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A. 研究目的
本研究の目的は小児期発症難治性希少肝胆膵 疾患において、関連する６学会・研究会を中心 に研究班を結成し、成人診療関連学会との連携 強化により移行期医療を包含した研究を目的と して、重症度分類・診断基準の改訂、最新のエ ビデンスへ適合した CPG への改訂と治療方針改 訂、移行期医療を見据えた包括的研究を実施す ることを目指すものである。先天性胆道拡張症
（CBD）では、ほぼ全例に膵・胆管合流異常を合 併する事が知られており、日本膵・胆管合流異 常研究会では、1990 年から全国症例登録を開始 し、現在までに約 3,000 例の膵・胆管合流異常 症例が登録されている。平成 25 年には膵・胆管 合流異常診療ガイドラインが出版された。さら
に「小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患におけ る包括的な診断・治療ガイドライン作成に関す る研究」（平成 26〜27 年）において小児の CBD の定義と診断基準を策定し、診断・治療ガイド ライン(CPG)も作成し、研究報告書に記載した。
B. 研究計画
本研究では、具体的に 1.先天性胆道拡張症の 診療ガイドラインの普及、（診療ガイドラインの 全文を英語化する、診療ガイドラインのダイジ ェスト版を雑誌に投稿する、診療ガイドライン を Minds ホームページでの公開を目指し審査に 提出する、診療ガイドラインは、２名の外部評 価を受ける）2.先天性胆道拡張症の重症度分類 を策定する、3.先天性胆道拡張症の小児期発症 例での成人期状況調査の３つの目標を立てた。
小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患の移行期を包含し 診療の質の向上に関する研究
総合研究報告書
先天性胆道拡張症
研究分担者 島田 光生 徳島大学消化器・移植外科 教授
（順不同） 安藤 久實 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所 総長 濱田 吉則 関西医科大学小児外科 名誉教授
田口 智章 九州大学小児外科 教授 神澤 輝実 東京都立駒込病院 副院長
研究要旨
本研究の目的は小児期発症難治性希少肝胆膵疾患において、関連する６学会・研究会を中心 に研究班を結成し、成人診療関連学会との連携強化により移行期医療を包含した研究を目的と して、重症度分類・診断基準の改訂、最新のエビデンスへ適合した CPG への改訂と治療方針改 訂、移行期医療を見据えた包括的研究を実施することを目指すものである。先天性胆道拡張症
（CBD）では、ほぼ全例に膵・胆管合流異常を合併する事が知られており、日本膵・胆管合流異 常研究会では、1990 年から全国症例登録を開始し、現在までに約 3,000 例の膵・胆管合流異常 症例が登録されている。平成 25 年には膵・胆管合流異常診療ガイドラインを出版された。さら に「小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関す る研究」（平成 25〜27 年）において小児の CBD の定義と診断基準を策定し、診断・治療ガイド ライン(CPG)も作成し、研究報告書に記載した。
本研究では、具体的に 1.先天性胆道拡張症の診療ガイドラインの普及、（診療ガイドライン の全文を英語化する、診療ガイドラインのダイジェスト版を雑誌に投稿する、診療ガイドライ ンを Minds ホームページでの公開を目指し審査に提出する、診療ガイドラインは、２名の外部 評価を受ける）2.先天性胆道拡張症の重症度分類を策定する、3.先天性胆道拡張症の小児期発 症例での成人期状況調査の３つの目標を立てた。
平成 28 年度の成果としては、先天性胆道拡張症の診療ガイドラインの普及に関して、ガイド ラインの全文を英文化して、 J Hepatobiliary Pancreat Sci に投稿して 2017 年 24 号に採用 され出版された。また、ダイジェスト版が日本消化器病学会雑誌の 2016 年 12 号に掲載された。
また、ガイドラインの全文を Minds ホームページの審査に提出した。次に重症度分類について は、CBD の指定難病登録の落選を受けて、試案を作成した。
平成 29 年度の成果としては、研究分担者で重症度分類の試案を策定し、合流異常研究会の世 話人の評価を受けて、さらに学会発表を経て、CBD 重症度分類として確定させた。そして、合 流異常研究会の登録症例（追跡症例）で重症度２以上の実態調査も行い、これらの結果を踏ま え平成 29 年 7 月に第４次の難病指定申請を行った。
平成 30 年度は、引き続き日本膵・胆管合流異常研究会の登録症例（追跡症例）の詳細な検討 を行い、小児と成人に分けて検討し、小児 CBD 術後症例で、成人になっても重症度２以上の合 併症を有するのは、約８％あることが判明し、平成 30 年 10 月第 5 次難病指定申請を行った 研究協力者 石橋広樹 徳島大学病院小児外科・小児内視鏡外科 教授
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C. 研究結果
(1) 先天性胆道拡張症の診療ガイドラインの普 及
(a)CBD ガイドラインの英文化
「小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患にお ける包括的な診断・治療ガイドライン作成 に関する研究」（平成 25〜27 年）において 策定し、研究報告書に記載した「先天性胆 道拡張症診療ガイドライン」の全文を英文 化し JHBPS に投稿、2017 年 24 号に採用され、
出版された（資料１）。
(b)ダイジェスト版を雑誌に投稿
ガイドラインをダイジェスト版としてまと め直して、日本消化器病学会雑誌と胆と膵
（資料２、３）に投稿した。
(c)Minds ホームページへの掲載
Minds ホームページへの掲載を目指し、「先 天性胆道拡張症診療ガイドライン」の全文 を審査に提出した。結果は、総評として「作 成方法についての情報がほとんど記載され ていません。また、文書内に作成者の一覧 がなく、資金源や COI についての記載も見 当たりません。ガイドライン作成メンバー に方法に関する専門家を入れ、特に推奨決 定までのプロセスの見直しとガイドライン への記載が望まれます。次回改訂に向けて ご検討ください」というコメントを頂き、
全体の評価も 25%の達成度であり、Minds の HP への掲載には至らなかった。
(2) 先天性胆道拡張症の重症度分類の策定 CBD では、診断基準は策定されたが、重症 度分類が策定されておらず、特に厚労省の 指定難病取得においては、必要な項目であ る。
研究分担者で検討し、胆道閉鎖症の重症 度分類も参考に CBD の重症度分類の試案を 策定し、合流異常研究会の世話人の評価を 受けて、さらに学会発表を経て、CBD 重症度 分類として確定させた（資料 4）。
重症度分類では、原則、拡張胆管切除手 術（以下、手術等）を受けた術後患者を対 象とし、軽快者、重症度 1〜３に分類し、重 症度２以上を指定難病の対象とした。重症 度判定項目は、肝機能障害の評価、胆道感 染、急性膵炎、膵石または肝内結石、身体 活動制限（PS）の５項目で評価した。そし て重症度判定では、重症度判定項目の中で 最も症状の重い項目を該当重症度とした。
(3) 先天性胆道拡張症の小児期発症例での成人 期状況調査
難病指定においては長期療養の必要性を指 摘されており、小児期だけでなく成人期にな っても療養が必要であることを状況調査で 明らかにする目的である。
平成 30 年度は、日本膵・胆管合流異常研 究会での登録症例（追跡調査）で詳細に術後 の合併症の有無を調査した。
3,419 例（1990〜2015 年）の CBD および合 流異常症例が登録されており、これらの症例 で 2012 年と 2017 年に追跡調査を行なってい る。1,459 例（42.7%）の追跡が可能であった。
内訳は、根治手術後の小児 CBD が 482 例、成 人 CBD が 354 例であった。
小児 CBD 482 例のうち、51 例（10.6%)に合併 症を認めた。小児 CBD482 例のうち、322 例は 成人に到達し、このうち 28 例（8.7％）が成 人期になっても合併症を有していた。
成人 CBD 354 例のうち、43 例（12.1%)が肝外 胆管切除後に合併症を認めた。さらに、重症 度 2 以上の症例は、小児 7.9%、成人 8.2%で あった。
D. 考察
本研究では、「小児期発症の希少難治性肝胆膵 疾患における包括的な診断・治療ガイドライン 作成に関する研究」（平成 25〜27 年）において 小児の CBD の定義と診断基準が策定され、診 断・治療ガイドライン(CPG)も作成されたことを 受け、さらに研究を発展させ、CBD ガイドライ ンの普及と指定難病取得に向けて重症度分類の 策定と小児期発症患者の成人期での予後調査を 目的として研究を行った。
今回の研究で、初めて CBD の重症度分類が策 定された。胆道閉鎖症と違い、CBD の場合には ほとんど症例は、肝外胆管切除の手術により軽 快し、さらなる治療は必要なくなるが、少数な がら長期にわたり合併症のために治療が必要な 症例もあり、これらの症例を評価するためにも 重症度分類は重要で、さらに今回の調査で、小 児でも成人でも CBD 根治術後にも約 10%前後の 症例で合併症を有し、特に重症度２以上の症例 が小児・成人とも 8%いることが判明した。
CBD は小児期発症で、療養期間は成人発症疾 患に比べ著しく長期化する。すなわちわが国の 医療体制に存在する移行期医療の問題にも直面 する。長期的視野に立った診断・治療ガイドラ イン作成と、希少疾患の診断治療の標準化と拠 点化を図ることにより、「厚生科学審議会疾病対 策部会難病対策委員会からの難病対策の改革に ついて（提言）」にある小児から成人へと切れ目 のない医療支援の提供が可能となると思われる。
E. 結論
本研究は CBD ガイドラインの普及と指定難病 取得に向けて重症度分類の策定と小児期発症患 者の成人期での予後調査を目的としており、全 体を通して CBD ガイドラインを英文で論文化し、
新たに重症度分類も策定して、合流異常研究会 の追跡調査の結果から、小児でも成人でも CBD 根治術後にも約 10%前後の症例で合併症を有し 特に重症度 2 以上の症例が小児・成人とも 8%い ることが判明し、CBD は長期的に療養が必要で ある疾患であることが明らかになった。
F. 研究発表 1. 論文発表：
(1) Ishibashi H, Shimada M, Kamisawa T, Fujii H, Hamada Y, Kubota M, Urushihara
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N, Endo I, Nio M, Taguchi T, Ando H:
Japanese clinical practice guidelines for congenital biliary dilatation.
J Hepatobiliary Pancreat Sci 24 (1) ； 1‑16, 2017
(2) 石橋広樹、島田光生、矢田圭吾 : 先天性胆道拡張症の診療ガイドライン（ダ
イジェスト版）. 日本消化器病学会雑誌：
113(12), 2004‑2015, 2016
(3) 石橋広樹、島田光生、森根裕二、
矢田圭吾、森 大樹：先天性胆道拡張症の 診療ガイドライン（簡易版）.胆と膵：
38(4), 329‑337, 2017
2. 学会発表：
(1)石橋広樹、森根裕二、島田光生、安藤久 實:先天性胆道拡張症の重症度分類（案）‑
指定難病取得に向けた取り組み‑、第 40 回 日本膵・胆管合流異常研究会（福岡）、2017 年 9 月
(2)石橋広樹、矢田圭吾、森 大樹、島田光 生、安藤久實:【パネルディスカッション】
小児外科領域の診療ガイドライン「先天性 胆道拡張症の診療ガイドライン」第 79 回日 本臨床外科学会総会 2017 年 11 月（東京）
(3)石橋広樹、森根裕二、島田光生、安藤久 實:
【肝胆膵外科学会、特別コラボ企画】
「先天性胆道拡張症の全国集計からみた 小児から成人移行への問題 ‑追跡調査と 重症度分類での検討‑」日本小児外科学会 2018 年 5 月(新潟)
G. 知的財産権の出願・登録状況
特になし
