スライド 1

(1)

PMDAへの承認申請時

CDISC標準電子データ提出に向けた

社内標準のリモデリング

神谷亜香里，坂井絵理，惟高裕一，北西由武，角谷伸一，小坂明子塩野義製薬株式会社解析センター

Remodeling Shionogi standard

for clinical data to meet the requirement

of PMDA based on CDISC standard

Akari Kamitani, Eri Sakai, Yuichi Koretaka, Yoshitake Kitanishi, Shinichi Kakutani, Akiko Kozaka

(2)

要旨：

PMDAへの承認申請時電子データ提出に伴い， Raw data→SDTM→ADaM→TLFの流れで効率的に業務を行うために社内標準の手順を再構築中である．本発表では現行手順と検討ポイントを紹介する．キーワード：CDISC，SDTM，ADaM，PMDA，FDA，社内標準，効率化，CDI，SASマクロ 2

(3)

シオノギでの解析手順の変遷のイメージ

raw Analysis Dataset _(ADaM) TLFs(CSR)

SDTM raw ADaM TLFs(CSR) 100%!! （すべての試験でSDTM作成） CDISC対応 0% 第一次 標準化対応 第二次 標準化対応 大きなきっかけはPMDA対応 約60% （標準化に注力） 2013年9月 PMDA＿次世代審査・相談体制発表

(4)

☆シオノギのこれまでの取り組み

☺

第一次

CDISC標準化対応 For FDA

（2010年） 体制・作成方法の「確立」

✏第二次

CDISC標準化対応 For All Over the World

（2013年～） 体制・作成方法の「リモデリング」

☆日本独特の問題

☆悩みの共有

本日の内容

SDTM raw ADaM TLF 4

(5)

の確立

☆要点とシオノギでの工夫

体制の確立を最優先！

IGの理解

フォルダ構造の工夫

SDTMの工夫

（SASプログラミングスキルのない人でも作成可能に！）

ADaMの工夫

SDTM raw ADaM TLF

(6)

SDTMやADaM関連のフォルダ構造が示されている FDAがeCTDで求めるmodule5の構造

• FDAが提示した構造に加え，

TLFやSAP，TLF shellsを格

納するフォルダを追加した社

内独自のフォルダ構造を構築



フォルダをtemplate化

(全115folders)

• 上記で構築したフォルダ別，

役割別に

アクセス権を細かく

定義

シオノギが作ったフォルダ構造

フォルダ構造の工夫～eCTDを意識～

(7)

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途 1.2 作成方法

2. SDTMの作成

2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数 2.2 CDIとSDD

3. SDTM仕様書とSDTMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック 3.2 SASプログラムによるチェック 3.3 OpenCDISC 3.4 DM担当者による目視チェック

SDTM作成・QCの工夫

(8)

1. define.xmlの作成 2. SDTM作成をサポートするメタデータの作成 3. 空のSDTMデータセットの作成（CDIでのアウトプットデータ） SDTMデータ 仕様書 define.xml VARIABLE VALUE TERMINOLOGY COMPUTATION METHOD DATASET SDTM Datasets (All Domains) SAS program SAS program

SAS program SDTM raw 空データセット（メタデータ） ADaMのメタデータへ

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

8

(9)

SDTMデータ

仕様書

（

template

）

SDTMデータ

仕様書

(Final Draft)

SDTMデータ

仕様書

(Draft 0)

手作業

SAS

program

標準 コードリスト CRF上の 試験特有 コードリスト プロトコル DB仕様書

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.2 作成方法

(10)

［マクロ］

• decode：メタデータTERMINOLOGYを用いて，指定したコードリ

ストのコード値（CODE）に対応したCODEDVALUE列のデータ値

を格納する．

• sequence_generator：指定変数（主に--SEQ）への連番の格

納に用いる．

［関数］

• to_iso：ISO8601形式の日付を，年，月，日それぞれの数字変

数から作成する．

• diff_day：ISO8601形式の日付同士の日数差を計算する．

SDTM raw

2. SDTMの作成

2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数

10

(11)

SAS Drug Development

(V3.5)

Clinical Data Integration

(V2.3)

SDTM

raw ADaM TLFs(CSR)

2. SDTMの作成

(12)

• GUIベースで，SASプログラミングスキルがなくても，作成可能！ • シングルプログラムで可能（SDTM変換のCDI用仕様書を作成） <インプットデータ> <アウトプット> SDTMのdomain <変換> SDTM変換の CDI用仕様書 Compare(目視チェック) Compare (目視チェック) プロトコル DB仕様書 SDTM raw

2. SDTMの作成

2.2 CDIとSDD ~CDIによるSDTM作成~

12

(13)

Compare (目視チェック) _{SDTMデータ} 仕様書 define.xml SAS program SAS program プロトコル DB仕様書 SDTM datasets (.sas7bdat) SDTM datasets (.xpt) SAS program SAS program Compare

3. SDTM仕様書とSDTMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック

3.2 SASプログラムによるチェック

3.3 OpenCDISC

(14)

SDTM Datasets SAS program SDTM Data Report Compare (目視チェック) Raw Data SAS program Raw Data Report SDTM raw

3. SDTM仕様書とSDTMのQC

3.4 DM担当者による目視チェック

14

(15)

1. ADaMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途 1.2 作成方法

2. ADaMの作成

2.1 ADaM作成用SASマクロ

3. ADaM仕様書とADaMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック 3.2 SASプログラムによるチェック

ADaM作成・QCの工夫

(16)

SAS program %g_attrib_include （社内標準マクロ） 1. define.xmlの作成 2. ADaM作成をサポートするメタデータの作成 3. 空のADaMデータセットの作成 SDTM ADaM ADaMデータ 仕様書 define.xml attrib ADaM Datasets (All Domains) SAS program SAS program 空データセット（メタデータ）＆ “お化粧直し”

1. ADaMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

keep,

length, format, label, sort,

...

(17)

ADaMデータ

仕様書

（

template

）

ADaMデータ

仕様書

(Final Draft) SDTMデータ 仕様書

1. ADaMデータ仕様書の作成

1.2 作成方法

SDTM ADaM

手作業

プロトコル 統計解析計画書 図表計画書

(18)

［マクロ］

• sdtm_supp_merge：SDTM SUPPドメインを親ドメインにマ

ージしたSASデータセット作成

• sdtm_encode_sub：テキスト値をコード値に変換

• is8601dt：<SDTMデータ>内のISO8601形式で作成された

全ての日付データ(文字型)をSAS日付値またはSAS日時値

データに変換

SDTM ADaM

2. ADaMの作成

2.1 ADaM作成用SASマクロ

18

(19)

USUBJID BRTHDTC SEX 123456 1950-01-01 M USUBJID 123456 QNAM PPS QVAL N

SUBJCLAS INELIGIBLESUBJECT 123456 SEXC 1 PPS N SUBJCLAS INELIGIBLESUBJECT PPSC 2 SUBJCLASC 60 [DM] [SUPPDM] SDTM ADaM用一次変換 USUBJID BRTHDTC SEX 123456 1950-01-01 M [DM] SAS program ＜iso形式⇒SAS日付＞ SAS program ＜SUPPXXを転置して XXへmerge＞ SAS program ＜コード値の変数を作成＞ SDTM ADaM

2. ADaMの作成

2.1 ADaM作成用SASマクロ

(20)

ADaMデータ 仕様書 プロトコル 統計解析計画書 Compare (目視チェック) ADaM datasets (.sas7bdat) SAS program Compare 図表計画書 ADaM datasets (.sas7bdat) バリデーション担当作成 SDTM ADaM

3. ADaM仕様書とADaMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック

~統計解析担当者，プログラム担当者，

バリデーション担当者によるチェック~

3.2 SASプログラムによるチェック

20 “ダブルプログラミング”

(21)

すべての試験をで

実施/実現するための体制をリモデリング

☆第二次標準化を行わなければならない課題および解決

 2013年9月 PMDAの発表「次世代審査・相談体制」

 SDTMを介さずにADaMを作成する場合の問題

 SDTM作成担当者の不足

 手順の一本化

 作成の工夫

SDTM raw ADaM TLF

第二次CDISC標準化対応

(22)

正道

か？オプション

_{か？「再考」}

SDTM

raw ADaM TLF

①正道

SDTM ADaM

raw Analysis Dataset _(ADaM)

齟齬があるかも

②オプション

 CSR（TLF）からSDTMへのトレーサビリティを保つことが重要．  SDTMは， • とくに安全性の統合解析で役立つ． • 海外とデータをやり取りしやすい． • 申請時絶対に不要な試験はない．  必要なときにSDTMを作成すればよいので，CSR作成時に常にタスクをかけなくてよい． TLF 手順は一本のほうがよい 22

(23)

SDTM raw ADaM TLF D M 部門統計部門 DM担当者 SDTM 仕様・プログラム担当者 ADaM/TLF 仕様・プログラム担当者

体制と作成方法のリモデリング

統計解析担当者 SDTMとADaMとの連携強化により，品質の向上を目指している

リモデリング

SAS

での作成により，

(24)

• SDTM

– CRFや日誌の質問および回答が日本語の場合，「オリジナル」は日本語と考えるのでは？ – 薬剤コーディング辞書：医療用医薬品名データファイルとWHO-DDで格納方法が異なる

• ADaM

– 帳票を日本語で作成する場合，SASのフォーマットで対応

• 共通

– 日本語などの2バイト文字を利用していると，システムがうまく動かないものがある（JMP Clinicalもその一つ）． – ℃やμなどの対応は？ – 2バイト文字を受け入れ可能なシステムであっても，SJISとUTF-8など文字コードが違っていれば，文字化けの可能性がある．「_{’s」が，「痴」に化ける！}

日本独特の問題

24

(25)

• 局所最適化 ⇒ 全体最適化

– 解析センター外とのコラボレーションが必要

• バージョン対応とその管理と更新

– SDTMのIG – Controlled Terminology

• CDISC標準の社内教育

– 解析センター内（DM部門，統計解析部門） – 解析センター外

• PMDAの動向のWatch

その他の悩み

(26)

☆シオノギのこれまでの取り組み

☺

第一次CDISC標準化対応 For FDA（2010年）

 体制の確立を最優先（IGの理解，CDIの利用）

 工夫点の紹介（テンプレート，マクロ，フォルダ構造）

✏

第二次CDISC標準化対応 For All Over the World（2013年～）

 2013年9月PMDAの「次世代審査・相談体制」発表をきっかけ  すべての試験でSDTMを作成して，一本の手順で業務を行うため， 体制をリモデリング

☆日本独特の問題

☆悩みの共有

SDTM raw ADaM TLF

まとめ

26

(27)

1. FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February 2014.

Available from: URL : http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/ StudyDataStandards/UCM384744.pdf

2. PMDA. PMDAの次世代審査・相談体制に関する説明会.; September 2013.

Available from: URL : http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/iyaku/jisedai/file/ 20130910-pmda-jisedai.pdf 3. 北原孝志, 東島正堅, 北西由武, 吉田祐樹. 解析業務プロセスにおいて効率的な仕様書作成とDefine.xmlへの変換. SASユーザー総会. 兵庫. 2011. 4. 惟高裕一, 藤原正和, 北西由武, 吉田祐樹. SASを使った情報管理事例～そしてリスクをやっつけろ～. SASユーザー総会. 東京. 2013. 5. 豊泉樹一郎, 北西由武, 吉田祐樹, 平井健太. FDA Submissionのためのdefine.pdf 作成事例-SAS®によるファイル変換のAutomation化-. SASユーザー総会. 東京. 2013.

6. 渡邉慶. SASソリューションを利用した臨床試験データリポジトリの構築. SAS Life Science Forum. 東京. 2011.

7. Holland C, Shostak J. Implementing CDISC Using SAS®: An End-to-End Guide.

スライド 1

PMDAへの承認申請時

CDISC標準電子データ提出に向けた

社内標準のリモデリング

Remodeling Shionogi standard

for clinical data to meet the requirement

of PMDA based on CDISC standard

要旨：

シオノギでの解析手順の変遷のイメージ

☆シオノギのこれまでの取り組み

☺

第一次

CDISC標準化対応 For FDA

✏第二次

CDISC標準化対応 For All Over the World

☆日本独特の問題

☆悩みの共有

本日の内容

の確立

☆要点とシオノギでの工夫

体制の確立を最優先！

IGの理解

フォルダ構造の工夫

SDTMの工夫

（SASプログラミングスキルのない人でも作成可能に！）

ADaMの工夫

• FDAが提示した構造に加え，

TLFやSAP，TLF shellsを格

納するフォルダを追加した社

内独自のフォルダ構造を構築



フォルダをtemplate化

(全115folders)

• 上記で構築したフォルダ別，

役割別に

アクセス権を細かく

定義

フォルダ構造の工夫 ～eCTDを意識～

1. SDTMデータ仕様書の作成

2. SDTMの作成

3. SDTM仕様書とSDTMのQC

SDTM作成・QCの工夫

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

SDTMデータ

仕様書

（

template

）

SDTMデータ

仕様書

SDTMデータ

仕様書

(Draft 0)

手作業

SAS

program

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.2 作成方法

［マクロ］

• decode：メタデータTERMINOLOGYを用いて，指定したコードリ

ストのコード値（CODE）に対応したCODEDVALUE列のデータ値

を格納する．

• sequence_generator：指定変数（主に--SEQ）への連番の格

納に用いる．

［関数］

• to_iso：ISO8601形式の日付を，年，月，日それぞれの数字変

数から作成する．

• diff_day：ISO8601形式の日付同士の日数差を計算する．

2. SDTMの作成

2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数

SAS Drug Development

(V3.5)

Clinical Data Integration

(V2.3)

2. SDTMの作成

2. SDTMの作成

2.2 CDIとSDD ~CDIによるSDTM作成~

3. SDTM仕様書とSDTMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック

フォルダ構造の工夫～eCTDを意識～

すべての試験をで

_{か？「再考」}