Kobe University Repository : Kernel
タイトル
Title
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬(助成研究報告)
著者
Author(s)
秦, 明登
掲載誌・巻号・ページ
Citation
神戸大学医学部神緑会学術誌,32:54-58
刊行日
Issue date
2016-08
資源タイプ
Resource Type
Departmental Bulletin Paper / 紀要論文
版区分
Resource Version
publisher
権利
Rights
DOI
JaLCDOI
10.24546/81009532
URL
http://www.lib.kobe-u.ac.jp/handle_kernel/81009532
Create Date: 2018-07-15
平成26年度助成研究報告
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬
（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: EGFR-TKI）
先端医療センター腫瘍内科
秦 明 登
（平成14年卒）１ ．第一世代 EGFR-TKI（ゲフィチニブ，エル
ロチニブ）の普及と EGFR 遺伝子変異の発見
かつて，切除不能の進行非小細胞肺癌における全身 化学療法の標準治療はプラチナ製剤（シスプラチン， カルボプラチン）と第三世代の新規抗癌剤（パクリタ キセル，ドセタキセル，ゲムシタビン，ビノレルビン， イリノテカン等）の２剤併用療法であったが，その治 療効果はプラトーに達していた． 上記殺細胞性抗癌剤の治療開発の限界に伴い，種々 の分子標的治療が開発された．その中でも，第一世代 EGFR-TKI であるゲフィチニブやエルロチニブは当 初は患者選択なしで，広く再発非小細胞肺癌に対して 使用された．プラセボとの比較試験でエルロチニブは 生存期間延長効果を証明したが1） ，ゲフィチニブは統 計学的有意差を示せなかった2） ．しかしながら，ゲ フィチニブは女性，腺癌，非喫煙者，東洋人で高い効 果が得られることが示唆された3） ．これらの要素を持 つ症例における分子遺伝子学的研究が更に進められ， 2004年に二つのグループにより，EGFR-TKI が奏効 した症例の腫瘍細胞の遺伝子が網羅的に解析され， EGFR 遺伝子変異のある症例において高い確率で奏効 していることが示された4,5） 以降，複数の臨床試験で EGFR 遺伝子変異陽性非 小 細 胞 肺 癌 に 対 す る EGFR-TKI の 有 効 性 が 証 明 さ れ，EGFR-TKI の最も適切な効果予測因子は EGFR 遺伝子変異であることが確立された6） ．EGFR-TKI を EGFR 遺伝子変異陽性症例の一次治療に使用した場 合，奏効率は約60-80％，無増悪生存期間中央値は約 １年，生存期間中央値は約２-４年と従来の抗癌剤と 比較して著しく高い有効性が期待できる．副作用とし ては，皮疹，下痢，肝障害の頻度が高く，致死的なも のとしては間質性肺疾患があるが，骨髄抑制，嘔気・ 嘔吐，倦怠感等の通常の殺細胞性抗癌剤で問題となる ような副作用は極めて少ない（表１）．現在では， EGFR-TKI は EGFR 遺伝子変異陽性症例における絶 対的標準治療となっている．２．EGFR-TKI の作用機序
EGFR の細胞内チロシンキナーゼ領域に存在する ATP 結合部位に ATP と競合して結合し，EGFR の表１ 初回治療の EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対するプラチナ併用療法との比較第Ⅲ相試験における，第一，二世代 の EGFR-TKI の治療効果および有害事象
Gefitinib（第一世代） Erlotinib（第一世代） Afatinib（第二世代）
試験名 NEJ002 WJOG3405 OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG3 LUX-LUNG6
患者数（n） 114 86 82 86 230 242 治療効果 奏効率（％） 73.7 62.1 82.9 58 56 66.9 mPFS（月） 10.8 9.2 13.1 9.3 11.1 11.0 mOS（月） 30.5 30.9 22.8 19.3 31.6 22.1 有害事象（全 Grade/Grade 3以上）（％） 皮疹 71.1/5.3 85.1/2.3 73/2 80/13 95.2/14.4 88.3/5.4 下痢 34.2/0.9 54.0/1.1 25/1 57/5 89.1/16.2 80.8/14.2 肝障害 55.3/26.3 70.1/27.6 37/4 6/2 11.8/0.9 35.2/2.1 間質性肺疾患 5.3/2.6 2.3/1.1 0/0 1/1 1.3/0.9 0.4/0.4 mPFS，無増悪生存期間中央値；mOS，生存期間中央値．
神緑会学術誌 第32巻 2016年 リン酸化を抑制することにより下流のシグナル伝達を 枯渇させ，癌細胞をアポトーシスに導く（図１）．
３ ．第二世代 EGFR-TKI（アファチニブ）の
登場
アファチニブは第二世代の EGFR-TKI であり，作 用機序は第一世代の可逆的 EGFR-TKI と同じである が，アファチニブは不可逆的 EGFR-TKI であり，共 有 結 合 で よ り 強 力 に ATP 結 合 部 位 に 結 合 す る． EGFR 遺伝子変異陽性例に対する初回化学療法におけ るプラチナ併用療法との２つの比較試験では，無増悪 生存期間は有意にアファチニブ群で良好であった7,8） ． これらの２つの試験を統合解析したところ，EGFR 遺 伝子変異の中でも exon19欠失変異ではプラチナ併用 療法群と比較して全生存期間はアファチニブ群で有意 に長く，これまで同様の第一世代 EGFR-TKI とプラ チナ併用療法の比較試験で生存を有意に延長した報告 はなく，exon19欠失変異を持つ症例でのアファチニ ブの高い効果が示唆された9） ．前臨床では耐性遺伝子 変異である T790M 変異に対するアファチニブの効果 が示唆されたが，海外および本邦にてゲフィチニブや エルロチニブが無効後に行われた２つのプラセボとの 比較試験では，アファチニブ群の奏効率はそれぞれ， 8.2％と７％，無増悪生存期間中央値が4.4 カ月と3.3 カ 月とその治療効果は限定的であり，T790M による耐 性を克服するとは言えない結果であった10,11） ．４ ． 第 三 世 代 EGFR-TKI（ オ シ メ ル チ ニ ブ ）
の開発
前 述 の よ う に EGFR-TKI は 当 初 は 著 効 す る も の の，大半の症例では約１年で無効となり，癌細胞は耐 性を獲得する．種々の耐性機序が判明しており，その 中で T790M 遺伝子変異は約半数を占め，臨床的に最 も重要である（図２）．この T790M を克服するため に開発されたのがオシメルチニブなどの第三世代 EGFR-TKI である．第三世代 EGFR-TKI は第二世代 と同様に不可逆的 EGFR-TKI であるが，T790M 遺伝 子変異に対する感受性は更に高く，逆に EGFR 野生 型の細胞に対する作用は弱いため，皮疹や下痢などの 従来の EGFR-TKI で問題となる副作用が非常に軽い ⣽⬊⭷ PI3K STAT mTOR AKT RAS RAF MEK ERK 㑇ఏᏊⓎ⌧ ⣽⬊ቑṪ ⾑⟶᪂⏕ ᾐ₶䞉㌿⛣ 䝸䜺䞁䝗 (EGF➼) 䝸䞁㓟 EGFཷᐜయ 䝏䝻䝅䞁䜻䝘䞊䝊 㡿ᇦ ATP 䝅䜾䝘䝹ఏ㐩 EGFR-TKI ATP䛸➇ྜ 図１ EGFR と下流のシグナル伝達系 T790M䠄䡚50%䠅 D761Y, L747S, T854A➼䛾 ⛥䛺ḟᛶኚ␗䠄䡚1%䠅 C-METቑᖜ䠄䡚10%䠅 HER2ቑᖜ䠄䡚3%䠅 ᑠ⣽⬊⒴䜈䛾㌿䠄䡚10%䠅 EMT䠄䡚5%䠅 PIK3CA㑇ఏᏊኚ␗䠄䡚3%䠅 BRAF㑇ఏᏊኚ␗䠄䡚1%䠅 䛭䛾䠄HGF䠈Pharmacokinetic failure➼䠅 䠄䡚20-30%䠅 ḟᛶEGFR㑇ఏᏊኚ␗ 䛾㑇ఏᏊ䜢䛩䜛䝅䜾䝘䝹䛾䝞䜲䝟䝇 ⤌⧊ᆺ䛾㌿ EGFRୗὶ䛾㑇ఏᏊኚ␗ 図２ EGFR-TKI 耐性のメカニズムは EGFR-TKI 獲得耐性後の症例に対して開発され， 早期臨床試験での T790M 陽性症例に対する成績は， 従 来 の EGFR-TKI が 無 効 後 に も 関 わ ら ず， 奏 効 率 61％，無増悪生存期間中央値9.6 カ月と非常に良好 で，毒性は非常に軽微であった12） ．この成績を基に， 本邦では2016年３月に「EGFR チロシンキナーゼ阻害 薬に抵抗性の EGFR T790M 変異陽性の手術不能又は 再発非小細胞肺癌」に対して保険承認され，実臨床で も使用可能となっている．
５．再生検について
上述のように T790M 変異陽性例に対して，高い有 効性を示す第三世代 EGFR-TKI であるが，投与する ためには T790M 変異を腫瘍細胞から証明する必要が あり，所謂「再生検（Rebiopsy）」が必要となる．通 常，診断時に細胞診や組織診で癌細胞を証明して確定 診断後，組織型を分類し，かつ EGFR や ALK などの 遺伝子変化を検索するが，「再生検」では化学療法等 の治療後に再度の侵襲的検査を必要とする．気管支鏡 や CT ガイド下生検等の侵襲的検査で組織を採取し， 遺伝子検索を行うが，この T790M 遺伝子変異は「時 間的空間的不均一性」を示す場合があるため留意する 必要がある13） ．即ち，腫瘍の場所により，陽性 / 陰性 が異なる場合や，ある時陽性でもその後陰転化するこ ともある．T790M 陽性細胞は EGFR-TKI の曝露によ T790M は検出されにくく（図３），EGFR-TKI 無投 与の長期後に再生検を行った場合も T790M が検出さ れにくい可能性がある（図４）．これらに留意し，よ り適切な手技，生検箇所，タイミングで再生検を行う ことが重要である．６．今後の展開
現 在， 複 数 の 第 三 世 代 EGFR-TKI が 開 発 中 で あ り，一次治療ではオシメルチニブと第一世代 EGFR-TKI の比較第三相試験が行われている．また，第一 世代 EGFR-TKI のエルロチニブは本邦で行われた比 較第二相試験で血管新生阻害薬であるベバシズマブと の併用で優れた治療効果を示し，現在，第三相試験で 検証中である14） ．EGFR-TKI と殺細胞性抗癌剤との 組み合わせ15） ，もしくは EGFR-TKI 治療の途中に殺 細胞性治療を挿入する治療戦略16） も第二相試験で良 好な治療成績を示し，これらも第三相試験で検証中で ある． かつては，遠隔転移を伴う切除不能非小細胞肺癌の 生存期間中央値は１年に満たなかったが，ここ数年の 治療の進歩により，非小細胞肺癌の中でも EGFR 遺 伝子変異陽性症例の生存期間中央値は５年に達しよう としている17） ．しかしながら，第三世代 EGFR-TKI においても，複数の耐性機構が報告されてきているよ うに18） ，今後も癌との「いたちごっこ」は永続的に続 62ṓዪᛶ EGFR㑇ఏᏊኚ␗㝧ᛶ ⫵噡ᖹୖ⓶⒴ ⬚Ỉ: T790M (+) ⬚⭷✀: T790M (-) ཎⓎᕢ: T790M (-) 58ṓዪᛶ EGFR㑇ఏᏊኚ␗㝧ᛶ ⫵⭢⒴ ⬚Ỉ: T790M (+) 㧊ᾮ: T790M (-) ྠ᪥䛻⬚Ỉ嚈่䛚䜘䜃⭜᳝嚈่⾜ 図３ T790M の空間的不均一性神緑会学術誌 第32巻 2016年 くと思われる．
謝辞
文献13）の研究資金の一部は，神緑会より援助頂き ました．この場をお借りして御礼申し上げます．本原 稿作成にあたって，叱咤激励頂きました神緑会会長前 田盛先生に深謝いたします．参考文献
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Del-19
L858R
L858R + T790M
Del-19
+ L858R
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+ T790M
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