九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Inhibition of PI3Kδ Differentially Regulates Poly I:C- and Human Metapneumovirus-Induced PD- L1 and PD-L2 Expression in Human Bronchial
Epithelial Cells
小川, 知洋
http://hdl.handle.net/2324/4784484
出版情報：九州大学, 2021, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：(c) 2021 Ogawa, Kan-o, Shiota, Fujita, Ishii, Fukuyama and Matsumoto. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).
主論文内容の要旨：
気道上皮細胞は呼吸器ウイルス病原体に対する自然免疫および獲得免疫を誘導する第一線の監視役 である。ウイルスの二本鎖RNAの認識によって気道上皮細胞に抗ウイルスインターフェロン（IFN）応 答が誘導される。共抑制分子であるプログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）とリガンド2（PD-L2）もま た気道上皮細胞に誘導され、これがT細胞上のPD-1に結合してウイルス特異的細胞傷害性Tリンパ球の 機能が阻害される。過去のある研究は、抗ウイルスI型IFNが培養黒色腫細胞のPD-L1とPD-L2の発現を 増加させることを示した。しかし、抗ウイルスIFNsが気道上皮細胞におけるPD-L1およびPD-L2の発現 に影響を与えるかどうかは不明なままである。申請者らは、PI3Kδシグナル伝達の阻害がヒト初代培 養気道上皮細胞（PBECs）における抗ウイルスIFN応答を増強することを以前に報告した。そこで、本 研究では合成二本鎖RNAポリI：Cまたはヒトメタニューモウイルスで刺激したPBECsのPD-L1およびPD- L2に対する外因性IFNsまたは選択的PI3Kδ阻害剤IC87114の効果を評価した。IFNβまたはIFNλの投与 はPD-L1およびPD-L2を増加させ、IFNβまたはIFNλ投与とpolyI：Cの併用は両方の発現をさらに増加 させた。IC87114投与あるいはPI3Kp110δを標的としたsiRNA導入は、PD-L2のpolyI：C誘導性遺伝子発 現と蛋白発現を増強したが、一方でIC87114はpolyI：C誘導性PD-L1を抑制した。IC87114は、TBK1およ びIRF3のリン酸化の増加させることにより、IFNβ、IFNλおよびIFN調節遺伝子のpolyI：C誘導性遺伝 子発現を増強した。siIRF3導入は、IC87114によるpolyI：C誘発性PD-L2の増強効果を打ち消したが、
IC87114は、siNCまたはsiIRF3導入に関わらず、polyI：C誘導性PD-L1を抑制した。PBECsのPD-L1とPD- L2発現に対するIC87114の同様の効果はヒトメタニューモウイルス感染PBECsでも観察された。申請者 らはI型およびⅢ型IFNsがPBECsのPD-L1およびPD-L2発現を誘導することを初めて示した。これは、ウ イルス感染の間にPI3Kδ阻害が気道上皮細胞におけるPD-L1とPD-L2の発現を異なって調節することを 示唆するものである。
以上の成績はこの方面の研究の発展に重要な知見を加えた意義あるものと考えられる。本論文につ いての試験はまず論文の研究目的、方法、実験成績などについて説明を求め、各調査委員より専門的 な観点から論文内容及びこれに関連した事項について種々質問を行ったが適切な回答を得た。
よって調査委員合議の結果、試験は合格と決定し、博士（医学）の学位に値すると認める。
論 文 名
Inhibition of PI3Kδ Differentially Regulates Poly I:C– and Human Metapneumovirus–Induced PD–L1 and PD–L2 Expression in Human Bronchial Epithelial Cells
論文調査委員
主 査 九州大学 教授 大賀 正一
（別紙様式２）
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
小川 知洋 氏 名
副 査 九州大学 教授 中川 尚志 副 査 九州大学 教授 澤 新一郎
