非脱 分極性 筋弛緩 薬 の作 用 に及ぼす酸-塩 基 平衡 の影響
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(2) 608. 小. 図1. し てPが. d‑Tc,. 後 に なる よ う. 5.6μM. metocurine,. 3.3μM. alcuroniumの. vecuronium,. 0.22. pancuronium,. 1.2. CO2濃. 度 を2.5%か. は7.5%か. ら2.5%に. せ て,そ. 図2(そ の1). d‑Tc,. とpHを. 実 験(C)で. curineお. 筋. 変 化 の 影 響.. るい. 逆 方 向 に変 化 さ. は,. pH変. 化 の 影 響 を さ ら に定 量. d‑Tc,. vecuronium,. よ びpancuroniumの. 曲 線 を,. CO2濃. meto. 対 数 用 量‑反. 度2.5%,. 5%お. 応 曲線 は. ,各. 薬 剤 に つ い て,そ. 用 量 に 対 す る 反 応 を5回 に て 決 定 し た.こ 濃 度2.5%,. れ に よ っ て,各. 5%お. の 標 準 誤 差S.. 数用 量. の3種. ず つ 観 察 し,合. 類 の 計15点. 薬 剤 の,. よ び7.5%の. 時 に お け る そ れ ぞ れ のlog. 応. よ び7.5%. の 混 合 気 の 通 気 時 に そ れ ぞ れ 求 め た.対. CO2. 混 合気 の通 気. ED50を. E.(x')を(1)式. 計 算 し,そ. を 用 い て 求 め た.. 図2(そ の2). d‑Tc,. (xi,yi)i=1,…. ……,Nに. お け る回 帰 曲 線. 測 定 した 予 備 実 験 で は, ±0.01,. xはxiの. 平 均 値 と す る.. 計 学 的 検 定 に はStudent. p<0.05を. 有 意 と し た.. 結. 度2.5%,. t‑testを. 実 験(A)に. お い て,混. 5%お. を 通 気 し た 場 合 のmodified. よ び7.5%の Krebs'液. 混 合気 のpHを. 合 気 のCO2濃. 変 化 さ せ る と,間. 6.6±1.4%減 度 を5%か. は,そ. れ ぞ れ2.3±0.7, pHの. 関 し て は,間. ら2.5%に. 度 を5%. れ ぞ れ5.4±. 少 し た(n=5).一. CO2濃. (n=5).. あっ た. 接 刺激 お よび直. 接 刺 激 に よ っ て 得 ら れ たPは,そ 0.7,. 果. れ ぞ れ7.59. 7.21±0.01で. n=5).. か ら7.5%に な お,統. 筋. 変 化 の 影 響.. pHは,そ. 7.37±0.004,. (Mean±SEM,. s=[Σ(yi‑yi)2/(N‑2)]1/2 ED50,. pan. ……(1). をy=mx+b,. x'=log. metocurine,. る い はalcuroniumの. 弛 緩 作 用 に 及 ぼ すpHの s/m[1/N+(x'‑x)2/Σ(xi‑x)2]1/2… 但 し,. vecuronium,. curoniumあ S. E.(x')=. CO2濃. pan. の 場 合 の ブ ロ ッ ク の 増 減 を 観 察 し た.. 的 に 調 べ る た め に,. 用 い,. metocurine,. る い はalcuroniumの. 弛 緩 作 用 に 及 ぼ すpHの. ロ ッ ク が 安 定 した. ら7.5%に,あ. vecuronium,. curoniumあ. い ず れ か の 薬 剤 を投 与 して. 部 分 的 ブ ロ ッ ク を 作 っ た.ブ. ‑反. 身. 変 化 の 影響. コ ン ト ロ ー ル の20%前. に, 0.82μM μM. 後,. 和. 間接 も し くは直 接 電 気刺 激 に よ って 得 られ た 筋収 縮 力 に及 ぼ すpHの. μM. 野. 方,. 変 化 さ せ る と, 2.7±0.8%増. 変 化 に 伴 うPの. P. 加 した. 増 減 の程 度 に. 接刺激 お よび直接 刺激 の両群 間 に.
(3) 非 脱分 極性 筋 弛緩 薬 の作 用 に及 ぼす酸‑塩 基平 衡 の影響 表1. d‑Tc,. vecuronium,. に 及 ぼ すpHの. 2.5%か. a. n=15. b. 標 準 誤差. *. 5%. CO2通. 気 時 に 比 してp<0. .05の 有 意 差 有 り(Student. t‑test).. **. 5%. CO2通. 気 時 に 比 してp<0. .01の. t‑test).. 結 果 を,図2に. ら7.5%に. vecuroniumに. 示 す. CO2濃. 変 化 させ る と,. pancuroniumお. 度 を7.5%か. は, d‑Tcお. d‑Tcお. よび. よびalcuronium. ら2.5%に. 変 化 させ た場 合 に よるブロ ック. alcuroniumに. pancuroniumお. 結 果 を,表1に. CO2通. 変 化 は,統. 5% CO2通. CO2通. 気. 気 時 に は減 少 し,. よ びpancuroniumのED50は, CO2通. 実 験(A)の. 結 果 か ら, pHが. 縮 力 が 増 強 し,. pHが. 次 に,実. 験(B),. vecuroniumの. pHの. 気時 に. 気 時 に は 減 少 す る傾 向. 作 用 は, pHが. 時 のED50に. 筋弛 緩. 低 下 す る と増 強 され, pHが pancuroniumお. 筋 弛 緩 作 用 は,反. が 上 昇 す る と減 弱 し,. pHが. 上昇. 対 に, pH. 低下 す ると増強 さ. れ る傾 向 が 見 ら れ た.. が 見 ら れ た. な お, 2.5%. 比 較 して,. 変 化 に対 し て 異 な る反 応 を示 す こ と が 明. よびalcuroniumの. CO2通. の機. metocurine,. よびalcuroniumと. す ると減 弱 した. Metocurine,. は 増 加 し, 2.5%. 接刺 激 と間. (C)の 結 果 か ら, d‑Tcと. 筋 弛 緩 作 用 が,. 5%. CO2通. し て,直. 接 刺 激 の 反 応 に差 が な か っ た こ と か ら,そ. ら か に なっ た. d‑Tcとvecuroniumの. 気 時 の場 合 を除. 気 時 に 比 し て, 7.5%. 上 昇 す る と筋 収. 低 下 す る と筋 収 縮 力 が 減. 弱 す る こ と が わ か っ た.そ. い て 統 計 学 的 に 有 意 の 差 は 見 ら れ な か っ た が, CO2通. 弛緩 薬 の効. 果 の み な ら ず,生 理 的 な神 経 筋 伝 達 も影 響 を 受. pancuroniumお. 計 学 的 に 有 意 の差 が あ っ た.反 対 に,. pancuroniumの2.5%. 変 化 に よ り,筋. 力 の 変 化 に よ る た め で あ る こ とが 推 定 され る.. 気 時 に は 増 加 した.こ のED50の. metocurineお. 従 来 か ら, pHの. 序 は,神 経 筋 接 合 部 で は な く て 筋 肉 自身 の 収 縮. ま と め た. d‑Tcお. よびvecuroniumのED50は, 時 に 比 較 して, 7.5% 2.5%. よび. よ る ブ ロ ッ ク は 増 強 し た.. 実 験(C)の. 察. け る こ とが 報 告 され て い る.5),6). よびvecuroniumに. は 回 復 し, metocurine,. 考 度 を. に よ るブ ロ ック は 逆 に 回 復 す る傾 向 が 見 られ た. CO2濃. 有 意 差 有 り(Student. 照). よ る ブ ロ ッ ク は 増 強 し た が,. metocurine,. よ びpancuroniumのED50. 変 化 の 影 響.. 統 計 学 的 有 意 の 差 は な か っ た.(図1参 実 験(B)の. metocurineお. 609. CO2通. 気 時 と7.5%. 関 し て は,す. CO2通. 気. べ て の薬剤 につ いて. 統 計 学 的 に有 意 の 差 が 見 ら れ た.. こ れ ま で の 諸 家 の 報 告 を み ると,. d‑Tcの. 作. 用 の み に つ い て は,ほ. ぼ 意 見 が 一 致 し て お り,. そ の 筋 弛 緩 作 用 が,ア. シ ドー シ ス で 増 強 さ れ,. ア ル カ ロ ー シ ス で 減 弱 す る と い うこ と が 認 め ら れ て い る..
(4) 610. 小. 図3. d‑Tc,. 野. metocurine,. 和. 身. vecuroniumお. よ びpancuroniumの. 化 学 構 造 式.. d‑Tcは,当. 初,そ. ニ ウ ム 基 を2個. 物 と考 え ら れ て い た.し ら7)に れ,. よ り, d‑Tcの. 4級. の 化 学 構 造 式 に4級. ア ンモ. 有 す るbis‑quaternary化 か し, 1970年. 合 に,. Everett. ア ンモ ニ ウ. ム 基 一 個 を 有 す るmono‑quaternary化. 合物 で. あ る こ と が 明 ら か に さ れ た(図3参 生 理 的 なpHの. 範 囲 内 で は,. 照).そ. 3級. して,. ア ンモ ニウ ム. 基 の 一 部 が 水 素 イ オ ン と 結 合 し て4級 bis‑quaternary化. と な り,. 合 物 と して 存 在 して い る こ. と が 証 明 さ れ た.. Feldman5)は,. d‑Tcは,こ. のpseudo‑bis‑quaternary化. 一方. ,こ れ ま で のmetocurine,. 者 に よ り,ま で,一. シ ドー シ ス で は,こ. し,そ. ら8)のd‑Tcと. Metocurineは,. d‑TcのO,. analogueで. O,. analogueの methyl. い う 報 告 と も 一 致 す る.ま. た,. pancuroniumのmono‑quaternary化 9) ,ラ. ッ ト に お い て はpancuroniumよ. 緩 作 用 が 弱 く,最. 近 の 報 告10)で. vecuroniumのN‑methyl 作. シ ド ー シ ス で 増 強 さ れ,ア. ル カロ ー シ. ス で 減 弱 し た の に 比 して,そ analogueで. N‑. 方 が筋弛 緩作 用 が強 い と. 合物 で りも筋弛 も今 回 の 結 果 と. のbis‑quaternary. あ るmetocurineとpancuronium に ア シ ド ー シ ス で 減 弱 し,ア. ロ ー シ ス で 増 強 さ れ た.ま. た,. 化 合 物 で あ るalcuroniumの せ る と,こ. vecuroniumも. あ り,. d‑Tcとvecuroniumの. の 作 用 は,逆. 筋 弛 緩 作 用 を 比 較 し た 場 合, analogueの. N‑trimethyl. あ る.. 用 が,ア. そのN‑methyl‑bis‑quaternary. か. ル カロー シスで. 増 強 さ れ る こ と が わ か っ た.. analogueで. Durant. 告. れ らの薬剤 の筋 弛 緩作 用. シ ドー シ ス で 減 弱 し,ア. pancuroniumは,. 筋 弛 緩 作 用 が 増 強 され る こと は,. 変. の 影 響 を 同 一 の 条 件 の 下 で 比 較 した 今 回. ル カロー シス で. す る こ と に よ っ て,. pHの. た筋弛緩 薬 の種 類 に よ りま ちま ち. の 実 験 の 結 果 か ら,こ. で そ の 筋 弛 緩 作 用 が 増 強 し,ア. は 逆 に 減 弱 す る の で あ ろ う と 説 明 し た.. pancuronium. 筋 弛 緩 作 用 が,. 定 の 見 解 が 得 ら れ て い な い.11)12)13)し. が促 進 さ れ る の. d‑Tcの. の 筋弛 緩. 化 に よ っ て 受 け る 影 響 に つ い て の 報 告 は,報. のpseudo‑bis‑quaternary化. こ のbis‑quaternary化. よ るpseudo‑. 合 物 の 増 減 が,そ. お よ びalcuroniumの. は,ア. 合物 と しての ほ. う が 筋 弛 緩 作 用 が 強 く,ア. 合 物 で は, pHに. bis‑quaternary化. 作 用 に 影 響 し て い る 可 能 性 が あ る.. 化 学 構 造 式 の再 検 討 が行 わ. ア ン モ ニ ウ ム 基 一 個 と3級. quaternary化. 結 果 も考 え合 わ. れ らbis‑quaternary化. quaternary化. ル カ. bis‑quaternary. 合 物 とmono‑. 合 物 の 筋 弛 緩 作 用 が,. pHの. 変. 化 に よ っ て 全 く異 な っ た 影 響 を 受 け る こ と が 推 定 さ れ る.し. か し,こ. のbis‑quaternary化. 同 様 に ア シ ド ー シ ス で そ の 作 用 が 増 強 し,ア. ル. カ ロ ー シ ス で 減 弱 す る と す る も の が 多 い.こ. の. ー シ ス で 増 強 さ れ る機 序 に つ い て は 不 明 で あ る .. よ うに,. d‑Tcとvecuroniumの. よ う なmono‑. ま た,今. シ ドー シ ス で 減 弱 し,ア. 合. 物 の 作 用 が,ア. 回 の 実 験 で は,. CO2の. ル カロ. 濃 度 を 変 える.
(5) 非 脱分 極性 筋 弛緩 薬 の作 用 に及 ぼす酸‑塩 基平 衡 の影響 こ と に よ っ てpHを 酸‑塩. 変 化 させ た た め ,呼. に つ い て検 討 し た. d‑Tcとvecuroniumの. 吸性 の. 基 平 衡 の 変 化 の 影 響 を検 討 す る の み に終. わ っ た.し. か し,. pHの. は, pHが. 変 化 が呼 吸 性 の もの か,. 代 謝 性 に も の か に よ っ て,筋. 弛 緩 薬 の 作 用 に及. ぼ す 影 響 が異 な る と い うMillerら. の 報 告14)も. あ り,代 謝 性 の 因 子 の 影 響 に つ い て は,そ. と. 上 昇 する. pancuronium. お よ びalcuroniumの. pHが. 作 用 は,. 低 下す る. 上 昇 す る と増 強 した.以. ことか ら, mono‑quaternary化 合 物 で は,. 上の. 合 物 とbis‑ pHの. 変化 に対す る. 反 応 が 異 な る こ と が 示 唆 さ れ た.. め. 性 筋 弛 緩 薬 の 作 用 に及 ぼ す 酸‑塩. 脱 分極. 稿 を終 える に あた り,懇 切 な る御 指 導,御 校 閲 を. 基平 衡 の影響. 賜 りま した小 坂 二 度 見教 授 に深 く感 謝 致 します.. 文 岩 月 賢 一:筋. 低 下 す ると増 強 され, pHが. quaternary化. ラットの横 隔 神 経 一 筋 標 本 を用 い て,非. 1.. 作用. と減 弱 した.逆 に, metocurine,. と減 弱 し, pHが. の解. 明 を,今 後 の 研 究 に待 た ね ば な ら な い. ま. 611. 献. 弛 緩 薬 の 作 用 に 影 響 を 及 ぼ す 因 子.筋. 弛 緩 の 基 礎 と臨 床.克. 誠 堂 出 版,東. 京,. preparation. of. pp.. 51‑52,. 1980. 2.. Bulbring, J.. 3.. E.:. Pharmac.. Foldes,. F. F.:. synaptic 4.. 6.. F. F.,. 8.. Feldman,. S. A.:. In. Relaxants,. Muscle. Funk,. D. I.,. Crul,. and. Savage,. D. S.,. 17-bis. rat. diaphragm. [Ca2+]. 1585-1590, H. N.,. phrenic. Eur.. the. rat.. Br.. and. [Mg2+]. for. in. vitro. experiments. on. 1981. Underwood,. nerve. P. S.. diaphragm. L. A.. T.. temperature,. F. M.:. and. Hemsworth,. preparation.. pH. W. B.. of. Acta. Carlyle,. Bowman,. activities. B. A.:. The. Anesthesiology. I.:. 16,. The. emergence. 52,. 3s-9s,. 46,. effects. 31,. and. 376-380, J. P.:. 522. and. dimethyl. 13.. 岩 月 賢 一 他:ア. 14.. Miller, R. D., Van Nyhuis, antagonism. and. influence. Miller,. and. Anaesth.. and. Marshall,. L. G.: and. acid-base. of. balance. 24, the. of. on. 119-124,. relaxants.. neuromuscular. 1980,. structures. 1020-1021,. muscle. 1979.. of. (+). tubocurarine. 1970.. of Org. NC. 45,. 1-[(2ƒÀ,. 3ƒ¿,. 5ƒ¿,. 16ƒÀ,. 17ƒÀ). bromide,. from. 1980. A. its. comparison. of. N-methyl. neuromuscular. and O, O,. and. autonomic. N-trimethyl. analogues.. 1977.. Koot,. H. W. J.. vecuronium. 12.. blockade. action. and. Miller,. R. D.:. neuromuscular. The. effect. blockades. in. of. hypercarbia. and. anesthetized. hypocarbia. humans.. Anesthesi. 1983.. The. tubocurarine. in. the. 146-150,. stan-16-yl]-1-methylpiperidinium J.. 297-302, J.,. on. pp.. Scand.. Revision. Commun.. (+)-tubocurarine. Swen,. pancuronium. R. D.. W. C. of. P. J.,. 59,. Br.. changes. S.:. age. Co.,. Anaesthesiol. Wilkinson, Chem. and. Saunders. Effects. 45.. and. and. series.. N. N.,. Payne,. Pol,. chondrocurine.. Sleigh,. J. Pharmacol.. ology. Feldman,. (acetyloxy)-2-(1-piperidinyl)-andro. Gencarelli, on. flow,. S. A.. ORG-NC. Lowe, (+). blood. and. by. pancuronium. Durant,. of ed.. J. F.. A. J.,. chloride. blocking. 11.. Effect. produced. Everett,. the. 10.. 28,. Kranzler. the. nerve. physiological. Sci.. E. B., on. phrenic. 1946. of. Life. Brodman,. isolated. 1969.. - 3,. 9.. the. 38-61,. significance. diacetate. blockade 7.. The. germine. - 531, 5.. on 1,. transmission.. Foldes, of. Observation Chemother.. Roderick,. its. antagonism. of. changes. in. tubocurarine L.:. The by. effect. blood. pH. in. the. cat.. of. acid-base. neostigmine Br. J.. on. ル カ ロ ー シ ス の 筋 弛 緩 剤 に 及 ぼ す 影 響.麻. L.S., Eger. of d-tubocurarine-induced. the Acta. neuromuscular Anaesthesiol.. balance Anaesth. 酔,. on. Scand.. blockade.. 13,. 83,. a pancuronium. 50, 317,. 15,. E. I. and Way, W. I.: The effect neuromuscular. blocking. properties 4-11,. of 1960.. neuromuscular. 1978.. 1966.. of acid-base. balance. Anesthesiology. on neostigmine. 42, 377-383,. 1975..
(6) 612. 小. Effect. of. 野. pH. changes. non-depolarizing. of Anesthesilogy,. 身. on. muscle. KAZUMI. Department. 和. action. of. relaxants. ONO. Okayama. university. medical school. The effect of pH changes on neuromuscular (NM) transmission, both in the presence and in the absence of muscle relaxants (MR), was investigated using phrenic nerve hemidiaphragm preparations of rats. The first finding of this study indicated that the primary site of action of pH changes in the absence of MR is muscle itself and not the NM junction. The second finding was that the effect of pH changes on the potency of d-Tc and vecuronium was very different from that of metocurine, pancuronium or alcuronium. The action of d-Tc and vecuronium was potentiated in acidosis and antago nized in alkalosis. In contrast, that of metocurine, pancuronium or alcuronium was antagonized in acidosis and potentiated in alkalosis. The above finding suggests that a difference exists between mono and bisquaternary MR with regard to the response to pH changes..
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