化学物質曝露 と健康影響
〜 雄 性 生 殖 機 能 か らの ア プ ロ ー チ 〜
押 尾 茂
EffectsofExposuretoChemicalsonMaleReproductiveSystem
ShigeruOSHIO
は じめ に
世 界 に は 化 学 物 質(医 薬 品 を 含 む)が 約3,000 万 種 存 在 す る とい わ れ て い る。 そ の 中 で 医 薬 品 は, 開 発 過 程 で 実 験 動 物 を対 象 と して,一 般 毒 性 ・遺 伝 毒 性 ・生 殖 毒 性 試 験 な どが 実 施 され,さ ら に臨 床 試 験 を実 施 す る こ とで,人 に 対 す る有 害 作 用 ・ 副 作 用 に 至 る ま で 詳 細 な検 討 が 行 わ れ て か ら,上 市 され る。 一 方,医 薬 品 以 外 の 化 学 物 質 に つ い て は,毒 性 の 検 討 は 必 須 で は な い 。 さ ら に,新 た な 化 学 物 質 は 日々現 れ て い る の で,一 般 に使 用 され る化 学 物 質 の 中 で,人 の健 康 に影 響 を与 え る可 能 性 が あ る もの 全 て に つ い て 迅 速 に検 討 す る こ と は 不 可 能 で あ る。
本 稿 で は,医 薬 品 を含 む 化 学 物 質 曝 露 が健 康 に 及 ぼ す 影 響 につ い て,我 々 の 研 究 成 果 の 一 部 を紹 介 し,さ らに 本 分 野 の 今 後 の 研 究 の 方 向 性 に つ い て 解 説 す る。
精 子数 の変化
1992年 にCarlsenら に よ っ て,精 子 数(濃 度) が 過 去50年 間 に 半 減 した と い う報 告 が な され,そ の 論 文 の 中 で は,同 時 に精 巣 腫 瘍 や尿 道 下 裂 な ど の 男 児 生 殖 腺 奇 形 の 発 生 率 が 高 くな って い る こ と も述 べ られ た。 さ ら に,そ の 原 因 の1つ と して, 内 分 泌 撹 乱 化 学 物 質(い わ ゆ る"環 境 ホ ル モ ン") が取 り沙 汰 され た こ とか ら,こ の 論 文 は世 界 的 に 注 目 を集 め た の で あ る。
私 は 前 任 の 帝 京 大 学 医 学 部 泌 尿 器 科 在 勤 中 に,
科 学 研 究 費 お よ び 旧 科 学 技 術 庁 振 興 調 整 費 の 支 援 を受 け て,全 国,400名 余 り を対 象 に して 精 液 調 査 を 行 い,(1)年 齢 で 区切 る と,若 い年 代 ほ ど精 子 数 が 少 な い こ と,(2)地 域 差 が 存 在 す る こ と, (3)都 内 近 郊 在 住 者 の20代 に 絞 る と,1980年 代 に 比 較 して2000年 前 後 で は 精 子 数 減 少 な ど,精 液 性 状 の 悪 化 が 認 め られ る こ と を報 告 して い る 。 現 在 で は,経 年 的 に ヒ ト精 液 性 状 は全 般 に悪 化 し て い る こ と,精 子 濃 度 に は 人 種 差 が存 在 す る とい う こ と で,コ ンセ ンサ ス が得 られ て い る。
こ れ らの 結 果 を よ り精 度 の確 か な もの に す る に は,永 年 に わ た っ て 同 じ年 代 の 男 性 の 精 液 検 査 を し続 け る とい う地 味 な仕 事 が 必 要 で あ る。 本 分野 で は デ ンマ ー ク の 結 果 が よ く引 用 され るが,彼 の 地 で は20歳 の 徴 兵 検 査 時 に 精 液 検 査 が 一 般 健 康 診 断 の 一 部 と して組 み 込 ま れ て い る との こ と で あ る。 しか し,わ が 国 で は こ の よ うな地 味 な 研 究 に は 公 的 研 究 費 も付 か な くな っ て い る の で,わ が 国 の 男 性 生 殖 機 能 変 化 に関 す る 基 礎 的 調 査 研 究 は止 ま っ た状 態 に あ る。
雄性 生殖毒性研 究
生 殖 は そ の 英 名 で あ るreproductionが 示 す と お り,生 物 の 最 も基 本 的 かつ 重 要 な機 能 で あ る子 孫 をつ く る過 程 で あ り,そ こに 何 らか の 異 変 が起 こ る と そ の 種 の 存 続 に 直 接 影 響 す る。 この よ うに, 生 殖 過 程 に 及 ぼ す 影 響 を検 討 す る こ とは 重 要 な の で,毒 性 試験 の な か に は 「生 殖 毒 性 」 とい う項 目 が 存 在 して い る。 そ こで は,受 精,性 周 期,受 胎
能,分 娩 の 異 常,産 仔 の 形 態 異 常 な どの機 能 異 常 な どが 検 討 され て い る 。 これ らは,主 と して 雌 性 生 殖 過 程 に 関 す る事 項 で あ る 。 これ は,サ リ ドマ イ ド事 件 の 反 省 か ら,胎 児 へ の 影 響 を検 討 す る こ と が 始 ま っ た こ と に起 因 して い る。
一 方,生 殖 は も ち ろ ん,雌 だ け で は 成 立 せ ず, 雄 の生 殖 能 に 関 す る検 討 もす べ きで あ る との 議 論 が30年 ほ ど 前 か らお こ り,成 獣 曝 露 に よ る 精 子 形 成 能 や 精 子 受 胎 能 へ の 影 響 が検 討 項 目に 選 ば れ る よ う に な っ た 。 しか し,次 世 代 影 響 に 関 して は, 妊 娠 す る雌 と異 な り,精 子 は受 精 させ て,遺 伝 子
を与 え る だ け で 役 割 が終 わ る と考 え られ て い る た め か,医 薬 品 の 開 発 時 に検 討 され る こ とは な く, そ の他 の 人 に係 わ る化 学 物 質 に お い て も今 の と こ ろ検 討 され て い な い 。
医薬品 と精 液性 状
医薬 品 や 健 康 食 品,サ プ リメ ン トの 服 用 に よ る 生 殖 へ の 影 響 は,検 討 され る必 要 が あ る 分 野 で は あ る が,毒 性 を 除 い て は 十 分 な検 討 が 行 わ れ て い る とは い え な い 。
前 任 校 在 勤 中 の 自験 例 で は,不 妊 外 来 を受 診 し た患 者 さん に,服 薬 歴 を 尋 ね た と こ ろ,一 例 目 は ク ロ ー ン病 に 対 す る ス ル フ ァ サ ラ ジ ン を服 用 中, 二 例 目 は 受 診10年 前 に 胃 が ん の 手 術 を 受 け,現 在,5‑FU服 用 中 と い う例 が あ った 。 この2薬 は と もに,精 子 性 状 を悪 化 させ る こ とが 添 付 文 書
ま た は イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム(IF)に 記 載 さ れ て い る が,主 治 医 にま現 病 治 療 を優 先 して 投 薬 し た も の で あ る 。 と も に 主 治 医 と連 絡 を と っ た が,前 者 は ク ロ ー ン病 治 療 を 優 先 した の で 服 薬 を継 続 し, 精 液 性 状 は 改 善 しな か っ た が,後 者 で は服 薬 中 止 に よ り精 液 性 状 が 回 復 した 。
上 述 の5‑FUの よ うに抗 が ん 剤 を服 用 中 と い う こ と で あ れ ば,造 精 機 能 障 害 が起 こ る こ とは 容 易 に 推 測 可 能 で あ るが,そ の 他 の 薬 剤 につ い て は す ぐ に は わ か ら な い 場 合 も多 い 。 した が っ て,必 要 に 応 じ て,添 付 文 書 だ け で な く イ ン タ ビ ュ ー
フ ォ ー ム(IF)ま で遡 っ て 調 べ る こ とが 必 要 とな る。
最 近 の 例 で は,男 性 型 発 毛 治 療 薬 で あ る プ ロペ シ ア(finasteride)は,IFで は 毒 性 試 験 で 投 与 後 の 雄 ラ ッ トを 繁殖 に用 い る と そ の 産 仔 が 減 少 す る と
い う記 載 が あ るが,添 付 文 書 に は 記載 され て い な い。 これ らは,ド ラ ッグ イ ン フ ォ メ ー シ ョ ン活 動 の 一 環 で あ る の で,薬 剤 師 に 依 頼 す る こ とで 情 報
が得 られ る。
次世代 影響 か ら先制医療 へ
化 学 物 質 等 の 健 康 影 響 に 関 し て,過 去20年 間 程 を顧 み た場 合,デ ィー ゼ ル 排 ガ ス,内 分 泌 か く 乱 化 学 物 質(環 境 ホ ル モ ン),PM2.5(微 少 粒 子 状 物 質)な どが 大 きな 社 会 問 題 とな って きた 。我 々 は,こ れ ら の物 質 の 影 響 に 対 して そ の 初 期 か ら研 究 に 取 組 み,今 ま で に デ ィ ー ゼ ル 排 ガ ス 曝 露 PM2.5や そ の 本 体 で あ る ナ ノ粒 子 曝 露 に よ り,成 獣 曝 露 時 だ け で な く,胎 仔 期 曝 露 で生 まれ た雄 が 成 獣 に な って か ら精 子 形 成 能 が 低 下 す る こ と,神 経 系 の 発 達 が 障害 を受 け る こ と,さ らに 化 学 物 質 曝 露 が 性 決 定 機 構 に 影 響 を及 ぼ す こ とな ど を報 告
して い る。
上 記 の 私 た ち の 研 究 の み な らず,親(雌 雄 を 問 わ ず)に 化 学 物 質 曝 露 な ど を行 っ た あ と,正 常 雌 と交 配 して そ の産 仔 を得 て,飼 育 す る と,産 仔 が そ の成 長 に伴 っ て 種 々の 病 態 を示 す こ とが,最 近 報 告 され る よ うに な って きた 。
最 近 の 疫 学 研 究 で は,妊 婦 が ダ イ エ ッ トな どで 低 栄 養 状 態 に あ る と,出 生 児 は 低 体 重 児 と な り, そ の 子 は 将 来 的 に 肥 満 糖 尿 病 高 血 圧 な ど の 発 症 リス ク が 高 くな る とい う報 告 が あ る。 さ ら に,高 齢 父 親 の 子 は母 親 の 年 齢 に係 わ らず,自 閉 症 リス クが 上 昇 す る と い う報 告 もあ る。
この 考 え は,以 前 は,「 次 世 代 影 響 」 の 一 部 と い わ れ て き た が,最 近 の 研 究 成 果 か ら,「 受 精 時, 胎 芽 期,胎 児 期 の 子 宮 内 及 び 乳 幼 児 期 の望 ま し く な い 環 境 が エ ピ ゲ ノ ム変 化 を起 こ し,そ れ が 疾 病 素 因 と な り,出 生 後 の 環 境 との 相 互 作 用 に よ っ て 疾 病 が 発 症 す る。 生 活 習 慣 病 等 の 多 因 子 疾 患 は こ の2段 階 を 経 て 発 症 す る。」 と い う 「DOHaD (DevelopmentalOriginsofHealthand
Disease)」 学 説 と呼 ば れ る よ うに な っ て い る。 こ れ は,次 世 代 の 安 全 と健 康 の た め に は,出 生 前 の 親 の 段 階 か ら健 康 維 持 に努 め る必 要 が あ る こ と を 示 唆 す る もの で あ り,今 後 の健 康 問 題 を 考 え る上 で,新 しい 切 り口 を与 え る もの と して 「先 制 医療 」
とい う考 え 方 が 提 案 され て い る。
お わ り に
化 学 物 質 は 医 薬 品 を含 め て,服 用(投 与 〉 に よ り人 に何 らか の 影 響 が 生 じる が,そ の 詳 細 な機 序 や正 しい評 価 方 法 は まだ わ か らな い とい う の が 実 情 で あ る。
本 稿 が,診 療 上,化 学 物 質 に 曝 露 され る可 能 性 が 高 い 歯 科 医 師 の 皆 様 に対 して 何 らか の 情 報 提 供 に な れ ば幸 い で あ る。
本 論 文 の 要 旨 は 第60回 奥 羽 大 学 歯 学 会(平 成27年11月 14日 郡 山市)特 別 講 演 に お い て 発表 した 。
