症 例 :40 歳 女 性 5 年 前 (35 歳 ) 左 乳 腺 部 分 切 除 + 腋 窩 郭 清 ( 他 院 ) T2(3cm) N2(6/24) M0 StageIIIA ER+ PR+ HER2 断 端 陰 性 化 学 療 法 (ACx4+q1w Pacx4) 放 射 線 療 法 (60G

＜治療＞

Luminalタイプ転移・再発乳癌の治療

久保 真

九州大学病院 乳腺外科（１）

（第一外科）

第12回日本乳癌学会九州地方会

教育セミナー

平成27年3月8日 九州大学百年記念講堂

症例：40歳、女性

5年前（35歳） 左乳腺部分切除＋腋窩郭清（他院） T2(3cm) N2(6/24) M0 StageIIIA、ER+ PR+ HER2‐ 断端陰性 化学療法（ACx4+q1w Pacx4） 放射線療法（60Gy） ホルモン治療（タモキシフェン5年＋LH‐RHアゴニスト2年） 今回（40歳）、治療継続のため当科初診 タモキシフェン継続 月経あり（閉経前）

0Y02M マンモグラフィ、腹部US：異常なし。 胸腹部CT：左鎖骨部の皮下に1cm弱の結節、詳細は不明。 骨シンチ：Th10骨転移疑い 腫瘍マーカー：CA15‐3=31.0 U/mL, CEA=0.5 ng/mL 0Y03M 左前胸部にしこりを触知、 US:径約10mmの低エコー腫瘤。 針生検：Metastatic carcinoma; ER(+)[Allred score TS=8],  PR(+)[TS=8], HER2(‐)[0]。

PET/CT

多発骨転移 左前胸部皮下結節 左肺門部リンパ節 両側耳下腺 右乳房内 頚椎C7椎弓 右第8肋骨 胸椎Th10 右腸骨

0Y02M マンモグラフィ、腹部US：異常なし。 胸腹部CT：左鎖骨部の皮下に1cm弱の結節、詳細は不明。 骨シンチ：Th10骨転移疑い 腫瘍マーカー：CA15‐3=31.0 U/mL, CEA=0.5 ng/mL →TAM継続。LH‐RH agonist追加。 0Y03M 左前胸部にしこりを触知、 US:径約10mmの低エコー腫瘤。 針生検：Metastatic carcinoma; ER(+)[Allred score TS=8],  PR(+)[TS=8], HER2(‐)[0]。 0Y04M PET/CT：右乳房内、左胸部皮下、左肺門部リンパ節、 両側耳下腺、多発骨転移。 両側耳下腺部腫大を触知。 腫瘍マーカー： CA15‐3=42.5 U/mL, CEA=0.9 ng/mL

情報の整理

Patient

Tumor

40歳、女性

閉経前

夫、長男（5歳）

PS 0

合併症なし

生活重視

T2N2(6/24)M0

ER+/HER2‐

ACx4+Pacx4

RTx(60Gy)

TAM5Y+LH‐RHa2Y

DYI 5Y

両側耳下腺、右乳房内、 左胸部皮下、左肺門部 LN、多発骨転移など (

患者因子

) (

腫瘍因子

)

治療の目標

• 生存期間の延長

→ 新しい治療機会を得る

• QOLの維持・改善

治療効果 副作用

Q1. 治療方針は？

• TAM+LH‐RH agonist耐性乳癌に対して

１．内分泌療法

２．化学療法

３．その他

• 骨転移に対して

転移・再発乳癌の治療指針

ホルモン反応性（+） and non‐life‐threatening ホルモン反応性（ｰ） or life‐threatening 内分泌療法 1次 2次 3次 化学療法 1次 2次 3次 Supportive care 効果なし Hortobagyi GN. NEJM 1998.

1977 Tamoxifen 1995 Goserelin 1996 Anastrozole 1997 Letrozole 1998 Pamidronate Trastuzumab 1999 Exemestane 2002 Fulvestrant 2007 Lapatinib 2008 Bevacizumab 2012 Everolimus 2001 Zoledronate US Food and Drug Administration 2013 Denosumab Pertzumab T‐DM1 2000 2005 2010 1960 1970 1980 1990 1995 Hortobagyi GN. NEJM 1998.

Luminal type乳癌の再発時期と生物学的意義

転移・再発乳癌に対する内分泌療法

• Premenopausal patients with ER‐positive disease should have ovarian  ablation/suppression and follow postmenopausal guideline • Postmenopausal Patients • Non‐steroidal aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole) • Steroidal aromatase inhibitor (exemestane)

• Exemestane + everolimus (BOLERO‐2: progressed within 12 mo or on  non‐steroidal AI, or any time on tamoxifen) • Fulvestrant • Tamoxifen or toremifene • Megestrol acetate • Fluoxymesterone • Ethinyl estradiol NCCN Guideline v1. 2015.

転移・再発乳癌に対する閉経前内分泌療法

• 1次：未治療または再発1次

→TAM+LH‐RH agonist：

推奨クレードA

• 2次：治療中もしくは終了から時間が経っていない

（12ヶ月以内）

：TAM、LH‐RHアゴニスト耐性

→AI+LH‐RH agonist：

推奨クレードB(2007版・推奨グレード_C)

• 3次：

→酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）

：

_{推奨クレードC1} 乳癌診療ガイドライン₂₀₁₃年版_.

A1‐1.内分泌療法(閉経前、TAM耐性)

• Ovarian suppression（

卵巣切除または抑制

）

AI+LH‐RH agonist（

保険適応外

）

1. Phase II Trial of Anastrozole Plus Goserelin（n=32）. CR 1(3.1%), PR 11(34.4%). CBR=71.9% Median Time to progression 8.3 mo. Carlson RW. JCO 2010. 2. JMTO BC08‐01 phase II trial. Anastrozole Plus Goserelin（n=37） CR 1(2.7%), PR 6(16.2%). CBR=62.2% PFS 7.3 mo.

Discordance(原発と転移の不一致)

転移・再発乳癌に対する化学療法

• 1次：アンスラサイクリンまたはタキサン 無治療例：_{推奨クレードA} 既治療例：_{推奨クレードB} • 2次：1次治療に用いられなかったアンスラサイクリンまたは タキサン：_{推奨クレードB} • 3次： 1. Capecitabine, TS‐1(フッ化ピリミジン系薬剤) 2. Eribulin 3. Gemcitabine 4. Vinorelbine 5. Irinotecan ：_{推奨クレードB} 乳癌診療ガイドライン₂₀₁₃年版_.

A1‐2.化学療法(Anthracyclin、Taxane既治療例)

• Anthracyclin re‐challenge

• Taxane re‐challenge

1. Docetaxel

2. Paclitaxel(+Bevacizumab)

3. Nanoparticle Albumin‐bound Paclitaxel (Nab‐Pac)

• Capecitabine

• Eribulin

Guo X, et al. Breast Care, 2011. German Breast Group

Taxane re‐challengeの奏効率とOSに影響する因子：

単変量解析

nab‐PAC: 1

st

line for MBC

1953 Methotrexate 1959 Cyclophosphamide 1962 5‐Fluorouracil 1963 Vincristine 1974 Mitomycin, Doxorubicin 1977 Tamoxifen 1974 Cisplatin 1995 Goserelin 1989 Carboplatin 1994 Paclitaxel 1996 Docetaxel, Irinotecan 1998 Capecitabine 1999 Epirubicin, Vinorelbine 2002 Liposomal doxorubicin 2004 Gemcitabine 2005 Nab‐paclitaxel 2013 nab‐Pac 1996 Anastrozole 1997 Letrozole 1998 Pamidronate Trastuzumab 1999 Exemestane 2002 Fulvestrant 2007 Lapatinib 2008 Bevacizumab 2012 Everolimus 2001 Zoledronate US Food and Drug Administration 2013 Denosumab Pertzumab T‐DM1 2000 2005 2010 1960 1970 1980 1990 1995 2011 Eribulin

Miller K, et al: N Engl J Med 357: 2666‐2676, 2007 未治療のHER2陰性 転移・再発乳癌 （n=722） パクリタキセル 90mg/m2_, 3週毎週投与, 1週休薬 （n=354） パクリタキセル 90mg/m2 3週毎週投与, 1週休薬 ＋_{Bmab 10mg/kg 2週間隔投与} （n=368） PD *  PD 割付因子： 再発までの期間 （24ヶ月以下 vs 24ヶ月超） 転移部位数 （3ヶ所未満 vs 3ヶ所以上） 補助化学療法歴 （有 vs 無） エストロゲン受容体 （ER）の発現状況（陽性 vs 陰性 vs 不明） 4週 （28日）を1サイクルとする

E2100試験デザイン

評価項目： ［プライマリーエンドポイント ］ 無増悪生存期間 （PFS） ［セカンダリーエンドポイント］ 全生存期間 （OS）、全奏効率 （ORR）、奏効期間、QOL R

Gray R, et al: J Clin Oncol 27: 4966-4972, 2009

E2100試験：無増悪生存期間 （PFS）

* IRF︓Independent Review Facility （独⽴性評価委員会）

無増悪生存率 0 0 6 12 18 24 30 36 （⽉） 経過観察期間 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 5.8 11.3 パクリタキセル群 （n=354） パクリタキセル+アバスチン群 （n=368） ハザード比=0.483 （95% CI:0.385～0.607） p＜0.0001 （層別Log-rank検定） IRF *評価

再発乳癌に対してOSを延長したTrials

Regimen No  prior A  Prior  Adjuvant A Prior Therapy A T Canellos et al.1976 CMF > L‐PAM ✓ Engelsman et al. 1991 PO CMF > IV CMF ✓ Stewart et al. 1997 FAC > CMF ✓ Bishop et al. 1999 P > CMFP ✓ Jassem et al. 2001 AP > FAC ✓ Feher et al. 2005  E > Gem ✓ Bontenbal 2005  AD > FAC ✓ Albain et al. 2008 Gem‐P > P ✓ Slamon et al. 2001 AC or P + H > AC or P ✓ Marty et al. 2005 D + H > D ✓

Nabholtz et al. 1999 D > mitomycin/vinblastine ✓ ✓ O’Shaughnessy et al. 2002 D+X > D ✓ ✓ Jones et al. 2005 D > P ✓ ✓ Seidman et al. 2008 P weekly > P q3wk ✓ ✓

Twelves et al. 2010 Eribulin > TPC ✓ ✓ ✓ A=doxorubicin (or anthracycline); C=cyclophosphamide; D=docetaxel; E=epirubicin; F=fluorouracil; Gem=gemcitabine; H=trastuzumab; M=methotrexate; P=paclitaxel; TPC=treatment of physicians’ choice; X=capecitabine

ＥＭＢＲＡＣＥ（３０５）：Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ

Patients (n=762)

●Locally recurrent or MBC

●2-5 prior chemotherapies

●≥2 for advanced disease

●Prior anthracycline and taxane ●Progression on or within 6 months of last chemotherapy ●Pre-existing neuropathy ≤2 ●ECOG ≤2 2:1 Stratification

R

Eribulin mesylate 1.4 mg/m2_{, 2-5 min IV} Day 1, 8 q21 days Treatment of Physician’s Choice (TPC) Any monotherapy (chemotherapy, hormonal, biological)* or supportive care only† Primary endpoint ●OS Secondary endpoints ●PFS ●ORR ●Safety

•Geographical region, Prior capecitabine, HER2/neu status

* Approved for treatment of cancer and administed according to local practice, if applicable. † Or palliative treatment or radiotherapy

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IV, intravenous; HER2/neu, human epidermal growth factor receptor 2 Global, randomized, open-label Phase Ⅲ trial（study 305）

Ｅｒｉｂｕｌｉｎ Median 13.1months 1‐year survival 53.9％ ＴＰＣ Median 10.6months 1‐year survival 43.7％

ＥＭＢＲＡＣＥ（３０５）：Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ

Sur viv al  pr obability Overall survival（months） 0 4 8 12 16 20 24 28 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Ｅｒｉｂｕｌｉｎ（n = 508） ＴＰＣ（n = 254） HR**_{0.81（95％ CI 0.66, 0.99）} p‐value*_{= 0.041} ２.６ months *p value from stratified log‐rank test (pre‐defined primary analysis)

First‐line 

Capecitabine(

Xeloda): similar high activity 

to anthracyclines and taxanes in MBC

Response rate (%)  First‐line Xeloda1,2  30–58  First‐/second‐line Xeloda1  36  First‐line anthracyclines1,3  36–41  Docetaxel (q3w) in anthracycline‐ pretreated MBC1,4,5    23–42  Paclitaxel (q3w) in anthracycline‐ pretreated MBC1,6,7    17–29 

1_{Leonard R et al. Semin Oncol 2004;31(Suppl. 10):21–8} 2_{Reynoso N et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl. 1):S219 (Abst 5039)} 3_{Paridaens R et al. J Clin Oncol 2000;18:724–33} 4_{Alexandre J et al. J Clin Oncol 2000;18:562–73;} 5_{Sjöström J et al. Eur J Cancer 1999;35:1194–201}  6_{Dieras V et al. Semin Oncol 1995;22(Suppl. 8):33–9;} 7_{Nabholtz J et al. J Clin Oncol 1996;14:1858–67}

臨床効果：Capecitabine(X)単剤・XC療法

試験間比較

X単剤療法 （3週投与・1週休薬） 国内第Ⅱ相試験 n=50 XC療法（KBC‐SG） 国内第Ⅱ相試験 n=45 アンスラサイクリン既治療 64% 100% 手足口症候群（Grade3/4） 18% 0% 奏効率＊ _{28.3% 35.6%} 無増悪生存期間（PFS） 中央値 155日 199日 全生存期間（OS） 中央値 584日 677日 前化学療法1レジメ以内の進行・再発乳癌患者を対象 *奏効率は、X単剤療法：乳癌取扱い規約（改訂12版） 、XC療法：RECIST評価による

31 Liu G et al, JCO15(1):110‐115,1997 目的と方法： 「患者が経口と静注どちらを希望するか」を調査することを目的に化 学療法を受ける予定の癌患者にアンケート調査を行った。 （経口と静注の効果は同等と仮定） 対象（n=103）：リンパ腫(40), 乳癌(35), 大腸癌(8), 婦人科癌(8)，肺癌(5), その他(15) 結 果 _{： 有効回答103 例中 92例（89%)の患者が経口を希望し、} 10例（10％）が静注を希望した。（１例は希望無し） 経口希望 静注希望 0 50 100 89% 10%

経口抗癌剤に対する期待

A1‐3. 乳癌骨転移に対する薬物療法

• 骨吸収抑制薬は、生存には寄与しないものの、骨

関連事象の頻度を減らし、その発現も遅らせる

：

_{推奨クレードA} 骨吸収抑制薬： 1. パミドロン酸（アレディア） 2. ゾレドロン酸（ゾメタ） 3. デノスマブ（ランマーク） 骨関連事象（Skeletal related events; SRE） 骨痛、病的骨折、脊髄圧迫症状、高カルシウム血症、 骨転移巣に対する放射線照射や外科手術など。

乳癌診療ガイドライン

₂₀₁₃

年版

_.

ASCOガイドライン（2011）

• 開始時期：無症状でも、画像上骨破壊が確認出来た時点 で開始。 • 投与期間：全身状態が低下するまで継続。骨関連事象発 現後に中止することは推奨されない。 • 薬剤選択：使い分けや切り替えに関しては不明。 • 疼痛コントロール：他の薬剤による疼痛緩和も平行する。 • 有害事象：顎骨壊死に注意する。投与前歯科を受診し、予 防的な治療も行う。投与中は口腔内を清潔に保つ。 • 今後の課題： 骨外性の転移に対する効果の検討 治療法を選択し有効性を観察するための_Biomarkerの同定 カルシウムとビタミンDの至適投与量の検討、など。

転移・再発乳癌に対する化学療法

• 1次：アンスラサイクリンまたはタキサン 無治療例：_{推奨クレードA} 既治療例：_{推奨クレードB} • 2次：1次治療に用いられなかったアンスラサイクリンまたは タキサン：_{推奨クレードB} • 3次： 1. Capecitabine, TS‐1(フッ化ピリミジン系薬剤) 2. Eribulin 3. Gemcitabine 4. Vinorelbine 5. Irinotecan ：_{推奨クレードB(2007}

版・推奨グレード

_C)

0 100 200 300 400 500 600 700 再発 Bi Bisphosphonate(Zometa) LH TA X Xeloda+CPA N 生検 An DOC(Taxotere) Letrozol(Femara) 腫瘍マーカーCA15-3 多発脳転移 多発骨転移 生検 化学療法に よる閉経 U/ml Year/Month

1Y07M CT: 左卵巣転移増大、腹水出現。

骨盤内・脾周囲に結節あり腹膜播種疑い。

Probability of menopause during the first year 

after diagnosis

0 100 200 300 400 500 600 700 再発 Bi Bisphosphonate(Zometa) LH TA X Xeloda+CPA N 生検 An DOC(Taxotere) Letrozol(Femara) 腫瘍マーカーCA15-3 多発脳転移 多発骨転移 生検 化学療法に よる閉経 U/ml Year/Month 子宮、卵巣転移、 多発皮下結節、肺転 移、腹膜播種疑い

転移

_多発脳 両側乳腺 多発骨 (頭頂骨、前後頭骨、 頚・胸・腰椎、仙椎、 肋骨、右上腕骨、 腸骨、大腿骨) 両側卵巣 子宮体部 両側耳下腺 皮下結節 多発肺 2009.11. CNB: Metastatic carcinoma ER+[TS8] PR+[TS8] HER2‐[0] 2009.05. CNB: Adenocarcinoma ER+ PR+(focal) HER2‐[0]

Graded Prognostic Assessment on BC

0 100 200 300 400 500 600 700 再発 Bi Bisphosphonate(Zometa) LH TA X Xeloda+CPA N 生検 An DOC(Taxotere) Letrozol(Femara) 腫瘍マーカーCA15-3 多発脳転移 多発骨転移 生検 化学療法に よる閉経 U/ml Year/Month 子宮、卵巣転移、 多発皮下結節、肺転 移、腹膜播種疑い

転移・再発乳癌の治療指針

ホルモン反応性（+） and non‐life‐threatening ホルモン反応性（ｰ） or life‐threatening 内分泌療法 1次 2次 3次 ・・・ ・・・ 化学療法 1次 2次 3次 ・・・ ・・・ Supportive care 効果なし Hortobagyi GN. NEJM 1998.より改変 Trial of new endcrine therapy NCCN guideline

4Y01M Head MRI: 多発小脳転移は縮小 2Y06M Head MRI: 多発小脳転移

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Denotumab(Ranmark) Bisphosphonate(Zometa) Everolimus Fes Exe Letrozol(Femara) 腫瘍マーカーCA15-3 Exe U/ml Year/Month

Q2. 治療方針は？

• NS‐AI耐性乳癌に対して

１．内分泌療法

２．化学療法

３．その他

転移・再発乳癌に対する内分泌療法

• Premenopausal patients with ER‐positive disease should have ovarian  ablation/suppression and follow postmenopausal guideline • Postmenopausal Patients • Non‐steroidal aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole) • Steroidal aromatase inhibitor (exemestane)

• Exemestane + everolimus (BOLERO‐2: progressed within 12 mo or on  non‐steroidal AI, or any time on tamoxifen) • Fulvestrant • Tamoxifen or toremifene • Megestrol acetate • Fluoxymesterone • Ethinyl estradiol NCCN Guideline v1. 2015.

Comparison of FIRST with Phase III studies of 

first‐line endocrine monotherapy for ABC

Bonneterre et, al. Cancer 2001 (n=1,021) Mouridson et, al. J Clin Oncol 2001 (n=916) Paridaens et, al. J Clin Oncol 2008 (n=371) FIRST SABCS 2014 (n=205) Tam 7.0 Ana 8.5 Tam 6.0 Let 9.4 Tam 5.8 Exe 9.9 Ana 13.1 F500 23.4 Median TTP (Months) 48.4 54.1 Median OS (Months) HR=0.7 95%CI(0.50‐0.98) P=0.041 43.3 37.2 30.0 34.0 40.1 39.2

AGOガイドライン： 術後AI投与後の治療アルゴリズム 12ヵ月以下の 短期無治療期間 エキセメスタン＋ エベロリムス フルベストラント500mg タモキシフェン 12ヵ月超の 長期無治療期間 フルベストラント500mg タモキシフェン エキセメスタン＋ エベロリムス タモキシフェン _{フルベストラント500mg} AGO Breast Committee. Diagnosis and treatment of patients with primary and metastatic breast cancer.  Recommendations 2013 （www.ago‐online.de ） AGO：Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie（ドイツの婦人科腫瘍グループ）

カナダ統一見解によるHR陽性進行性乳癌 （HR+ABC）に関する提言 Pritchard Kl, et al.: Curr Oncol. 20: 48‐61, 2013 EVE：エベロリムス、EXE：エキセメスタン、FUL：フルベストラント *70歳以上の患者や複数の併存症または虚弱のために全身の健康状態が低下している患者の場合、開始用量を5mg/日に減量し、 忍容性を確認しながら漸増することを考えるべきである（添付文書外の用法）。 内分泌療法感受性/ 緩徐進行性疾患 骨単独転移 緩徐進行性/無症候性 内分泌療法抵抗性 前治療＞3 緩徐進行性/無症候性 腫瘍量大 病変臓器数＞3 化学療法歴あり 高齢 EVE + EXE

FUL 500 FUL 250 EXE

FUL 500 EXE EVE + EXE 化学療法 EVE + EXE 化学療法 FUL 250 EXE FUL 500 EVE + EXE EVE + EXE 化学療法 EVE + EXE 化学療法 EVE（用量漸増*） + EXE FUL 250 EXE FUL 500

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Denotumab(Ranmark) Bisphosphonate(Zometa) Everolimus Fes Exe Letrozole(Femara) 腫瘍マーカーCA15-3 多発骨転移 増悪 Exe 多発脳転移 増悪? U/ml Year/Month

転移・再発乳癌の治療

• ER、HER2発現に基づく治療選択。

• 常に効果と副作用のバランスに注意。

• 患者さんの意向を尊重。

• 新規治療法、新規薬剤の情報を収集（治験や臨

床試験への参加）。

• 最後まであきらめない。