緒 言
Carcinoembryonic antigen（以 下 CEA）は，正 常 で は口腔，消化管，胆管，気管支や肺胞上皮粘膜で産生さ れる．肺での産生分布は気管から肺胞まで広範囲にわ たっている1）．また CEA は管腔側に存在しその後粘液 中に出るため，血液やリンパとは直接接することはなく，
正常では血中には流出しないとされている2）．
山田ら3）による気管支喘息（以下，喘息と略す）患者 における血清 CEA 濃度の検討では，健常者に比べ有意 に高値を示し，喘息の疾患活動性を反映していた．また 松尾ら4）は，気管支の粘液塞栓を伴った喘息で血清およ び気管支肺胞洗浄液（BALF）中 CEA 値が高値を示し，
粘液塞栓除去後に低下した 1 症例を報告している．
今回我々は，当科において粘液塞栓を伴った喘息患者 で血清 CEA が高値を示す 1 症例の経験を契機に，粘液 塞栓を伴った喘息患者での血清および BALF 中 CEA 濃 度について，粘液塞栓のない喘息，気管支拡張症，健常
者と比較検討した．
対象と方法
1994 年から 2003 年 8 月までに当院および関連病院を 受診した症例中，粘液塞栓を伴う喘息患者 9 例，粘液塞 栓のない喘息患者 13 例，気管支拡張症 12 例および健常 ボランティア 10 例を対象とし，4 群に分類し検討した
（Table 1）．喘息の診断は喘息予防・管理ガイドライン 20036）に従った．またアレルギー性気管支肺アスペルギ ルス症（ABPA）の診断は Rosenberg らの基準7）に従っ た．粘液塞栓合併喘息群の中には，ABPA 確診 1 例，
疑い 1 例を含む．粘液塞栓のない喘息群は，胸部 X 線 または胸部 CT にて確認した．喘息両群で発症年齢や罹 病期間，呼吸機能，アトピー素因の有無に差を認めなかっ たが，粘液塞栓合併喘息群は女性に多くみられた．前治 療として粘液塞栓合併喘息群の 9 例中 7 例（約 78％）に 吸入ステロイドが投与されており，経口ステロイドは 3 例（約 33％）に投与されていた．粘液塞栓のない喘息 群では，12 例（約 92％）に吸入ステロイドが投与され ており，経口ステロイド投与は 3 例（23％）であり，両 群間に差を認めなかった．気管支拡張症は，胸部 CT 上 伴走する肺動脈径に比し明らかに拡張している場合を気 管支拡張ありとした8）．成因として結核後遺症が 3 例，
●原 著
粘液塞栓を伴う気管支喘息における血清および 気管支肺胞洗浄液中 CEA 濃度
前田由起子
1）檜澤 伸之
1）福居 嘉信
1）長井 桂
1）菊地 英毅
1）高橋 大輔
1）原田 敏之
2）須甲 憲明
2）西村 正治
1）要旨：粘液塞栓を伴った気管支喘息患者で血清 CEA が高値を呈し，気管支洗浄後に低下した 1 症例を経験 した．そこで，喘息患者に粘液塞栓を伴うと血清 CEA 値が上昇するのではないかと考え，以下の検討を行っ た．画像上粘液塞栓を合併した喘息群（n＝9，ABPA 確診 1 例，疑い 1 例含む）では，粘液塞栓を認めな い喘息群（n＝13），気管支拡張症群（n＝12，肺結核後遺症 3 例，DPB 3 例含む），健常群（n＝10）と比 較して，血清 CEA 濃度は有意に高値であった．（粘液塞栓合併喘息群中央値 17.3 ng
!
ml（2.8〜28.8 ng!
ml）， n＝9，P＜0.01）．さらに，気管支肺胞洗浄液（BALF）中 CEA 濃度も粘液塞栓合併喘息群（n＝5）は健常 群（n＝10）に比べ有意に高値であった．気道上皮被覆液を採取しえた 1 例では粘液塞栓のある気管支の CEA 濃度は対側肺よりも著明に高かった．気管支喘息に伴う粘液塞栓により血清および BALF 中 CEA が上昇す る．キーワード：癌胎児性抗原，粘液塞栓，気管支肺胞洗浄液，気管支喘息，気管支拡張症 Carcinoembryonic antigen，Mucoid impaction，Bronchoalveolar lavage fluid，
Bronchial asthma，Bronchiectasis
〒060―8638 札幌市北区北 15 条西 7 丁目
1）北海道大学医学部第 1 内科
2）岩見沢市立総合病院内科
（受付日平成 16 年 4 月 5 日）
Table 1 Clinical characteristics
HV BE
BA BA with MI
10 12
13 9
Number of subjects
9 7
5 1
Sex male
1 5
8 8
female
22（± 1.7）
62（± 10.9）
56（± 9.3）
50（± 14.5）
Age（years） ＊
―
― 41（± 17.5）
43（± 10.9）
Onset age of BA（years）＊
4（40.0%）
7（58.3%）
6（46.2%）
2（22.2%）
Number of smokers
50 873
876 325
Brinkmann Index
― 60（2―3,624）
107（11―888）
118（28―999）
Serum IgE（IU/ml） ＊＊
0 3（25.0%）
3（23.1%）
3（33.3%）
Diabetes mellitus
0 2（15.4%）
0 0
Liver cirrhosis/Hepatitis
0 4（30.8%）
0 0
Gastric ulcer
0 1（7.7%）
0 0
Renal dysfunction
BA with MI, bronchial asthma with mucoid impaction; BA, bronchial asthma; BE, bronchiectasis; HV, healthy volunteer
＊Values represent mean（± SD） , ＊＊Values represent median（range）
びまん性汎細気管支炎が 3 例であった．気管支拡張症群 の平均年齢は 62 歳と他 3 群に比較し高齢であった．血 中 CEA 値に影響を与えうる基礎疾患として，糖尿病，
肝硬変・肝炎，胃潰瘍，腎機能低下などがあるが9），気 管支拡張症群は高齢のためかこれらの合併例が多く認め られた．健常群はいずれもインフォームドコンセントに 同意した大学生で平均年齢 22 歳と有意に若年であった
（P＜0.01）．2 例でアトピー性皮膚炎の既往がある他，
特に基礎疾患を認めなかった．いずれの群も悪性疾患に 罹患している症例は除外した．
CEA の測定は CLIA 法（ARCHITECT CEA!）を用 いたが，一部の血清検体の測定には EIA 法（E テスト
［TOSOH］II CEA!）を用いた．この 2 種の測定法につ いては強い相関が示されており10），今回の検討では相関 式 Y（ARCHITECT!; ng
!
ml）＝0.96×X（E テスト!; ng!
ml）＋2.82 に従い CLIA 法に補正し検討した．BALF は，粘液塞栓合併喘息群では粘液塞栓を認める区域より施行 し，健常群については右中葉から施行した．室温にした 生理食塩水 50 ml を 2〜3 回注入し BALF を回収した．
BALF は 1,500 回転，5 分，4℃ で 遠 心 洗 浄 し，上 清 と 細胞成分を分離した．上清は−20℃ で凍結保存し，後 日 CEA を測定した．BALF 中 CEA については濃度補 正を図るため，同時に測定した BALF 中 Albumin にて 補正した値（CEA
!
Alb）で比較検討した．なお，BALF 中 CEA についての検討は粘液塞栓合併喘息群 5 名と健 常群 10 名のみについて行った．さらに CEA の肺内での局在を検討するため，マイク ロサンプリング法を用い気管支上皮被覆液（Epithelial lining fluid : ELF）を 採 取 し た．採 取 法 は Ishizaka11）ら の方法に従い，1 症例（Table 2 症例 7）で，胸部 CT 上
粘液塞栓が明らかな右 S8 と明らかでない左 S8 に気管 支鏡を挿入した．その鉗子口からシースを介しマイクロ サンプリングプローブを用いて気管支上皮被覆液を吸収 した．プローブは回収後先端から 3 cm の部位で切断し サンプル管に保存した．各区域につき 3 本のプローブを 使用し，回収した被覆液の重量を測定した後に生理食塩 水 2 ml に溶出し CEA を測定した．
4 群間の比較には Kruskal-Wallis 解析を，2 群間の比 較には Mann-Whitney 解析を用い，有意 水 準 5％ で 検 定した．
結 果
1．4 群における血清 CEA 値の結果（Fig. 1）
粘液塞栓合併喘息群は血清 CEA 値が中央値 17.3 ng
!
ml（2.8〜28.8 ng!
ml）と，他の 3 群に比べて有意に高値 であった（P＜0.01）．2．BALF 中 CEA
!
Alb 値の結果（Fig. 1）BAL 中の CEA!Alb 値でも，粘液塞栓合併喘息群は 中央値 3.2 ng
!
ml Alb（1.2〜12.4 ng!
ml Alb）であり，健常群中央値 0.4 ng
!
ml Alb（0.2〜1.9 ng!
ml Alb）に比 べ有意に高値であった（P＜0.05）．3．気管支上皮被覆液中 CEA 値の結果
粘液塞栓が明らかでない左 B8 からの気管支上皮被覆 液中の CEA 値は 246.8 ng
!
ml ELF であり，粘液塞栓を 認める右 B8 からの CEA 値は 613.7 ng!
ml ELF と左 B8 より著明に高値を示した（Fig. 2）．考 察
CEA は，1965 年 Gold と Freedman に よ り 報 告13）さ れて以来，悪性腫瘍の腫瘍マーカーとして現在広く臨床
Table 2 Clinical characteristics of BA with MI
Complication Onset age
of BA BALF CEA
（ng/ml）
Serum CEA
（ng/ml）
Brinkmann Index Age Sex
（yrs）
Case
― 28
― 28.8
110 M
31 1
DM 40
6.1 3.8
― F
40 2
ABPA 62
127.0 2.8
― F
69 3
― 32
68.0 21.0
― F
35 4
ABPA（susp.）
41 13.3
24.5
― F
44 5
―
―
― 15.7
― F
65 6
DM 42
8.8 23.3
540 F
45 7
DM 49
― 7.0
― F
68 8
― 52
― 17.3
― F
56 9
DM, Diabetes Mellitus
Rt.B8 CEA 613.7 ng/ml ELF Lt.B8 CEA 246.8 ng/ml ELF
で利用されている．その一方で間質性肺炎，慢性気管支 炎などの良性肺疾患での血清 CEA の軽度上昇が報告さ れている2）．呼吸器系の疾患以外でも，慢性肝炎，肝硬 変，潰瘍性大腸炎，萎縮性胃炎，糖尿病，甲状腺疾患に よる上昇も報告されている．さらに喫煙や加齢による軽 度上昇も指摘されているが，性別による差はないと考え られている2）．
今回我々が経験した症例は 31 歳男性で，1998 年（28 歳）に喘息を発症．2001 年 7 月に胸部異常陰影を指摘 され，血清 CEA は 28 ng
!
ml と上昇していた．全 身 検 索の結果悪性腫瘍を認めず，胸部 CT 上多数の肺葉に粘 液塞栓を認めた．ABPA を疑い経口ステロイドで 2 週 間治療を行うも粘液塞栓は残存し，気管支洗浄を合計 5 回施行したところ，血清 CEA は 37.0 ng!
ml から 2.0 ng!
ml までに低下した．この症例の経過から血清 CEA の Fig. 1 Levels of CEA in serum and BALFLeft panel shows concentrations of serum CEA in each group : BA without MI ; BE ; BA with MI ; and HV, respectively. Right panel shows concentrations of BALF CEA!albumin in BA with MI and HV.
Fig. 2 Chest CT showing mucoid impaction at Rt. S8
上昇は粘液塞栓が原因として疑われ，我々は粘液塞栓と 喘息および血清 CEA との関連について検討した．
健常群，喘息群，粘液塞栓合併喘息群と喀痰量が増加 する疾患コントロールとして気管支拡張症群の 4 群につ いて検討した．その結果，粘液塞栓合併喘息群のみで明 らかに血清 CEA は高値を示した．また BALF 中 CEA の検討でも，健常群にくらべ粘液塞栓合併喘息群では有 意に高値であった．さらに同一肺内でも粘液塞栓が目立 つ区域では，より気管支上皮被覆液中 CEA は高値を示 した．我々が検討した粘液塞栓合併喘息 9 例のうち血清 CEA の上昇を認めたのは 7 例である．粘液塞栓は 3〜9 カ所の肺区域に認められ，殆どの症例で両肺多発性で あった．粘液塞栓の区域数と血清 CEA の値の間に関連 はなかった．BALF 中 CEA に関しても，5 例のみの検 討であるが，粘液塞栓の広がりとの関連性は指摘できな かった．
Mucoid impaction of the bronchi（気管支粘液塞栓症）
は 1951 年 Shaw14）により，気管支腔内に粘稠性の強い分 泌物が充満し，気管支を閉塞することにより特異な臨床 像を呈する症候群として記載された．粘液塞栓症の 75〜
80％ は喘息および COPD（慢性気管支炎）を基礎疾患 にもっている．成因については気管支の狭窄，攣縮など による気管支内腔の狭小化，粘稠な粘液の分泌過剰，気 道粘膜の粘液排出機能の低下により分泌物が気管支内に 充満したためにおこると考えられている．粘液塞栓と CEA について検索すると，松尾ら4）と谷口ら5）による 2 例の症例報告のみであり，いずれも喘息が基礎疾患とし て存在し，治療による粘液塞栓の改善とともに血清 CEA も正常化している．
喘息と血清 CEA 値に関する報告は，山田ら3）18）による と，偽陽性率 16.9〜22.9％ で，喘息患者の血清 CEA 値
（平均値±標準偏差）は 4.2±2.5 ng
!
ml であり，健常人 の血清 CEA 2.2±1.2 ng!
ml に比較し有意に高値をしめ し，喘息の重症度，発作の緩解や増悪に伴って変動した．しかし，カットオフ値は 5.0 ng!ml とされており，喘息 患者での血清 CEA 値は正常範囲内から軽度高値に留 まっている．今回我々の検討でも，粘液塞栓のない喘息 群 で は 中 央 値 3.0 ng
!
ml（1.5〜7.1 ng!
ml，n＝13）と 正 常範囲内がほとんどであり 1 例のみカットオフ値を超え ていた．一方，粘液栓合併喘息群においては中央値 17.3 ng!
ml（2.8〜28.8 ng!
ml，n＝9）と明らかに上昇してお り，正常範囲内は 2 例のみであった．喘息群と粘液塞栓 合併喘息群では，後者で女性が多かった他，年齢，喫煙 歴，基礎疾患などに差はなく，これらの背景因子が今回 の結果に大きな影響を与えた可能性は低い．粘液塞栓合併喘息群では，全例で痰の喀出を認め，9 例中 7 例に胸部 CT にて気管支拡張像を認めたため，今
回同じく多量の痰の喀出と気管支拡張を呈する気管支拡 張症群と比較した．気管支拡張症や DPB における血清 CEA 値に関する報告では，血清 CEA 上昇はない15）とす るものや，DPB において陽性率 35.7％ であった16）とす るものまで様々である．佐藤ら17）によると気管支拡張症 34 例のうち 11.8％，DPB 6 例のうち 16.7％ が，CEA の カットオフ値（2.5 ng
!
ml）を越えていた．今回我々の 検討では，気管支拡張症群 12 例中 1 例（8.3％）のみが カ ッ ト オ フ 値 を 越 え て お り，そ の 中 央 値 は 2.2 ng!
ml（0.9〜17.9 ng
!
ml，n＝12）であった．これまでの報告に 比べ高値を示す症例が少なく，過去の報告と病変の広が りや重症度による違いがあるのかもしれない．一方，気 管支拡張症群と粘液栓合併喘息群を比較すると明らかに 血清 CEA 値に差（P＜0.01）が認められた．今回検討し た気管支拡張症群の中で画像上明らかな粘液塞栓を示し た症例はなく，粘液塞栓による血清 CEA 値への影響が 重要であると考えられる．血清 CEA 値が上昇する機序として，一般的に組織改 築による血中への CEA の逸脱や，CEA 産生細胞数の 増加が考えられている2）．喘息における血清 CEA 上昇 の機序として，慢性炎症により気道上皮細胞が活性化し CEA の産生が亢進すること，また上皮の傷害により血 中への CEA の逸脱亢進が起こることが推測される．さ らに喘息においては粘液産生亢進と気管支内腔の狭小化 から粘液塞栓を来たしやすく，これによる気管支壁への 機械的刺激が気道上皮からの CEA の産生亢進および逸 脱を促進すると考えられる．さらに粘液塞栓は，気道粘 液のクリアランスの低下を惹起し，同一肺においても区 域による CEA 値に差を生む．自験例を含む過去の 3 例 において粘液塞栓の改善により血清 CEA 値が低下した ことは，粘液塞栓が局所肺ひいては全身の CEA レベル に及ぼす影響が大きいことを示している．
気道における CEA の働きは未解明の部分が多い．大 腸癌においては CEA が接着因子として癌細胞の血管内 皮への接着に関与するとの報告19）や，TH 1 細胞や NK 細胞の機能を抑制する働きも20）報告されている．従って 気道の CEA が気道炎症，気道リモデリングなどの喘息 の病態に影響を与えている可能性も考えられる．今後気 道における CEA の意義を検討することも重要であると 思われた．
結 語
粘液塞栓を伴う喘息群では，喘息群，気管支拡張群，
健常群に比べ，血中および BALF 中 CEA 濃度の有意な 高値を認めた．喘息における気道の慢性炎症と，粘液産 生亢進および気管支内腔狭小化による粘液塞栓の出現 が，気道への機械的圧迫刺激と気道クリアランスの低下
を来たし，気道上皮からの CEA 産生亢進や血中への逸 脱を介して血中 CEA 濃度が上昇すると考えられた．
引用文献
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Abstract
Concentrations of carcinoembryonic antigen in serum and bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic patients with mucoid impaction
Yukiko Maeda
1）, Nobuyuki Hizawa
1）, Yoshinobu Fukui
1）, Katsura Nagai
1）, Eiki Kikuchi
1）, Daisuke Takahashi
1）, Toshiyuki Harada
2）,
Noriaki Suko
2）and Masaharu Nishimura
1）1）First Department of Medicine, Hokkaido University School of Medicine
2）Department of Internal Medicine, Iwamizawa Municipal General Hospital
Background : Concentration of carcinoembryonic antigen（CEA）is known as a marker of malignant transfor- mation and chronic inflammation. We recently observed increased levels of serum CEA in a patient with asthma accompanied by mucoid impactions, which dramatically decreased after a sequence of bronchial washings. The present study evaluated relationships between levels of CEA, bronchial asthma and mucoid impactions.
Methods : Serum CEA concentrations were determined by chemiluminescent immunoassay（CLIA）or en- zyme immunoassay in 44 subjects, comprising 9 asthmatic patients with mucoid impactions, 13 asthmatic patients without mucoid impactions, 12 patients with bronchiectasis, and 10 healthy volunteers. CEA concentrations in bronchoalveolar lavage fluid（BALF）were determined in 5 asthmatic patients with mucoid impactions and 10 healthy volunteers.
Results : Serum concentrations of CEA were significantly increased in asthmatic patients with mucoid impac- tions compared with patients without mucoid impactions, patients with bronchiectasis, or healthy volunteers（me- dian［range］, 17.3 ng
!
ml［2.8-28.8 ng!
ml］; 3.0 ng!
ml［1.5-7.1 ng!
ml］, 2.2 ng!
ml［0.9-17.9 ng!
ml］, and 1.9 ng!
ml［0.6-2.9 ng
!
ml］, respectively）. Concentrations of CEA in BALF were also significantly increased in asthmatic pa- tients with mucoid impactions compared to healthy volunteers（3.2 ng!
ml albumin［1.2-12.4 ng!
ml albumin］vs.0.4 ng
!
ml albumin［0.2-1.9 ng!
ml albumin］）.Conclusion : These findings suggest that bronchial asthma with mucoid impactions is among several patho- geneses that cause increased levels of CEA in serum and BALF.
