抗てんかん薬とてんかん teratogen と gene

奇形発現 にお ける t e r a t og e n と ge ne の相互作用 抗てんかん薬 とてんかん

( 05 45 43 09)

平成

7

年度科 学研 究 費補助金 (一般研究

B)

研 究成果報 告書

平 成

8

年

3

月

研究代表者 兼 子 直

は し が き

1 96 0

年代 中頃か ら､てんかん を持つ母親の児 に先天性奇形 が多発す るのではないか､

とい う臨床 家の報告 か ら既 に3

0

年 が経 過 してい る｡ この 間､ てんかん に対 す る社会 の偏見が次 第 に是正 され､一方 では､てんか んの診 断技術 ､治療薬 を含めた治療体制 その ものの進歩 によ り､多 くの患者が結婚 し､挙児 を望 む ようになっている｡

この ような状況下で､奇形発現が

1) 親のてんかん (の遺伝子)に規定 されるのか

2)

抗てんかん薬 (AE

D)

に規定 されるのか

3)

てんかんとAEDの両者が関与 しているのか 4) 児の解毒機構 (能力)に規定 されるのか

などについて多 くの国の グループが研究 を続 けている｡

本研 究 で は奇形発現 にはAEDの方が てんか んの存在 よ り重要であるこ と､結果 と して､児 の解毒能力が重要 である ことを明 らか に し､AEDに よる奇形発現機序 につ いて も検討 した｡各AEDの催奇性の強 さの比較 も行 い､ これ らの結果 を参考 に､妊 娠可能年齢 にあるてんかん を持 つ女性 の治療指針 も提 案 した｡

一方､臨床的 には大 きな問題 が ない と考 え られて きた機 能的奇形 に関 して､動物実 験 で は胎 児期 にAEDに被 曝 した場合 ､種 々の機 能的欠陥 の出現 が指摘 されてお り､

現在 ､本研 究で はAEDの神経伝 達系へ の効 果 も検討 してい る｡ これ らの結 果 か ら､

これ まで に臨床 で使 用 されて きたテス トバ ッテ リーが十分 な感度 が ないために､児の 精神運動発達上の欠陥 を とらえ切 れていない可能性があ り､再検討す る必要が推定 さ れた｡

奇形発 現 の防止､あるいは､予測 のため､現在 ､解毒機構 に関わる酵素の遺伝子 を 検索 中であ り､ これが判明す る とよ り確度 の高 いガ イ ドライ ンの設定が可能 となる も の と考 え られる｡

研 究 組 掠 研 究 代 表 者 : 研 究 分 担 者 : 研 究 分 担 者 : 研 究 分 担 者 :

研 究 協 力 者 研 究 協 力 者 : 研 究 協 力 者 :

研 究 経 費 平 成

5

年 度 平 成

6

年 度 平 成

7

年 度

計

弟 子 直 (弘 前 大 学 医 学 部 ･教 授 )

大 谷 浩 一 (弘 前 大 学 医 学 部 附 属 病 院 ･講 師 ) 近 藤 毅 (弘 前 大 学 医 学 部 ･助 手 )

和 田 一 丸 (弘 前 大 学 医 学 部 附 属 病 院 ･助 手 )

土 Ed 威 紀 (弘 前 大 学 医 学 部 ･教 授 ) 佐 藤 公 彦 (弘 前 大 学 医 学 部 ･助 教 授 )

4500

千円

1 000

千 円

1 300

千 円

6800

千 円

研 究 発 表

(1)

学 会 誌 等 (発 表 者 名 , テ ー マ 名 , 学 会 誌 名 , 巻 号 , 年 月 日)

O ^{suna oKa ne ko,Koi c hiOt a ni ,Ts u yos} hiRondo,Yut a kaFukus hi ma,Rumi koKa n,Aki oTa ke da

,

Yos hi bumiNa ka n e

Te r a t oge ni c i t yofa n t i e pi l e pt i cdr ugsa n ddr ugs pe c i f i cma l f or ma t i ons ･ J pn･ J ･ Ps yc hi a

t

･ Ne u r o

l･

, 47,3 06‑ 3 08,1 993･

O ^{suna oKane ko,Mot ohi r oOka da ,Ta ka yukiHi r a no,Ts uyos} hiRondo,Koi c hiOt a ni ,Yut a ka Fukus hi ma

Ca r ba ma z e pl nea ndz oni s a mi dei nc r e a s ee xt r a c eH山a rdopa mi nea nds e r ot oni nl e ve l si nVi vo

,

a ndc a r ba ma z e pl n edo e snota nt a g oni z ea de nos i n ee f f e c ti nVi t r o:Me c ha ni s msofbl oc ka deof s e i z u r es pr e a d･

J pn･ J ･ Ps yc hi a t ･ Ne u r o

l･

, 47,3 71 ‑ 3 73,1 993･

○

兼子 直

私の子 どもはてんかんになるので しょうか ? 波,1

7,1 2‑ 1 3,1 993.

0

兼子 直

抗 てんかん薬の催奇性 一第2報 :その発現機序 と防止対策 一 波,1

7,32‑ 35,1 993.

0

兼子 直 てんかん と妊娠

治療,75,27

0‑ 2 73,1 993.

0

兼子 直,林本 章,庭 山英俊,福 島 裕

zoni s a mi de

のPhe

ny t oi n

お よび

ca r ba ma z e pi ne

血 中濃度 に及ぼす影響 てんかん研究,ll

, 31 ‑ 35,1 993.

0

和 田一丸,福 島 裕,斎藤文男,橋本和明 成人てんかん患者 における予後予測に関する研究 脳神経,45,

43 9‑ 44 4,1 993.

0

福 島 裕,和 田一丸,斎藤文男,熊代 永,管 るみ子,渡部 学,宮坂松衛,吉川 順, 山口成良,木戸日出喜 前 田義樹,坂本 宏,長谷川秀裕,大沼悌‑,足立直人,久野 武 側頭葉 てんかんの予後予測 に関する研究

てんかん研究,ll

,1 3日 37,1 993.

0

橋本和明,和 田一丸,斎藤文男,福 島 裕

通院てんかん患者の就労状況 ‑とくに法的制 限 に注 目して ‑ てんかん研究,ll

,1 74‑ 1 77,1 9 93.

0

国 際 抗 て んか ん連 盟 ｢遺 伝 ･妊 娠 ･そ の 子 ど も｣委 員 会

( D. J anz

,

G. M‑ Beck

,

E. An de r s on, 良. Ca ng e r , V. Hi i l e s ma a , S. Ka ne ko, D. Li n dhou t , H. Ha u)

妊娠可能てんかん女性の治療 ガイ ドライン てんかん研究,ll

,1 78‑ 1 79,1 993.

0

兼子 直

特集 :難治性てんかん患 者の治療 ｢,難治性 てんかん患者 と妊娠 精神科治療学,8,

9 09‑ 91 8,1 993.

○

和 田一丸 ,福 島 裕 ,斎藤文男 ,橋 本和 明

Ps yc ho mo t o rva r i a nt

の臨床脳波学 的検討 臨床脳波 ,

3 5, 5 99‑ 606,1 9 93.

0

斎藤文男 ,臼谷心平 ,石 山 哲 ,佐藤泰治 ,兼子 直,福 島 裕 診 断 困難 な前頭葉 てんか ん

弘前医学 ,

45,1 8 4‑ 1 90,1 9 93.

0

兼子直,

D. Ba t t i no,E. An d e m a nn

,福 島 裕 ,管 るみ子 ,武 田明夫 ,中根 允文,小川克弘 , 大谷 浩一 ,寺西孝 司 ,後藤 昌司 ,

C. Fuma r ol a,T. Gr a na t a,F. Mo

l

t eni ,G. Pa r di ,R. Ca nge r

,

LD

a

ns ky,

M.Oguni,Ⅰ.Lopes‑Cendas,

A

.

Sh

erw

i

n,F.

And

e

m

ann,

M

.

H

.

S

en

i

抗 てんか ん薬 による奇形発現 の機序 に関す る研 究 (予報 ) ‑国際共 同研 究 ‑ てんかん治療研究振 興財 団研 究年報 ,

5,1 91 ‑ 1 99,1 993.

0 Ts uyos hiRondo, Suna oKa n e ko

Te r a t oge nl C l t yO fva l pr oa t e: Pha m a c o ki ne t i ca s pe c t s . Ne u r ops y c hop ha r ma c ol o gy,1 0( 3S

/

Pa r

t1),573S,1994.

0 ^{suna oKa n e ko}

Ma j orma ) f o r ma t i onsi nc hi l dr e nofmo t he r sw it he pi l e ps y.

Ne ur ops y c hopha m a c ol og y,1 0( 3S

/

Pa r

t1),5765,1994.

0 ^{Ka z u ma r uWa da , Yu t a kaFukus hi ma, Fumi oSa i t o, Ka z ua kiHa s hi mo t o}

A s t u dyont hepr e di c t i o no fpr ognos i soft e mpor a l l o bee pi l e ps y:Wi t hs pe c i a lr e f e r e nc et ot he s e i z u r ef r e que n c yi nt hee a r l ys t a g eoft he r a py,

J pn. J . Ps yc hi a

t

. Ne u r o

1.

, 48( 2) , 3 42‑ 3 4

4

,1 9 9 4.

0 ^{Ka z u hi s aMi z u no, Mo t o hi r oOka da , Su na oKa n e ko, Ta ka yu kiHi r a no, Nobor uTo ki na ga , Ta ke s hi}

Chi ba , Koi c hiOt a n i , Yu t a kaFukus hi ma

Ef f e c t sofz o ni s a mi de ,c a r ba ma z e pl nea ndva l pr o a t eo nmonoa mi n eme t a bo l i s m i nr a ts t r ia t um a ndhi ppo c a mpus .

J pn. J . Ps yc hi a

t

. Ne u r o

1.

, 48( 2) , 406408,1 99 4.

0

斎藤文男 ,兼子 直 抗 てんか ん薬 の中止

医学 のあゆみ,

1 68

(ll

) ,1 020‑ 1 021 ,1 99 4.

0

兼子 直

胎児性 フェニ トイ ン症候群

臨床精神医学 ,

2 3( 5) , 328 ‑ 331 ,1 99 4.

0

兼子 直 ,岡田元宏 ,水野和 久,時永 昇 ,千葉丈 司,近藤 毅 ,大谷 浩一,中田伸 一, 福 島 裕

抗 て んか ん薬 による情動安定化作 用 の発 現機序 (第 一報 ) 一急性 お よび慢性投 与 時の 脳 内神経伝達物質動態 の差異 一

精神薬療基 金研究年報 ,

25,11 7‑ 1 27,1 99 4.

0

兼子 直

抗 てんか ん薬 治療 と奇形 波 ,

1 8 ( 8) ,32‑ 33 ,1 99 4.

○

兼子 直

特集 :てんかんの包括治療 てんかんの薬物療法 ･最近の進歩 神経研 究の進歩,38

( 5 ) , 759‑ 770,1 99 4.

0 ^{Ha j i meNa ka n o}

^,

^{I c hi r oHa t a ya ma}

^,

^{K imi hi koSa t oh, Shi ns a kuSuz u ki , Ki yomiSa t o}

a ndShi ge kiTs u c hi d a

c ‑ J une xpr es s i oni ns l ngl ec e l l sa ndpr e ne opl a s t i cf わc ii ndu c e dbydi e t hyl ni t r os a mi nei nB6C3 Fl mi c e: c ompa r is o nwi t ht hee xpr e s s i o nofpi ‑ c l a s sgl ut a t hi o neS‑ t r a ns f e r a s e

Ca r c i noge nes i nvo l ･ 1 5no･ 9pp･ 1 853‑ 1 8 57,1 99 4

0

兼子 直,橋本和明,福 島 裕 抗 てんかん剤

医薬 ジャーナル,31

( S‑

1)

,1 7‑ 22,1 995.

0 ^{Suna oKa ne ko, Ts uyos hiRo ndo}

Ant i e pi l e pt i ca g e nt sa ndbi r t hde f e c t s ;I nc i d e nc e ,me c ha ni s msa ndpr e ve nt i on･

CNSDr ugs ,3

(1)

, 41 ‑ 55,1 995.

0

兼子 直

てんかん と結婚 ･妊娠 ･出産

‑ 1 2

てんかん と妊娠 ガイ ドライン 波 ,1

9( 3) ,1 02‑ 1 03,1 995.

0

兼子 直,岡田元宏,水野和 久,千葉丈司,時永 昇,近藤毅,大谷浩一,福 島 裕 抗 てんかん薬 による情動安定化作用の発現機序 (第二報) 一急性 お よび慢性投与時 の

シナプス間隙内伝達物質動態上の差異 一 精神薬療基金研究年報,26,1

07‑ 11 7,1 9 95.

0

兼子 直,近藤 毅

抗 てんかん薬 の薬物動態 と相互作用 精神科治療学,1

0( 7) , 75 71 76

4

,1 995.

0 ^{suna oKa ne ko, To hr uSe ki}

Epi l e ps ya ndge ne t i cs .

Ps yc hi a

t

･ Cl i n･ Ne ur os c i e nc e s 749( 3 ) , S1 99‑ S2 00,1 995･

O ^{Ka z uma r uWa da , Yu t a kaFukus hi ma , Ka z ua kiHa s hi mo t o, Fumi oSa i t o}

Cl i ni c a lc our s eo fi nt r a c t a bl ee pi l e ps y: A 1 5ye a rf ol l ow‑ ups t u dy.

Ps yc hi a

t

. Cl i n. Ne ur os ci e n c e s , 49( 3 ) , S261 ‑ S2 62,1 995.

0

千葉丈司,和 田一丸,兼子 直 てんかんの遺伝子異常

小児内科,27(

8 ) ,11 97‑ 1 2 01 ,1 995.

0

布施 泉,兼子 直

妊娠可能女性 に対する抗 てんかん薬 の投与 脳神経外科速報,5(

ll ) , 82 9‑ 83 4,1 995.

0

^{兼子 直}

抗 てんかん薬 の反応性

神経精神薬理,1

7

(

1 2) ,8 73 ‑ 88 4,1 995.

O ^{Ts uyos hiRondo,Su na oKa ne ko}

Te r a t oge nl C l t yOfva l pr o a t e:pha m a c o ki ne t i cas p e c t s . Eur . ∫ . Ne ur o

1.

, 2( Supp14) , 4ト45,1 995･

O ^{suna oKa ne ko}

Ma j orma l f or ma t i onsi nc hi l dr e nofmot he r sw it he pi l e ps y.

Eur . ∫ . Ne ur o

1.

, 2( Supp14) , 51 ‑ 63,1 995･

O ^{Mo t ohi r oOka da ,Suna oKa ne ko,Ta ka yu kiHi r a no,Ka z u hi s aMi z uno,Ts u yos} hiRondo,Koi chi Ot a ni , Yut a kaFu kus hi ma

Ef f e c t sofz oni s a mi deondopa mi n e r gl CS ys t e m.

Epi l e ps yRe a s e r c h, 22( 3 ) ,1 93 ‑ 205,1 995.

0 ^{shi ge yukiSugi e,Ki yohi s aOka mot o,Ta ku j iTa na ka,Hi de kiMor i ,Ba ndur aS.Re ddy,a nd}

Ki mi hi koSa t oh

Ef f e c tofFi s hOi lont heDe ve l opme ntofAOMI I nduc e dGl ut a t hi oneS‑ Tr a ns f e r a s ePl a c e nt a l Fr o mPos i t i veHe pa t oc e l l ul a rFoc ii nMa l eF3 44Ra t s

Nut r i t i ona ndCa nc e rγol . 24no. 2pp. 1 8 7‑ 1 95,1 995

0 ^{shi ns a kuSuz u ki ,Ki m ihi koSa t oh,Ha j i meNa ka no}

^,t

^{c hi r oHa t a ya ma,Ki yom i Sa t oa ndShi ge ki}

Ts u c hi da

La c kofcor r e l a t e de x pr es s i onbe t we e nt hegl ut a t hi oneS‑ t r a ns f e r a s ep‑ f or m a ndt heon c oge ne pr o du c t sc ‑ J una ndc ‑ Fo§i nr a tt i s s u e sa ndpr e ne opl a s t i che pa t i cf o c i

Ca r c i noge nes i sγol . 1 6no. 3pp. 567‑ 5 71 ,1 995

0 ^{Ki mi hi koSa t oh}

Thehi ghnon‑ e nz yma t i cc on j uga t i onr a t e sofs omeg] u t a t hi on eS‑ t r a ns f e r a s e( GST)s u bs t r a t e sa t hi ghgl ut a t hi onec o nc e n t r a t i ons

Ca r c i nog e nes i sγol . 1 6no

.

4pp. 869‑ 8 74,1 995

0 ^{sho j iNi s hi mur a ,Yos hi hi t oYokoya ma,Ha j i meNa ka no,Ki m ihi koSa t oh,Hi r o koKa no,Ki yom i}

Sa t oa ndShi g e kiTs u c hi da

De c r e as e dexpr e s s i onofgl ut a t hi oneS‑ t r a ns f e r a s esa ndi n c r e as e df a t t yc ha ng ei npe r ox i s oma l e nz y me‑ ne ga t i vef ∝ii nduc e dbyc l of i br a t ei nr a tl i ve r s

Ca r c i nog e nes i sγol . 1 6no. 8pp. 1 699‑ 1 704,1 995

0

兼子 直 てんか んの治療

脳 神経外 科 ジ ャーナル,

5

(1)

,3 ‑ 9,1 996.

0 ^{Ka z u ma r uWa da , Yut a kaFu kus hi ma, Suna oKa n e ko, Fumi oSa i t o, Ka zua kiHas hi mot o}

Ther e c ur r e nc eo fs e i z u r ei ne pi l e pt l CPa t i e nt swhoha dbe e nf r e ef r om s e i z ur e sf o r1 0ye a r sor mor e.

Epi l e ps l a, i npr e s s ,1 996･

O ^{No bor uTo ki na ga ,Ka z uhi s aMi z u no,Mot ohi r oOka da , Ts uyos} hiRondo,Koi c hiOt a ni , Ki mi hi ko Sa t o, Shi g e kiTs u c hi da , Aki r aHi r a t s u ka

Ef f e c t sofa nt i e pi l e pt i cdr ugsone poxi dehydr ol a s ea n dgl ut a t hi oneS‑ t r a ns f e r a s ea c t i vi t i e s . Epi l e ps l a, i npr e s s ,1 996.

0 ^{Mot ohi r oOka da , Ka z u hi s aMi z uno, Mi z u hoOkuya ma , Sun a oKa n e ko}

Ma gne s i um i ona ug me n t a t i onofi nhi bi t or ye f f e c t so fa de nos i n eondopa mi ner e l e a s ei nt her a t s t r i a t um.

Ps yc hi a t r ya ndCl i ni c a lNe ur os c i e nc e s , i npr es s ,1 996.

(2) 口 頭 発 表 (発 表 者 名 , テ ー マ 名 , 学 会 等 名 , 年 月 日 )

O ^{Mo t ohi r oOka da , Su na oKa ne ko, Koi c hiOt a ni , Ts uyos hiRondo, Yut a kaFu kus hi ma}

Ef f e c t sofz oni s a mi d eonmonoa mi n e r gi cf un c t i ons .

2 0t hl n t e ma t i ona lEpi l e ps yCong r e s s ,1 993･ 7･ 3 ‑ 8, Os l o, NORWAY)

○

和 田一丸 ,橋 本和 明,斎藤文男 ,福 島 裕

1 0

年以上経過 を観察 した側頭葉 てんかん患者 の臨床 的検討 第

1 5

回東北 てんかん学会,

1 993. 7. 3

,弘前

〇

･水 野和 久, 岡田元宏,兼子 直,近藤 毅,大谷浩 一,福 島 裕

抗 てんか ん薬(

CBZ,VPA,ZNS)

の ラ ッ ト線条体 及 び海馬 のモ ノア ミン, アセチル コリン 系 に対 す る効 果

第

1 5

回東北 てんか ん学会,

1 993. 7. 3

,弘前

○

水野和 久, 岡田元宏 ,兼子 直 ,平野敬之,大谷 浩一,近藤 毅,千葉丈司,安井規雄 , 福 島 裕

zoni s a mi d e ( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ) ,Va l pr oa t e ( VPA)

の

Ac e t yl c hol i ne ( Ac h)

系 に対す る効 果 (第一報 )

第

28

回 日本神経精神薬理学会年会,

1 993. 9. 28‑ 29

,東京

○

岡田元宏 ,兼子 直 ,水野和 久,平野敏之,大谷 浩一,近藤 毅 ,時永 昇,福 島 裕

zoni s a mi de( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne( CBZ)

の

Monoa mi ne ( MA)

系 に対 す る効 果 (第

3

報 ) ‑

Mg

2+依存性

Ade nos i ne ( AD)

抑 制作 用 に対 す る効 果 ‑

第

28

回 日本神経精神薬理学会年会,

1 993. 9. 28‑ 29

,東京

○

和 田一丸 ,橋 本和 明,斎藤文男 ,福 島 裕

側頭葉 て んか んにお ける難治化 予測 に関す る研 究 ‑ と くに治療 開始 後 の発作頻度 の推 移 に注 目 して 一

第

27

回 日本 てんか ん学会,1

993. 1 0. ト2

,弘前

○

岡田元宏 ,兼子 直 ,水野和 久,平野敬 之,安 井規雄 ,近藤 毅 ,大谷浩一,福 島 裕

Zoni s a mi de ( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ)

の

Monoa mi ne ( MA)

系 に対 す る効 果 (第

3

報 ) ‑

Mg

2+依存性

Ade nos i n e ( AD)

抑制作 用 に対 す る効果 一

第

27

回 日本 てんか ん学 会,

1 993. 1 0. 1 ‑ 2

,弘前

○

水野和 久 , 岡田元宏 ,兼子 直,平野敏 之,千葉丈 司,近藤 毅 ,大谷浩一,福 島 裕 ラ ッ ト線 条 体

( s t r )

, 海 馬

( hi p) monoami ne( MA)

濃 度 に対 す る

Zoni s ami de( ZNS)

,

Ca r ba ma z e pi n e ( CBZ) , Va l pr oa t e ( VPA)

の作 用の比較検討

第

2 7

回 日本 てんか ん学会,

1 993. 1 0. 1 ‑ 2

,弘前

○

岡田元宏 ,水野和久 ,兼子 直 ,平野敬 之,時永 昇 ,大谷浩 一,近藤 毅 ,福 島 裕

Zoni s a ma i de( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ) ,Va l pr oa t e ( VPA)

の

Ac e t yl c hol i ne ( Ac h)

系 に対す る 効果

第

27

回 日本 てんかん学会,1

993. 1 0. ト2

,弘前

○

兼子 直

ラ ンチ ライムセ ミナー ｢妊娠 ･出産 ･育児｣

第

27

回 日本 てんかん学会,1

993. 1 0. 1 ‑ 2

,弘前

O ^{suna oKa ne ko}

Ant i e pi l e pt i cdr ugt h e r a pyofwome nw it he pi l e ps yofc hi l dbe a nnga g e:Func t i ona le f f e c t si n of f s pnnga ndd e v e l opme nt alme a s u r e s .

The6t hI nt er na t i onalSympos i um onDe vel ope me nt alDi s a bi l i t i es ,1 993･ 1日 8‑ 1 9,Tokyo

,

J APAN

O

兼子 直

てんかん と妊娠

第

6

回てんかん治療研究会,

1 99 4. 3. l

l,京都

○

^{兼子 直}

てんかん と妊娠 一奇形児 出産防止のため に‑

第

7

回秋 田県てんかん研 究会,1

99 4. 4. 1 5

,秋 田

O ^{Mot ohi r oOka da ,Su na oKa ne ko,Ka z u hi s aMi z uno,No bor uToki na ga,Ts u yos} hiRondo,Koi c hi Ot a ni , Ha j i meKu do, Yu t a kaFu kus hi ma

Ef f e c t sofz oni s a m i d ea ndc a r ba ma z e pl neO na de nos i n e r g icf unc t i on.

1 9t hCol l egl um I nt er na t i onalNeur o‑ ps ychophar ma col ogl Cum Congr es s ,1 994. 6. 27‑ 7. 1

,

Wa s hi ng t on, D. C. , USA

O ^{sun a oKa ne ko}

Ma j orma l f or ma t i onsi nc hi l dr e nofmo t he r sw it he pi l e ps y.

Sympos i um:Te r a t oge nl Cl t yOfAnt i e pi l e pt i cDr ugs ;Mol e cul a rMe c ha ni s msa ndPr event i on Me a s ur e s

1 9t hCol l egl um l nt er nat i onatNeur o‑ ps ychophar ma col ogl Cum Congr es s ,1 994. 6. 27‑ 7.

1,

Wa s hi ng t on, D. C. , USA

O ^{Ts u yos hiRondo, Su na oKa ne ko}

Ter a t ogeni cl t yOfval pr oat e:Phar macoki net i cas pect s .Sympos i um:Ter a t ogeni cl t yOf An t i e pi l e pt i cDmgS ; Mol e c ul a rMe c ha ni s msa ndPr e v e n t i onMe a s ur e s

1 9t hCol l egl Um I nt er na t i onalNeur o‑ Ps ychopha r ma col ogI cum Congr es s ,1 994. 6. 271 7. 1

,

Wa s hi ngt on, D. C. , USA

O

兼子 直

女性 てんかん患者の妊娠 と出産

第

1 0

回久留米大学精神科 同門会夏期 セ ミナー,1

9 9 4. 8. 6

,久留米

○

岡田元宏,兼子 直,水野和久,平野敏之,千葉丈司,近藤 毅,大谷浩一,福 島 裕

zoni s a mi de ( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ)

の作用機序 (第四報) :

monoa mi ne ( MA)

系 に対す

る

zNS, CBZ

の急性効果

第28回 日本てんかん学会,1

9 9 4. 1 0. 1 3‑ 1 4

,岡山

○

水野和久,兼子 直,岡田元宏,時永 昇,千葉丈司,近藤 毅,大谷浩一,福 島 裕, 佐藤公彦 ,土 田成紀

抗 てんかん薬のgl

u t a t hi oneS‑ t r a ns f e r a s e

活性 の抑制作用 第

28

回 日本 てんかん学会,1

99 4. 1 0. 1 3 ‑ 1 4

,岡山

○

和 田一丸,橋本和明,福 島 裕

てんかんの長期経過 ‑と くに難治例 の発作 の推移 に注 目 して 一 第

28

回 日本 てんかん学会,1

99 4. 1 0. 1 3‑ 1 4

,岡U｣

○

^{岡田元宏,兼子} 直,水野和久,時永昇,近藤 毅,大谷浩一,福 島 裕

zoni s a mi de ( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ)

の

Mo noa mi ne ( MA)

系 に対する効果 (第四報):MA 合成系 に対す る急性 お よび慢性効果

2 4

回 日本神経精神薬理学会年会,1

994. 1 0. 20‑ 21

,岡山

○

水野和久,岡田元宏,兼子 直,平野敏 之,時永 昇,千葉丈司,安井規雄,近藤 毅, 大谷浩一,福 島 裕

zoni s a mi de ( ZNS) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ) , Vol pr oa t e ( VPA)

の

a c e t yl c hol i ne ( ACh)

系 に対する効 果 (第二報)

第

2 4

回 日本神経精神薬理学会年会,1

99 4. 1 0. 20‑ 21

,岡山

○

和 田一丸,橋本和 明,福 島 裕

てんかんの臨床経過 一発作抑制期 間に注 目して一 第

22

回東北てんかん談話会,1

995. 3. l

l,弘前

○

和 田一丸,福 島 裕 ,兼子 直,斎藤文男 ,橋本和明

てんかん発作 の再発 ‑

1 0

年間以上の発作抑制後 に再発 を認 めた23例 についての検討 一 第

29

回 日本 てんかん学会,1

995. 1 0. 5‑ 6

,別府

○

岡田元宏,水野和久,兼子 直,千葉丈司,和 田一丸,時永 昇

K

'

, Ca

2'依存性

monoa mi ne

遊離 に対す るZoni

s a mi de, Ca r ba ma z e pi n e

の効果の検討 第

29

回 日本てんかん学会,1

995. 1 0. 5‑ 6

,別府

○

水野和久,岡田元宏,時永 昇,和 田一丸,千葉丈司,兼子 直

Zoni s a mi de ( ZNS) , Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ) ,Va l pr oa t e ( VPA)

のAc

e t yl c hol i ne ( ACh)

系 に対する効 果

第

29

回 日本てんかん学会,1

995. 1 0. 5‑ 6

,別府

〇

時永 昇,水野和久,岡田元宏,近藤 毅,大谷浩一,兼子 直,佐藤公彦 ,土 田成紀 , 平塚 明

抗 てんかん薬 のe

poxi dehy dr ol a s e

お よびgl

ut a t hi o neS‑ t r a ns f e r a s e

活性 に対す る作用 第

29

回 日本てんかん学会,1

995. 1 0. 5‑ 6

,別府

O Ka z u hi s aMi z uno, Mot ohi r oOka da, Suna oKa ne ko

Ef f e c t sofc a r ba ma z e pl neOnC hol i ne r gi cf unc t i onsi nr a ts t r ia t um･

2l s tl nt e ma t i ona lEpi l e ps yCo ngr e s s ,1 995･ 9･ 3‑ 8, Sy dn e y, AUSTRALI A

O suna oKa n e ko, D. Ba t t i no, E. Ande m a nn

&

Mul t i c e nt e rCol l a bor a t i veSt u dyGr oups Conge n i t a lma l f or ma t i onsi nof fs pnngofmot he r sw it he pi l e ps y･

2l s tl nt e ma t i o na lEpi l e ps yCongr e s s ,1 995･ 9･ 3‑ 8, Sy dn e y, AUSTRALI A

O

水野和久,岡田元宏,時永 昇,千葉丈 司,兼子 直

Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ) ,Va l pr oa t e ( VPA) , Zoni s a mi de ( ZNS)

のAc

e t yl c hol i ne ( ACh)

系 に対する効 果 (第≡報)

第

25

回 日本神経精神薬理学会年会,1

995. 1 0. 1 6‑ 1 7

,福 岡

○

岡田元宏,水野和久,千葉丈司,時永 昇,兼子 直

ラ ッ ト線条体及 び海馬

Dopa mi ne,Ac e t yl c hol i ne

遊離 に対す るL‑DOPA及 びNSD‑

1 01 5

の 効果の検討

第

25

回 日本神経精神薬理学会年会,1

995. 1 0. 1 6‑ 1 7

,福 岡

○

兼子 直

妊娠可能 なてんか ん女性 の治療

第

1 0

回多摩 てんかん懇話 会,

1 9 9 5. 6. 1 7

,立川

○

兼子 直 て んかん と妊娠

第

2 0

回千葉 てんかん懇話 会,

1 9 9 5 .

l

l . 1 7

,千葉

○

兼子 直

抗 てんか ん剤 の薬理 (ゾニサ ミ ドを中心 に) 第

1 2

回青 森県小児神経談話会,

1 9 9 5. 1 2

.

2

,弘前

○

兼子 直

て んかんの遺伝子研 究

第

2 9

回北陸小児神経懇話 会学術 集 会,

1 9 9 6. 2

.4,金沢

○

兼子 直

抗 てんかん薬 による奇形発現 とその対 策 第

1 2 3

回弘前医学 会例会,

1 9 9 6. 2. 1 6

,弘前

(3 )出版物 ( 著者名,書名,出版社名,年月 日)

○

兼子 直

妊娠 中お よび授乳期のてんかん女性 の管理

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕 ,兼子直編),第

1

部てんかん妊婦 の治療,pps

‑ 25

,岩崎 学術 出版社 ,東京,1

993.

0

平野敏之,岡田元宏,三原一雄,大谷浩一,兼子 直,福 島 裕,小川克弘 抗 てんかん薬治療 と葉酸補充

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕,兼子直編),第1部 てんかん妊婦 の治療,pp49‑

59

,岩 崎学術 出版社,東京,1

993.

0

中村幸夫,佐藤秀平,橋本哲司,尾崎浩士,斎藤良治,兼子 直,福 島 裕 てんかん妊婦 における胎児

we l l ‑ b e i ng

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕 ,兼子直編),第1部 てんかん妊婦 の治療,pp84‑

92

,岩 崎学術 出版社,東京,

1 993.

0

兼子 直,大谷浩一,平野敏之,福 島 裕,小川克弘,中村幸夫,斎藤良治,管 るみ子, 熊代永,武 田明夫,中根允文,寺西孝司,後藤 昌司

各種抗 てんかん薬 の催奇性

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕 ,兼子直編),第

2

部てんかん女性 か ら出生 した児 の子 宮 内発育及 び奇形,pp1

8 7‑ 1 98

,岩崎学術 出版社 ,東京,

1 993.

0

後藤 昌司,寺西孝司,兼子 直

てんかん妊娠 の奇形発現 に影響 を及ぼす抗 てんかん薬の評価

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕 ,兼子直編),第

2

部てんかん女性 か ら出生 した児 の子 宮内発育及 び奇形,pp1

99‑ 21 9

,岩崎学術 出版社 ,東京,

1 993.

0

斎藤文男 ,兼子 直,福 島 裕 てんかん患者 を母親 とす る児 の脳波

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕,兼子直編),第

3

部出生児の治療 ･管理,pp3

00‑ 31 3

, 岩崎学術 出版社,東京,1

993.

0

兼子 直 ,福 島 裕

女性 てんかん患者の妊娠 ･出産 ･育児 と治療 に関するガイ ドライン

てんかん と妊娠 ･出産 (福 島裕 ,兼子直編),第

4

部 ガイ ドライン,pp31

7‑ 340

,岩崎学 術 出版社 ,東京,1

993.

0

兼子 直,山本光利

患者 と家族 のためのてんかん

Q&A

ライフサ イエ ンス,東京,1

993.

0 ^{suna oKa ne ko}

Ant i e pi l e pt i cdr ugt h e r a p yofwome nwi t he pi l e ps yofc h i ) dbe a nnga ge:Fun c t i ona le f f e c t si n o f f s pnnga ndde v e l o pme nt a lme a s ur es .

Br a i nDa ma geAs s oc i a t e dwi t hPr e na t a l l yEnvi r onme nt a lFa c t or s( e ds ‥Tohr uSe ki ) ,ppl1 3‑ 1 22

,

nl eOr ga nl Z l ngCommi t t e eoft he6 t hI nt e ma t i ona lSympos i u m onDe ve l o pme n t a lDi s a bi l i t i e s

,

To kyo,1 994.

0

兼子 直

妊娠 ･挙子 ･催奇性の問題点

精神医学 レビュー

No. 1 0

難治てんかん (清 野 昌一編)

,pp45‑ 54

, ライフサ イエ ンス,

東京 ,

1 994.

0

兼子 直

症候性 局在 関連 てんかん (側頭 葉 てんか ん)

ゾニサ ミ ドの世界 著効

1 00

症例 集 (八 木 和 一 , 関亨監修 ),pp38,創 造 出版 ,東 京 ,

1 99 4.

0

兼子 直

妊娠 ･出産 とてんか ん

てんか ん学 の進歩

No

.3 (秋 元波留雄 , U｣内俊 雄 編 ),1部 臨床 の進歩 ,pp1

8 9‑ 201

,岩 崎学術 出版 社 ,東京 ,1

996.

0

兼子直,He

i nzNa u

バ ルブ ロ酸 の臨床薬理 , ライフサ イエ ンス,東京 ,

1 996.

む す び

てんかん女性の児 に高頻度 に認 め られる先天性奇形 に関 して､以下の諸点 を明 らかに した｡

1.奇形発現 は親 のてんか ん (の遺伝子) よ り､抗 てんかん薬(

AED)

に よ り規定 され る可 能性が高 い｡

2.

主 なAEDを､催 奇性 の高 い順 に並べ る とpr

i mi done( PRM) ,Va l pr oa t e( VPA) ,phenyt oi n ( PHT) ,Ca r ba ma z e pi ne ( CBZ) , phe noba r bi t a l ( PB)

であ り､それぞれの奇形発現頻度 は

1 4. 3%

, l

l . 1

%

,9. 1

%

,5. 7

%

,5. 1

%.である^｡ 妊娠初期 に服薬 を しない症例ではその頻度 は3.

1 %であ

った｡

3. AEDを併用す る と奇形発現頻度 は増加 す る

｡ 単剤 で は7.

9% , 2

剤併 用 で

9. 2%

,

3

剤 で は10.1% ,

4

剤で は10.5% ,5剤で は

1 6. 7%

となる｡

Mephoba r bi t a l

の 入 った多剤併 用 ､

vpA + CBZ, PHT + PRM

の併用で奇形発現が著 しく増加す る｡

4. AEDが奇形発現 と関連 す る結果 ､AEDに よる奇形発現機序解 明 は奇形発現 防止 につ

ながる可能性が高 い｡PHT,PB,CBZ,PRMな どの併 用でAEDの活性代 謝産物 は増加 し､

vpAは 解毒 に関わる酵素 ( e poxi dehyd r ol a s e,gl ut a t hi oneS‑ t r a ns f e r a s e

,な ど)活性 を濃度 依存性 に抑制す る｡ 一方 ､児 の

AEDの代 謝酵素 ( p‑ 450

な ど)活性 と解毒 に関わる酵 素

( e poxi deh

y

dr ol a s e,gl ut a t hi oneS‑ t r a ns f e r a s e,p‑ 53

な ど)活性 は遺伝 的 に規定 されてい る｡

従 って､児の これ らの酵素活性が 妊娠初期 に判明す ると奇形発現 の予測が可能 となる｡

この間題 は､現在 ､米国 と共 同研 究 中であ り､今後 も､検討すべ き問題 となる｡

5.AEDが奇形発現 に重要 な役割 を果 た してい る こ とが判明 したので ､妊娠初期 にAED

を中断､ もしくは妊娠前 か ら断薬可能 な症例 を判定 す るこ とが重要 となる｡ その ため､

てんかんの予後､断薬 の基準 な どについて も検討 したが､本研究 中には信頼性 のある基 準設定が困難であ った｡小児 につ いての断薬 の基準設定 はある程度可能であるが､成人 の場合 は今後の課題 となる｡

6.

臨床 的には大 きな問題 が ない と考 え られた機能的奇形 に関 して､動物実験 で は胎児期 に

AED

に被曝 した場合､種 々の機能的欠陥の出現が指摘 されてお り､現在､本研究では

AEDの神経伝達系への効果 も検討 している

^｡ これ らの結果か ら､ これ まで に臨床で使用 されて きたテス トバ ッテ リーが十分 な感度が ないため に児の精神運動発達上の欠陥 を と らえ切れていない可能性があ り､再検討す る必要が推定 された｡

7.以上の結果 を もとに､妊娠可能女性 てんかん患者 の治療指針 を提 案 したが､現在､奇 形発現の防止､あるいは､予測のため､解毒機構 に関わる酵素の遺伝子 を検索 中であ り､

これが判明する とよ り確度の高いガイ ドラインの設定が可能 となる もの と考 え られる｡