脳虚血後炎症
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(2) 脳循環代謝 第 26 巻 第 2 号. 図 1．脳虚血後炎症 脳梗塞後の炎症は，虚血壊死に陥った脳細胞からの DAMPs の放出によって，マ クロファージや好中球のパターン認識受容体（PRR）が活性化されることにより惹 起される．インフラマソームの活性化により産生された IL-1β は神経細胞を直接 的に傷害する．一方で IL-23 などの炎症性サイトカインは亜急性期における T 細 胞による免疫応答を誘導する．回復期においては，脳組織における炎症性 debris の排除，抗炎症性因子や神経保護因子の産生によって組織修復が促される．. MRP14, Cold-inducible RNA binding protein（CIRP），脂. インフラマソームの活性化. 質としては酸化 LDL や carboxyalkylpyrrole が TLR を 活性化する．リン脂質は，脳梗塞内で産生された活性 酸素種や phospholipase A2（PLA2）によって修飾を受. IL-1β は脳梗塞発症後 30 分以内には脳組織に発現し. け，様々なメディエーターとして機能する．その一部. て い る． 脳 細 胞 や マ ク ロ フ ァ ー ジ， 好 中 球 な ど が. は TLR の活性化やインフラマソーム（後述）の活性化. IL-1β を産生する．IL-1β は直接的に神経細胞に作用し. によって炎症を惹起することが報告されている．脳梗. てアポトーシスを誘導するほか，ミクログリアやアス. 塞 で 機 能 す る DAMPs は High mobility group box 1. トロサイトに作用すると RANTES などのケモカイン. （HMGB1）や Peroxiredoxin（Prx）が報告されており，. の産生を誘導する．IL-1β を欠損したマウスや IL-1β. HMGB1 はとくに発症数時間後の超急性期において脳. 中和抗体，IL-1 受容体アンタゴニストの投与効果が検. 血液関門の破綻に関与する5）．Prx は虚血に伴って，脳. 討されており，一般に脳梗塞体積の縮小が認められる. 細胞で産生されて抗酸化作用を示すが，細胞が虚血壊. ことから，IL-1β は神経毒性をもつ炎症性サイトカイ. 死に陥ると細胞外に放出されてマクロファージや好中. ンであると考えられる．. 球を活性化する ．脳梗塞患者の梗塞部位において. IL-1β を含む，様々な炎症性サイトカインの発現に. は，細胞外液中に Prx の産生が認められており，Prx. は TLR などのパターン認識受容体（PRR）の活性化が. は発症 24 時間前後の急性期∼亜急性期に機能してい. 必須である．しかし PRR の活性化だけでは IL-1β が産. る DAMPs であると考えられる（図 2）．. 生されないことが報告され，これにインフラマソーム. 6）. と呼ばれる巨大なタンパク複合体の形成も必須である ことが発見された7）．脳梗塞においてもインフラマ ソームの活性化が起こることから，新たな治療標的と ─ 136 ─.
(3) 脳虚血後炎症. 図 2．脳梗塞における炎症惹起のメカニズム マクロファージは脳梗塞巣に浸潤した後，様々な刺激を受けて活性化する．虚血壊死に 陥った脳組織から放出された DAMPs は PRR によって認識され，炎症性因子の産生が誘 導される．PRR からのシグナル（Signal 1）は不活性型の pro-IL-1β を産生させ，さらに活 性酸素種（ROS）や ATP による刺激（Signal 2）によってインフラマソームが形成，活性化 されると caspase-1 の活性化によって pro- IL-1β が切断されて活性型の IL-1β が産生さ れる．. なることが予想される．インフラマソームの活性化は. は主にマクロファージに発現しており，IL-1β の産生. 感染症，動脈硬化，痛風など，様々な炎症性疾患に関. を誘導して炎症を惹起する．. 連しているが，インフラマソームを阻害する新規薬剤. 脳梗塞における BTK 阻害剤の効果. が最近発見されて注目を浴びている8）． 脳梗塞では NLRP1, NLRP3 と呼ばれるインフラマ ソームの活性化が炎症の惹起に関与することが報告さ. 我々は，脳梗塞におけるインフラマソームの活性化. れている9）．IL-1β がサイトカインとして機能を果たす. を抑制する薬剤を検索した．インフラマソームの活性. ためには発現および活性化において，それぞれ異なる. 化には様々なキナーゼ（PKR, PKC, DAPK, IRAK, Syk,. 2 つのシグナルが必要である．まず，細胞膜上に発現. JNK など） の作用が関与するが，我々は新たに Bruton’ s. している PRR からのシグナルが細胞内に不活性型の. tyrosine kinase（BTK）がインフラマソームの活性化に重. pro- IL-1β の産生を誘導する（“Signal 1”と呼ばれる）．. 要であることを見出した10）．BTK は主に B 細胞やマ. 続いて，活性酸素種，ATP（P2X7 受容体を介した K +. クロファージに発現するチロシンキナーゼであり，. の 流 出）な ど の 刺 激 が 入 る こ と で，NLRP, ASC,. NLRP3 やアダプタータンパク質と結合することに. caspase-1 などから構成される巨大なタンパク複合体. よって NLRP3 インフラマソームの活性化を促進す. （インフラマソーム）が形成される（“Signal 2”と呼ばれ. る．イブルチニブ（Ibrutinib）は BTK 阻害剤であり，慢. る）．最終的にインフラマソームの形成によって活性. 性 リ ン パ 性 白 血 病（CLL）， 小 リ ン パ 球 性 リ ン パ 腫. 型となった caspase-1 が，Signal 1 によって誘導された. （SLL）における B 細胞性悪性腫瘍の治療薬として海外. pro-IL-1β を切断して活性型の IL-1β を産生する（図. ですでに承認されている（国内では承認申請中）．. 2）．インフラマソームの活性化は IL-1β の放出だけで. 60 分 一 過 性 脳 虚 血 モ デ ル マ ウ ス （suture MCAO. なく，炎症性細胞死（pyroptosis）も誘導することが知ら. model）を用いて，イブルチニブの投与効果を検討し. れている．NLRP1 は主に神経細胞で発現しており，. た．脳梗塞発症後 24 時間以内には梗塞部位における. 神経細胞の pyroptosis を引き起こす．一方で，NLRP3. BTK の発現上昇，活性化と，NLRP3 インフラマソー. ─ 137 ─.
(4) 脳循環代謝 第 26 巻 第 2 号. 図 3．イブルチニブ投与によるインフラマソームの抑制効果 （a）脳虚血誘導後 1 日目の脳組織ホモジネート（抽出液）中の IL-1β を ELISA 法によって定量した． （b）脳虚血誘導後 1 日目の脳梗塞巣における active caspase-1 陽 性細胞の数（全細胞数に対する割合）． ＊ : P < 0.05，＊＊ : P < 0.01. 図 4．一過性脳虚血モデルマウスにおける，イブルチニブの脳保護効果 脳虚血誘導後 4 日目の脳梗塞体積（a），神経症状の経過（b）．イブルチニブの投与により梗塞体積の縮 小，神経症状の改善がみられる．＊＊ : P < 0.01. ム，caspase-1 の活性化が認められた．イブルチニブの. が劇的に変化する時期であり，炎症を構成する様々な. 投与によって脳梗塞内における caspas-1 の活性化と. 要素が新規の治療標的となりえる．今後も脳虚血後炎. IL-1β の産生が顕著に抑制された（図 3）．さらに，発. 症の実態が様々に解明され，次世代の脳卒中医療が形. 症 4 日目における脳梗塞体積を縮小し，神経症状を有. 成されることが期待される．. 意に改善した（図 4）． 以上のように，BTK 阻害剤は NLRP3 特異的にイン. 文 献. フラマソームの活性化を阻害し，脳虚血後炎症を抑制. 1） Iadecola C, Anrather J: The immunology of stroke: from. することで梗塞体積や神経症状を改善させる新規治療. mechanisms to translation. Nat Med 17: 796–808, 2011. 薬として期待できる．BTK の他にも抗腫瘍効果のある. 2） Benakis C, Garcia-Bonilla L, Iadecola C, Anrather J: The. Chrysophanol やウコンに含まれるクルクミンは NLRP3. role of microglia and myeloid immune cells in acute cere-. 依存的に脳梗塞に対して保護的に働くことが報告され ている11, 12）．. bral ischemia. Front Cell Neurosci 8: 461, 2015 3） Chen CJ, Kono H, Golenbock D, Reed G, Akira S, Rock KL: Identification of a key pathway required for the sterile inflammatory response triggered by dying cells. Nat Med. おわりに. 13: 851–856, 2007. 脳梗塞後の炎症が惹起されるメカニズムについて解 説した．炎症が脳組織に及ぼす影響は急性期だけでな. 4） Shichita T, Ito M, Yoshimura A: Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. Front Cell Neurosci 8: 319, 2014. く，数カ月の単位で密接に関連していると考えられて. 5） Zhang J, Takahashi HK, Liu K, Wake H, Liu R, Maruo T,. いる．とくに発症後数日以内は炎症に伴って脳内環境. Date I, Yoshino T, Ohtsuka A, Mori S, Nishibori M: Anti-. ─ 138 ─.
(5) 脳虚血後炎症. high mobility group box-1 monoclonal antibody protects. Drummond GR, Basta M, Magnus T, Jo DG, Mattson MP,. the blood-brain barrier from ischemia-induced disruption. Sobey CG, Arumugam TV: Intravenous immunoglobulin. in rats. Stroke 42: 1420–1428, 2011. suppresses NLRP1 and NLRP3 inflammasome-mediated. 6） Shichita T, Hasegawa E, Kimura A, Morita R, Sakaguchi R,. neuronal death in ischemic stroke. Cell Death Dis 4: e790,. Takada I, Sekiya T, Ooboshi H, Kitazono T, Yanagawa T,. 2013. Ishii T, Takahashi H, Mori S, Nishibori M, Kuroda K,. 10） Ito M, Shichita T, Okada M, Komine R, Noguchi Y,. Akira S, Miyake K, Yoshimura A: Peroxiredoxin family. Yoshimura A, Morita R. Bruton’ s tyrosine kinase (BTK) is. proteins are key initiators of post-ischemic inflammation. essential for NLRP3 inflammasome activation and. in the brain. Nat Med 18: 911–917, 2012. therapeutic for ischemic brain injury. Nat Commun 6,. 7） Rathinam VA, Vanaja SK, Fitzgerald KA: Regulation of. 7360, 2015. inflammasome signaling. Nat Immunol 13: 333–342, 2012. 11） Zhang N, Zhang X, Liu X, Wang H, Xue J, Yu J, Kang N,. 8） Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL,. Wang X: Chrysophanol inhibits NALP3 inflammasome. Bodogai M, Kim D, D’ Agostino D, Planavsky N, Lupfer C,. activation and ameliorates cerebral ischemia/reperfusion. Kanneganti TD, Kang S, Horvath TL, Fahmy TM, Craw-. in mice. Mediators Inflamm 2014: 370530, 2014. ford PA, Biragyn A, Alnemri E, Dixit VD: The ketone. 12） Li Y, Li J, Li S, Li Y, Wang X, Liu B, Fu Q, Ma S.. metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflamma-. Curcumin attenuates glutamate neurotoxicity in the. some-mediated inflammatory disease. Nat Med 21: 263–. hippocampus by suppression of ER stress-associated. 269, 2015. TXNIP/NLRP3 inflammasome activation in a manner. 9） Fann DY, Lee SY, Manzanero S, Tang SC, Gelderblom M, Chunduri P, Bernreuther C, Glatzel M, Cheng YL, Thun-. dependent on AMPK. Toxicol Appl Pharmacol 286, 53–63, 2015. dyil J, Widiapradja A, Lok KZ, Foo SL, Wang YC, Li YI,. Abstract Cerebral post-ischemic inflammation Takashi Shichita1, 2, Minako Ito1, and Akihiko Yoshimura1 1Department of Microbiology and Immunology, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan 2Precursory Research for Embryonic Science and Technology (PRESTO), Japan Science and Technology Agency, Tokyo, Japan The development of next generation therapy for ischemic stroke is important for the aging society. To control post-ischemic inflammation could be a hopeful therapeutic approach. In this review, we focus on the triggers of inflammation after ischemic stroke. Various danger associated molecular patterns (DAMPs) activate pattern recognition receptors (PRRs) in immune cells and trigger the acute sterile inflammation in brain. The activation of inflammasome is also important for IL-1β production in ischemic brain. Ibrutinib can be a therapeutic agent for ischemic stroke by inhibiting the activity of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) which promotes the inf lammasome activation. Thus, further investigation of inflammatory mechanisms will develop a novel therapeutic strategy for ischemic stroke. Key words: brain infarction, inflammation, DAMPs, inflammasome. ─ 139 ─.
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