中止した。その被験者はデキストロメトルファンを1 回とアリピプラゾールを4 回投与された。その事象は 4 日間持続し，被験者はステロイドクリームの 1 回塗布により治療された。本治験中，試験治療下発現有害事象（随伴症状，併発疾患）が，計151 件認められ，そのうち 138 件はアリピプラゾール投与中に発現した。アリピプラゾール投与被験者全員に少なくとも 1 件の有害事象（随伴症状，併発疾患）が報告された。アリピプラゾール単独投与群において，高頻度に報告された有害事象は不眠症であり，次いで，無力症，頭痛，集中力障害，傾眠，運動過多，起立性頭部ふらふら感，嘔気，筋痛，鼻炎，神経過敏，そう痒症，背部痛，不安，腹痛であった。集中力障害以外の事象はすべて，既に健康成人で報告されたものであった。試験治療下に発現した有害事象（随伴症状，併発疾患）（％），器官分類別，基本語別，投与群別を次表に示した。

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2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ試験治療下発現有害事象（随伴症状，併発疾患）（％），器官分類別，基本語別，投与群別被験者の例数（%）器官分類基本語デキストロメトルファン 30 mg アリピプラゾール 10mg アリピプラゾール 10mg にデキストロメトルファン 30 mg を併用対象例数 25 24 17 発現例数 4 (16) 24 (100) 6 (35) 発現件数a₅ ₁₃₈ ₈ 全身系事故による障害 0 1 (4.2) 0 無力症 0 8 (33.3) 0 悪寒 0 2 (8.3) 0 頭痛 1 (4.0) 2 (8.3) 5 (29.4) 感染 0 1 (4.2) 0 損傷 0 1 (4.2) 0 疼痛 0 1 (4.2) 0 腹痛 0 3 (12.5) 0 背部痛 0 3 (12.5) 1(5.9) 鼻の痛み 0 1 (4.2) 0 胸苦しさ 0 1 (4.2) 0 心血管系起立性頭部ふらふら感 0 6 (25.0) 0 動悸 0 2 (8.3)) 0 失神 0 1 (4.2) 1 (5.9) 血管迷走神経反応 0 2 (8.3) 0 消化器系食欲不振 0 2 (8.3) 0 便秘 0 2 (8.3) 0 下痢 1 (4.0) 1 (4.2) 0 口内乾燥 0 1 (4.2) 0 消化不良 0 2 (8.3) 0 舌炎 0 1 (4.2) 0 嘔気 0 6 (25.0) 0 嘔吐 1 (4.0) 1 (4.2) 0 筋骨格系関節痛 0 1 (4.2) 0 筋痛 0 5 (20.8) 0 神経系激越 0 2 (8.3) 0 健忘症 0 2 (8.3) 0 不安 0 3(12.5) 0 閉所恐怖症 0 1 (4.2) 0 集中力障害 0 7 (29.2) 0 錯乱 0 2 (8.3) 0 不快気分 0 1 (4.2) 0 情緒不安定 0 1 (4.2) 0 運動過多 0 6 (25.0) 0 知覚減退 0 1 (4.2) 0 協調不能 0 1 (4.2) 0 不眠症 2 (8.0) 12 (50.0) 1 (5.9) 頭部ふらふら感 0 1 (4.2) 0 神経過敏 0 4 (16.7) 0 傾眠 0 7 (29.2) 0 攣縮 0 1 (4.2) 0

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被験者の例数（%）器官分類基本語デキストロメトルファン 30 mg アリピプラゾール 10mg アリピプラゾール 10mg にデキストロメトルファン 30 mg を併用対象例数 25 24 17 血管拡張 0 1 (4.2) 0 めまい 0 1 (4.2) 0 呼吸器系呼吸困難 0 2 (8.3) 0 鼻出血 0 1 (4.2) 0 しゃっくり 0 1 (4.2) 0 鼻炎 0 5 (20.8) 0 皮膚/付属器乾燥皮膚 0 1 (4.2) 0 湿疹 0 1 (4.2) 0 乾癬 0 4 (16.7) 0 そう痒症 0 1 (4.2) 0 発疹 0 2 (8.3) 0 斑丘疹 0 2 (8.3) 0 特殊感覚器霧視 0 1 (4.2) 0 結膜炎 0 1 (4.2) 0 ドライアイ（乾燥眼） 0 1 (4.2) 0 頻回の瞬き 0 1 (4.2) 0 耳疼痛 0 1 (4.2) 0 泌尿生殖器系月経障害 0 1 (4.2) 0 頻尿 0 1 (4.2) 0 治験計画書番号 31-00-231 引用元：総括報告書 Table 12.1.1, Appendix 12.1C a：同一被験者の同一処置中に 2 回以上発現した同一事象は 1 件として集計している。また，1 被験者において 2 種類以上の事象が報告されているため，発現件数は発現例数あるいは対象例数を超える可能性がある。治験薬剤と関連した試験治療下発現有害事象（随伴症状，併発疾患）の頻度と重症度を次表に示した。

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2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ治験薬剤と関連した試験治療下発現有害事象（随伴症状，併発疾患）の頻度と重症度アリピプラゾール軽度中等度重度計器官分類 (COSTART 用語) 有害事象 n (%) n (%) n (%) n (%) 対象例数 25 発現例数 24 (96.0) 発現件数a 114 全身系腹痛 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 無力症 8 (32.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (32.0) 背部痛 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 胸痛 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 悪寒 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 頭痛 2 (8.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 3 (12.0) 心血管系動悸 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 起立性低血圧 5 (20.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 6 (24.0) 失神 0 (0.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 血管拡張 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 消化器系食欲不振 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 便秘 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 下痢 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 消化不良 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 嘔気 6 (24.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (24.0) 嘔吐 0 (0.0) 2 (8.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 筋骨格系関節痛 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 筋痛 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 神経系激越 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 健忘症 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) 不安 2 (8.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 3 (12.0) 錯乱 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 抑うつ 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) めまい 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 口内乾燥 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 情緒不安定 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 運動過多 5 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (20.0) 協調不能 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 不眠症 12 (48.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 12 (48.0) 運動障害 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 神経過敏 6 (24.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (24.0) 神経症 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 傾眠 7 (28.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (28.0) 思考異常 7 (28.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (28.0) めまい 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 呼吸器系呼吸困難 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.0) しゃっくり 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 鼻炎 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 乾燥皮膚 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 斑丘疹 5 (20.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 6 (24.0) 皮膚/付属器そう痒症 2 (8.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 3 (12.0) 特殊感覚器弱視 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 月経障害 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) 泌尿生殖器系頻尿 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.0) a：同一被験者の同一処置中に 2 回以上発現した同一事象は 1 件として集計している。また，1 被験者において 2 種類以上の事象が報告されているため，発現件数は発現例数あるいは対象例数を超える可能性がある。

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本治験期間中，臨床的に問題となり得る臨床検査値異常は認められなかった。9 例の被験者に計 25 件のバイタルサインの異常が認められた。これらのうち 11 件は立位心拍数上昇，9 件は立位血圧異常，3 件は坐位血圧異常，1 件は仰臥位心拍数低下，1 件は仰臥位収縮期血圧低下であった。 1 例の被験者はバイタルサインの異常の直前に血管迷走神経性反応を経験し，1 例の被験者はバイタルサインの異常時に起立性頭部ふらふら感と嘔気を経験し，1 例の被験者はバイタルサインの異常の前に不安を経験し，1 例の被験者はバイタルサインの異常の前に起立性頭部ふらふら感と失神を経験した。 1 例の被験者に，Day 16 に，重要と思われる異常の評価基準を満たす ECG 変化を認め，QTc は 487 msec であった。それ以外の被験者の QTc 測定値は 450 msec より低かった。結論：・デキストロメトルファンをプローブ薬物として使用した場合，アリピプラゾール14 日間毎日 10 mg の経口投与後，チトクローム P450 2D6 の阻害は認められなかった。・本治験の健康成人において，15 日間の 10 mg アリピプラゾール投与は，概して忍容性が良好であった。報告書作成日：20 年月日

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2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ

2.7.6.3.4.4 ワルファリンとアリピプラゾール併用投与による PK/PD 相互作用（外

国人：CN138-043 試験：添付資料番号 5.3.3.4-04）

治験依頼者名：

Bristol-Myers Squibb Company

治験の標題：健康成人男子のワルファリンの薬物動態及び薬力学におけるアリピプラゾール併用投与時の影響治験責任医師名：治験実施医療機関：公表文献：なし治験期間：20 年月日～20 年月日 （最初の被験者の登録日～最後の被験者の治験終了日） 開発のフェーズ：第I 相項目内容目的本治験は，S-ワルファリンの投与 0 時間から無限大時間まで外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC(INF)）に対し，アリピプラゾール併用投与の影響がないことを示すことを主目的とした。また，以下を副次的な目的とした。 1) R-ワルファリンの AUC(INF)にアリピプラゾール併用投与が影響しないことを示すこと。 2) 投与間（ワルファリン単独対ワルファリンとアリピプラゾールの併用）で

プロトンビン時間の国際標準化比（International Normalized Ratio：INR）

時間曲線下面積（AUCINR）を比較すること。治験方法本治験は健康成人男子による逐次2 期非盲検試験とした。被験者は初回投与前日の夜に臨床施設に入院した。 1 期：Day 1 に被験者はワルファリン 30 mg の単回投与を受けた。薬物動態及び薬力学的分析のため，血漿検体を採取した（ワルファリン投与前と投与後144 時間）。最低9 日間の wash out をおいた。

2 期：Day 1 から Day 18 に，アリピプラゾール 10 mg を 1 日 1 回投与した。Day 15

ではアリピプラゾール10 mg 投与 2 時間後，ワルファリン 30 mg を投与した。

ワルファリンの薬物動態分析（ワルファリン投与前と投与後144 時間以上），アリピ

プラゾールの薬物動態分析（Day 14 と Day 15 の投与前及び投与後 24 時間）と薬力