モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ン中毒 に関 す る研 究
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(2) 136. 嶋. 実 1.. 試. 験. 方. 田. 義. 弘. 6. 法. ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ 条 件. 使 用 した ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ は,水 薬. ン化 検 出器(FID)付. モ ノ ク ロ ロベ ン ゼ ン,ト ル エ ン(ガ トグ ラ フ分 析 の 内 部 標 準)は,和. ス ク ロマ. 063型)で,そ. 光 純 薬KKの 試. の 操 作 条 件 は 次 の 通 りで あ る.. カ ラ ム: Benton. 薬 特 級 を用 い た.. 545 Aカ. 2.. ー ガ ス)流. 実 験動物 dd系 雌 性 マ ウ ス(体 重 約20〜309)を. 飼 育 は 温 度 調 節 し た 室 内 で,オ 飼 料 を 与 え,水 3.. 用 い た,. は 吸 引 瓶 で 自 由 に 摂 取 させ た.. 7.. の 暴 露 に マ ウ ス4匹. モ ノ ク ロ ロベ ン ゼ ン500卿 を1時 0.17),. 300ppmを1時. 間(同0.11)お. 間(同0.25),. を入 れ て,. 間(変. 動係 数. 100ppmを1時. よび100ppmを3時. 問(同0.25)暴. (2:1)混. 液 で ホ モ ゲ ナ イ ズ し た. 30分 間 放. 置 後 グ ラ ス ウー ル を 用 い て 濾 過 し, 40℃ で 蒸 発 の後,残. し,同 様 に 濾 過,蒸 後,重. い で 心 臓,肺. 臓,肝. 化 管 その他 の臓. 器 を摘 出 し,冷 生 理 食 塩 水 で 洗 浄 し た 後,濾 上 に 移 し,過 剩 の 水 分 を 除 去 した 後,湿 測 定 した, 5.. 生 体 試料 中 の モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ンの 定 量. 法 に 準 じて 行 っ た 。 す な わ ち 各 摘 出臓 器 の 一 部 精 秤 し た.蒸. 留 水 で ホ モ ジ ネ ー トに し,. 酸 化 リン で 乾 燥. 果. モ ノ ク ロ ロ ベ ン ゼ ン の 臓 器 お よ び 血 液 中分. 布 モ ノ クロ ロベ ンゼ ン500ppmを1時. 間 吸 入 させ た. 後 の マ ウ ス 臓 器 内 お よ び 血 液 中 へ の 取 り込 み 量 をTable. 佐 藤 ら13)のガ ス ク ロマ トグ ラフー バ イア ル 平 衡. 0.2gを. 1.. 紙. 重量を. 発 させ,五. 結. に 頸 静 脈 か らヘ パ リ ン溶 液 を添 加 した 注 討 器 に. 腔 内 脂 肪,消. 査 を ク ロ ロ ホ ル ム に再 溶 解. 量 を測 定 し た.. 暴 露 終 了 直 後, 30分 後, 60分 後 お よ び120分 後. 臓,脳,腹. 方. 精 秤 し, 20倍 以 上 の ク ロ ロ ホ ル ム ・メ タ ノー ル. 4.. よ り採 血 し,秤 量 した.つ. 空気 流. 方 法 を 改 良 したBShlenら15)の. 露 吸 入 させ た.. 臓,脾. (20ml/min). (300ml/min). 法 に よ っ た.す な わ ち血 液 あ る い は 組 織 を1g. させ た.そ. 試料 の調整. ャ リヤ. 血 液 お よ び 組 織 中 の総 脂 質 の 定 量. Folchら14)の. ン バ ー 内 に1回. on Celite 窒 素(キ. 量: 1 .2kg/cm2 (40ml/min). 量: 1.1kg/cm2. 暴 露方 法 高 原12)の使 用 した 暴 露 装 置 を 用 いた.暴 露 チ ャ. 34+DIDP5+5%. ラ ム 温 度: 140℃. 水 素 流 量: 0.6kg/cm2. リエ ン タ ル 固 形. 素 炎 イオ. ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ(日 立. 1に 示 し,ま た各 臓 器 内 濃 度 をTable. 2に 示 した. (a) 暴 露 終 了 直 後 の 比 較 各 臓 器 内 お よ び血 液 中へ の 取 り込 み 量 の 分 布 (Table. 1)で は,血. 液 中 が 最 も高 く,消 化 管,. 5mlに 調 製 し た.血 液 の 場 合 は0.2mlに 蒸 留 水 を. 肝 臓 が 続 き以 下,腎. 加 え て5mlと. 脾 臓 の 順 序 で あ っ た.こ れ を濃 度 でみ る と(Table. した.こ. ア ン モ ニ ウ ム5gを. の 試 料 を あ ら か じめ 硫 酸. 入 れ た バ イ ア ル 瓶(25ml). 2),腹 血 液,心. 濁 液(ト ル エ ン終 濃 度2.75μg/ml)を1ml加. (b) 経 時 変 化. ア ル ミ箔 で 被 っ た ゴ ム栓 を し,更 に ア ル ミキ ャ. さ らに 肺 臓,心. 腔 内 脂 肪 が 最 も高 く以 下,肝. に 入 れ,内 部 標 準 と して,ポ リエ チ レ ン グ リコ ー ル400(終 濃 度0 .2%)含 有 の トル エ ン の 水 懸 え た.. 臓,脳. 臓,脳,脾. 臓 が 続 き,さ. す る 分 布 比 の 経 時 変 化(Table 終 了 直 後 で は,血. お 検 量 線 は,. 非 暴 露 各 臓 器 ホ モ ジ ネ ー トお よ び25倍 希 釈 血 液 に モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ン と内 部 標 準(ト. ル エ ン). を加 え,同 様 の 方 法 で 分 析 し,内 部 標 準 との ピ ー ク高 比 か ら算 出 して 作 製 した .. 臓,. 各 臓 器 中 へ の 取 り込 み 量 の体 内 総 残 留 量 に 対. ッ プ で 密 封 して, 60℃ で30分 間 加 温 振 盪 した 後,. ロ マ トグ ラ フ ィー に 注 入 し た,な. 臓,腎. らに 消 化 管,. 肺 臓 の 順 序 で あ っ た.. ガ ス タ イ トシ リン ジ を用 い て 気 相2mlを. ガス ク. 臓,. 液,消. 1)で. 化 管,肝. た の が, 120分 後 に は 比 較 的,脳,腎 高 く な る傾 向 が み られ た.ま (Table. 2)か. 腹 腔 内 脂 肪,腎 2.. 排泄 動 態. は,暴. 露. 臓 の順 であ っ 臓 に分 布 が. た濃度 の経 時変化. らみ て も,減 少 度 の 低 い の は, 臓,脳. で あ っ た..
(3) モ ノ ク ロ ロベ ン ゼ ン 中 毒 に 関 す る研 究 Table. 1 Distribution. of monochlorobenzene. monochlorobenzene. G. i.tract*:. Gastrointestinal. others**: Values. of. Table. the organs. of mice. after. exposure. to 500ppm. of. for 1 hour.. bone,. amount. are. tract.. Musde,. adipose tissue expressed. 2 Concentration mouse. among. 137. and the. reproductive. organs.. mean±SEM(n=4). of monochlorobenzene. organs. to 500ppm hour.. as. and blood. after. in. exposure. of monochlorobenzene. for 1. と,長 い 半 減 期 を有 す る 第2相. の2つ. の指数 関. 数 曲 線 を合 成 し た もの で あ っ た. 3.. 生物 学的半 減期 各 臓 器 内 濃 度 お よ び 血 液 中 濃 度 の生 物 学 的 半. 減 期 を,残. 差 法 に お け る 消 失 係 数(k)よ. tI/2霊0.693/kで. り,. 算 出 した.ま た30分 で の短 時 間. の う ち に 比 較 的 速 や か に 減 少 し て い くRapid phase(迅. 速 相 の 観 察 値)と,. 60分 以 後,. 2時 間. まで の 長 い領 域 で緩 や か に減 少 す るSlow (遅速 相 の 観 察 値)を. 考 え, Rapid. 暴 露 終 了 直 後 濃 度 の 半 減 期 を,そ phaseで G. i.tract*: Values. Gastrointestinal. are expressed. tract,. 法)か. 測 値 を 用 い て 残 差 法 お よ び 非 線 形 最 小2乗 (Gauss‑Newton法)16)に た 式 をTable. 3に 示 した.脳,肝. 肪 に 関 して は, の 以 外 は1つ. 臓,血. 液,脂. 2つ の 指 数 項 の 和 で 表 さ れ,そ. の 指 数 項 で 表 さ れ た.そ. 表 例 と して 血 液 の 消 失 曲 線 を,実 差 法 か らの理 論 値 でFig. し た.消. 法. よ りデー タ解 析 して得. 失 曲 線 は,短. の う ち代. 測 値 お よび 残. 1に 片 対 数 グ ラ フ で示. い 半 減 期 を有 す る 第1相. し てSlow. 4に 示 し た.理 論 式(残. 差. ら算 出 した 半 減 期 と,観 察 値 か ら算 出 し. た 半 減 期 で は,特 各 臓 器 内 お よ び 血 液 中 濃 度 の 経 時 変 化 を,実. は. は60分 時 の 濃 度 の 半 減 期 を実 測 値 を 用. い て 計 算 し, Table. as the mean±SEM(n=41). phase. phaseで. に脳 と肝 臓 に お い て 差 異 が 生. じ た. Rapid. phaseの. 臓,腎. 腔 内 脂 肪,脾. 臓,腹. 半 減 期 が 長 い順 で は,肺 臓,消. 化 管,脳,血. 液,心 臓,肝 臓 の 順 で あ っ た.し か しSlow. phase. の 半 減 期 で は 腹 腔 内 脂 肪 が2時. 間 以 上 と長 く な. り,以 下,脳>肝. 臓>血. 管>肺. 臓,心. 臓>脾. 臓,腎. 液,消. 臓 の順 とな っ た.ま. た 第2相. 減 期 に よ る と,腹 腔 内 脂 肪>脳>肝. 臓>腎. 血 液>肺 4.. 臓>脾. 臓>消. 化 管>心. 臓,. 臓 で あ っ た.. 各 臓 器 の 脂 肪 含 量 と半 減 期 との 関 係. 化. の半.
(4) 138. 嶋. 各 臓 器 の 総 脂 肪 含 量(X)と 第2相. お よ びSlow. 係 をTable. 脂 肪 含 量 と第2相. 半 渉 期(Y)と. の 半 減 期 の相 関 図 をFig.. Y: t:. Concentration. Gastrointestinal. Calculation. was. の半 減. 4 Biological 500ppm hour.. * Calculation. in. (r=0.85). ら にTable. 5よ. 係 数 を 求 め る と,脂. 肪 含 量 と 第2相. の 順 位 相 関 係 数 は0.86,脂. organs. (P<0.05)と. りSpearmanの. なっ 順位 相 関. の 半減期 と. 肪 含 量 とSlow. phase. after exposure to 500ppm of monochlorobenzene method and nonlinear least-squares method.. (ƒÊg/g. fresh. tissue. or. ml. blood). tract. based. on. of. Gastroinsestinal was. based. the. half-lives. zene in mouse. G. i,tract*:. た.さ. (r=. monochlorobenzene. 半 減 期 の 相 関 に つ い て は,回 帰 式 はY=. (min.). G.i.tract*:. Table. of. な っ た.ま た 脂 肪 含 量 とSlow. 0.2910gX+0.84. 3 Equation for elimination curves in the organs for 1 hour of monochlorobenzene by residual. Time. (P<0.05)と. phaseの. 2に. 期 の 間 の 回帰 式 は, logY=0.007X‑0.01. 弘. 0.87). の関. た肺 を 除 い た 臓 器 に つ い て,. 示 し た.相 関 図 よ り,脂 肪 含 量 と第2相. Table. 義. 各 臓器 にお け る. phaseの. 5に,ま. 田. organs. average. of. concentration. at. Table. of monochloroben after. exposure. monochlorobenzene. for. sampling. to 1. time.. 5 Total lipids in mouse organs and biolog ical half-lives (slow phase and second phase) of monochlorobenzene in mouse organs after exposure to 500ppm of monochlorobenzene for 1 hour.. tcart on. the. equation. described. in. Table. 3. .. G. i.tract*: *Mean±SD *. Date. from. Gastrointestinal (n=3) Table. 4.. tract.
(5) モ ノクロロベ ンゼ ン中毒 に関す る研究 Table. 6 Ratio. of monochlorobenzene. concentra. Table. 7 Equation for elimination residual method in mouse. tion in organs to that in blood after exposure to 500ppm of monochloroben. 100ppm. Gastrointestinal tract was based on values described. in Table. curves by organs after. exposure to 300ppm of monochloroben zene for 1 hour, 100ppm for 3 hours and. zene for 1 hour.. G.i. tract*: Calculation. 139. for 1 hour.. 2. Y:. Concentration. of monochlorobenzene. in organs. (ƒÊg/g. or. ml) t:. Time. Calculation sampling. (min.) was. based. on. the. average. of. concentration. at. time.. Fig. 2. Relationship between total lipids in nonexposed mouse organs and biologi cal half‑livesin second phase of monoch lorobenzene in mouse organs. 1, Brain; 2, Liver; Spleen;. 3, Kidney; 6, Blood;. 4, G. i.tract;. 5,. 7, Heart.. の 半 減 期 の 順 位 相 関 係 数 は0.82と な っ た. 5. Fig.. 1. Desaturation. curves. zene. in. the. sure. to. 500ppm. for. of of. of. monochloroben. mouse. after. expo. monochlorobenzene. and. between experimental. theoretical curve. curve (•œ).. 濃 度 の 血 液 中 濃 度 に 対 す る比 を計 算 しTable に示 し た.比. 1 hour.. Comparison (•Z). blood. 臓 器 中 濃 度 の 血 液 中 濃 度 に 対 す る比. 各 時 間 に お け る各 臓 器 内 モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ン 6. が 時 間 の 経 過 と共 に 増 加 して い る. の は,腹 腔 内 脂 肪,脳. お よ び 腎 臓 で あ っ た.肝. 臓 で は60分 ま で は 減 少 を示 した が そ の 後 は 上 昇.
(6) 140. 嶋. Fig.. 3. Time-course after and. of. exposure 100ppm. monochlorobenzene to. for. 300ppm 1 hour. 田. 義. concentration. of monochlorobenzene (•›).. 弘. The. vertical. in for. lines. the. blood,. 1 hour. represent. (• ), the. brain, 100ppm mean•}SEM. liver for. and. kidneys. 3 hours(•œ) (n=4)..
(7) モ ノ ク ロ ロベ ン ゼ ン 中 毒 に 関 す る研 究 Table. 8 Biological half-lives of monochloroben zene in mouse organs.. Table. 141. 9 Comparison. of biological. organs of mice after chloxobenzene under. half-life. in the. exposure to mono various conditions.. Numbers inthetable show orderof biologicalhalf‑life inA, B and C classrespectively(1>2>3) * Slightlydifferenceamong three biologicalhalf‑lifewas recog nized.. Calculation was based in Table 7. a Date from Table. on the equation. described. 4.. 向が 認 め られ た.ま. た この 消 失 曲 線 を残 差 法 に. よ り解 析 して 得 られ た理 論 式 をTable した.そ. して 心 臓 で は 減 少 して お り,脾 臓 と消. 化 管 は ほ ぼ 一 定 を保 ち,肺. に お い て は30分 と60. た. 100ppm・1時 間 に お け る 血 液 の 式 が 単 相 と な っ た 以 外 は す べ て 第1相. 分 に お い て 上 昇 し そ の 後 減 少 す る傾 向 が み られ. 表 現 さ れ た.そ. た.. よ び 第2相. 6.. 暴 露 濃 度 お よ び 暴 露 時 間 に よ る影 響. 暴 露 濃 度 お よび 暴 露 時 間 を300ppmで1時 間, 100 胆 で1時 脳,肝. 間, 100邸 で3時. 間 と変 え た時 の 血 液,. 臓 お よ び 腎 臓 中 の モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ン 濃. 度 の 経 時 変 化 をFig.. 3に 表 し た.こ れ よ り,暴. 露 終 了 直 後 に お い て は,血. 液,脳,肝. 臓お よび. 7に 示 し. と第2相. か ら成 る式 で. し て こ の 理 論 式 よ り,第1相. お. に お け る生 物 学 的 半 減 期 を 討 算 し,. さ らに500ppm・1時 間 の 時 の ぞ れ を加 え てTable 8に,ま. たTable. 9に,そ. ご とに 比較 して,長 り第1相. の半減 期 を暴露条 件. い 順 序 で 示 し た.こ れ に よ. の 半 減 期 か らは 統 一 した 見 解 は 得 ら れ. な か っ た.第2相. の 半 減 期 よ り,暴 露 時 間 が 同. じ1時 間 の 場 合 の 比較 で は,暴. 露 濃 度 を500ppm,. 腎 臓 中 濃 度 の い ず れ も, 300ppm・1時 間 吸 入 の 方. 300ppm, 100ppmと 変 え た 時 で は,腎. が100ppm・3時. 暴 露 濃 度 が 高 い 方 が 半 減 期 が 長 くな る傾 向 が 認. 間 吸 入 に 比 べ て 高 濃 度 で あ っ た.. そ れ が 時 間 の 経 過 に と もな う減 少 を み る と,脳,. め られ た.腎. 肝 臓 お よ び 腎 臓 で は 暴 露 後120分 で は100ppm・3. た.ま. 時 間 吸 入 の 方 が 濃 度 が 高 く な り,減 少 度 が 緩 や. 100ppm・1時. 臓 を除 い て,. 臓 で は ほ とん ど 差 は み られ な か っ. た す べ て の 臓 器 に お い て100ppm・3時 間 が 問 よ り長 く,さ. らに100ppm・3時. か に な る傾 向 が み られ た.血 液 に 関 し て は,暴. と300ppm・1時. 露 後180分 で 濃 度 の 逆 転 が み ら れ た. 100胆 ・1. 方 が 半 減 期 が 長 くな る傾 向 が み られ た.. 時 間 の 場 合 は, 300pp・1時 時 間 吸 入 に 比 較 して,減. 間 お よ び100ppm・3. 少 の 仕 方 が 速 くな る傾. 間 の 比 較 で は, 100ppm・3時. 間 間の.
(8) 142. 嶋. 考. 田. 義. 弘. 向 が み られ た が,こ 察. れは この時間 に おい てモ ノ. ク ロ ロ ベ ン ゼ ン が 無 変 化 で 呼 気 と共 に 排 泄 さ れ. モ ノクロロベ ンゼ ンの生体 内動 態に 関す る報 告 は 数 が 少 な い.生 体 内 に 取 り込 まれ た モ ノ ク. る割 合 が 高 くな る た め と思 わ れ る. 一方 ,暴 露 後 の 濃 度 変 化 を 残 差 法 お よ び 非 線. ロ ロベ ンゼ ン は,一 部 が 無 変 化 で 呼 出 され,そ. 形 最 小2乗. 法(Gauss‑Newton法)に. よ りデ ー. の他 は代 謝 を受 け て 尿 中 にp‑ク ロ ロ フ ェ ニ ー ル. タ解 析 し,理 論 式 を求 め た.こ. れ に よ り2つ の. メ ル カ プ ツ ー ル 酸 お よび4‑ク. 指 数 項 の 和 で 表 さ れ る 臓 器 と1つ の 指 数 項 で 表. ロ ロ カ テ コー ル の. 抱 合 体 と して 排 泄 さ れ る.ま た 著 者 は これ らの. さ れ る 臓 器 が 存 在 し た.す. な わ ち2つ. の指数 項. 尿 中 代 謝 産 物 の 高 速 液 体 ク ロマ トグ ラ フ ィー に. の 和 で 表 さ れ る臓 器 に 関 して は 消 失 しや す い 部. よ る定 量 法30)を報 告 して い る.. 分(第1相)を. 本 実 験 で は,モ 布,代. 謝,排. ノ ク ロ ロベ ン ゼ ンの 吸 収,分. 泄 の 過 程 に お い て,特. に毒 性 発 現. に は 体 内 臓 器 へ の 分 布 が 問題 に な る と考 え,マ ウ スへ の 暴 露 を,濃 度 お よ び 暴 露 時 間 を変 え て 吸 入 させ,暴. 露 後2時. 間 ま で の 各 臓 器 へ の分 布. お よ び 残 留 性 を 調 べ た. 2)に. お い て,. 臓 が 高 い.ま. たこれ. 示 す 曲 線 とか ら成 っ て い る.つ. Y=y1+y2=A1e‑klt+A2e‑k2t A:初. 期 濃 度(t=Oに. k:消. 失係 数. お け る濃 度). の 指 数 項 で表 され る臓 器 に 関 し て は,. Y=Ae‑ktと. な る.. 非 線 形 最 小2乗. 法 は,理 論 的 に は式 との 適 応. らの 臓 器 で は,第2相. の 生 物 学 的 半 減 期 も長 い. は 最 も良 い 方 法 と い わ れ る が,こ. ほ うで あ っ た(Table. 4).こ. は め た 場 合 は,測. て い る肝 臓,腎. れ は 既 に 報 告 され. 臓 で の 毒 性 に 関 して,そ. れ らの. 臓 器 へ の モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ンの 分 配 性,蓄 が 大 い に 関 与 して い る と思 わ れ る.ま. 積性. た脳 に お. ま. り次 の 式 で 表 さ れ る.. また1つ. 吸 入 終 了 直 後 の 濃 度(Table 腹 腔 内 脂 肪 の 次 に 肝 臓,腎. (第2相)を. 示 す 曲 線 と,消 失 し に くい部 分. の 方法 であ て. 定 時 間 以 後 に外 挿 し た場 合,. 臓 器 中 濃 度 が 上 昇 す る傾 向 が あ る の で,脳,肝 臓,脂. 肪 に つ い て は適 当 で な い と思 わ れ た.す. な わ ち,こ れ ら の 臓 器 に 関 し て は,. k(消. い て,経 時 的 な 減 少 度 が 低 く,生 物 学 的 半 減 期. 数)が. 差法 の方 が. が 腹 腔 内 脂 肪 に 次 い で 長 い の は,モ. 適 当 で あ る.. ノ ク ロ ロベ. ン ゼ ン が 血 液 一 脳 関 門 を通 過 しや す い 事 を 示 し て い る.つ に は,グ. ま り,血 液 一 脳 関 開 を通 過 す る た め リア 細 胞 の 中 を く ぐ り抜 け な け れ ば な. ら な く,グ. リア 細 胞 に は 脂 質 を 主 成 分 と す る ミ. エ リン が 豊 富 に 含 ま れ て い る た め,脂. 溶性 の高. マ イ ナ ス の 値 に な る ため,残. 失係. 次 に モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ン を含 む 有 機 溶 剤 の 臓 器 へ の 移 行 性 お よ び 蓄 積 性 に,空 係 数,組 織 一 血 液 分 配 係19)お. 気 一血 液分 配. よび 代 謝 機 能 な ど. と と も に,臓 器 の 脂 肪 量 が 関 係 して い る こ とが 予 測 さ れ るが,こ. れ を 明 らか に す る ため に,生. い モ ノ ク ロ ロ ベ ンゼ ン は,こ れ を 通 過 しや す く,. 物 学 的 な常 数 と し て は,比. ま た 脳 内 に 浸 入 した モ ノ ク ロ ロベ ン ゼ ン が,脳. 考 え ら れ る生 物 学 的 半 減 期,特. に排泄 が緩や か. で は 代 謝 機 能 が 少 な い た め,消. な第2相. 半 減 期 と臓 器 の. 示 し て い る.そ. 失 し に くい 事 を. して こ れ が 中 枢 神 経 系 の 抑 制,. 麻 酔 作 用 と結 び つ く もの と思 わ れ る.な. お これ. あ るい はSlow. 較 的誤 差が少 ない と. phaseの. 脂 肪 含 量 と の 関 係 に つ い て検 討 した.各. 臓器中. の モ ノ ク ロ ロ ベ ン ゼ ン の 半 減 期(第2相. あ るい. ら の 臓 器 に 関 して は,緒 方 ら17)の トル エ ン の 結 果. はSlow. と 同 じ傾 向 で あ っ た.ま た,佐 藤 ら18)の ト リ ク ロ. 肪 含 量 との 間 の 相 関 性 を調 べ た 結 果,第2相. ロ エ チ レ ン の ラ ッ ト臓 器 に対 す る分 配 係 数 の 大. の 相 関 係 数0.87. き い 順 と も一 致 して い た.. phaseと. また 臓 器 中 濃 度 の 血 液 中 濃 度 に 対 す る比 (Table られ,次. 6)で. み て も,脂 肪 に 蓄 積 の傾 向 が み. い で は 脳 と腎 臓 で あ っ た.な. お肺 で は. 30分 と60分 に お い て 上 昇 し,そ の 後 減 少 す る傾. phase)と,正. 常(非 暴 露)臓 器 の 総 脂. (P<0.05). の 相 関 係 数0.85. 関 が 認 め ら れ た.ま. (Fig.. (p<0.05)と. 2),. と slow. な り,相. た 順 位 相 関 も認 め られ た.. 消 失 曲 線 が2つ. の コ ンパ ー トメ ン トに 分 け られ. た場 合,第1相. は 減 少 速 度 が 速 い 部 分 を示 し,. 第2相. は 減 少 速 度 の 遅 い部 分 で の 排 泄 で あ る と.
(9) モ ノ ク ロ ロ ベ ン ゼ ン 中 毒 に 関 す る研 究 考 え ら れ る.ま た観 察 値 か らのSlow. phaseは. 第. 2相 に ほ ぼ 近 い もの と考 え られ う る.こ. の観点. か らい え ば,第2相. 半 減期. が,デ. ま た はSlow. phaseの. ィ メ ン シ ョ ン は 異 な るが,臓. 143. 器 の脂 肪含. 結. 論. マ ウス に モ ノ ク ロ ロベ ンゼ ン500ppmをl時. 間暴. 露 後 の マ ウ ス 全 臓 器 中 の 分 布 と経 時 変 化,お. よ. 量 に 相 関 を持 つ こ と は考 え う る こ と で あ る.な. び 臓 器 中 の 脂 肪 含 量 と消 失 速 度 の 関 係 を調 べ た.. お こ こ で は 肺 は,未. ま た種 々 の 暴 露 条 件(500ppm・1時. 変 化 で の 排 泄 に 大 き く係 わ. る 臓 器 で あ る と考 え 除 い て あ る.. 1時 間, 100ppm・1時. 暴 露 濃 度 お よ び 暴 露 時 間 を変 え た 実 験 成 績 よ. 間, 300ppm・ 間)の. 下. で 暴 露後 の 主 要 臓 器 中 濃 度 とそ の 消 失 を,ガ. 間, 100ppm・3時. ス. り,暴 露 時 間 を1時 間 と し,暴 露 濃 度 を500ppm,. ク ロ マ トグ ラ フ ー バ イ ア ル 平 衡 法 に よ り調 べ,. 300ppmお よ び100ppmと 変 え た場 合 を 比 較 す る と,. 次 の 結 果 を得 た.. 高 濃 度 の 場 合 ほ ど 半 減 期(第2相)が こ とが わ か る(Table は 第1相. 7,. 長 くな る. 8).た. だ し この 現 象. で は 認 め られ な か っ た.こ. の結 果 は,. 1.. 500ppm・1時 間 吸 入 直 後 の モ ノ ク ロ ロペ ン ゼ. ン 濃 度 で は,高 臓>血 液>心. い 順 に,腹. 臓>脳. 腔 内 脂 肪>肝. で あ っ た.ま. た臓器 中の モ. 中 垣 ら11)の,ラ ッ ト血 液 中 の トルエ ン の生 物 学 的. ノ クロ ロベ ン ゼ ンの 第2相 お よ びSlow. 半 減 期 が,腹. お け る生 物 学 的 半 減 期 は,長. 腔内 注射 で も高濃度 の方 が長 くな. る と い う結 果 と,ま たStewartら20)の ス チ レ ン 暴 露 の 場 合,同. ヒ トへ の. じ1時 間 の 暴 露 で も濃. 度 が 高 い 方 が 呼 気 中 か らの 排 港 が 遅 れ る と い う 結 果 と矛 盾 し て い な い.ま. た100ppm・1時 間 の 吸. 入 よ り100㎜ ・3時 間 の 吸 入 の 方 が,つ. ま り同 じ. 肪>脳>肝. 500ppm・1時. Slow. phaseに. 腎臓,血. 3.. 期 が 長 くな る傾 向 が うか が え る.ま. 300㎜,. 3)に. お い て, 300ppm・1時. ppm 3時 間 暴 露 で は 交 差 す る点(血. た消 失 曲 線 間 暴 露 と100. 液 で は135分,. 脳,肝 臓,腎 臓 で は45分)が 生 じ,半 減 期 が100 ppm ・3時 間 の 方 が 長 くな る傾 向 が み ら れ た .つ ま り低 濃 度 で も長 時 間 の 暴 露 の 方 が,主 中 の 濃 度 は,暴. 要臓器. 露 終 了 直 後 は 低 いけ れ ど も,半. 臓,腎. 臓,血. 臓,消. 腔 内脂. 液 で あ っ た.. 間 暴 露 吸 入 後 の 第2相. お け る半 減 期 と脳,肝. 液,心. phaseに. い 順 に,腹. お よび. 臓,脾. 臓,. 化 管 中 の 総 脂 肪 量 との 間. に 正 の 相 関 が 認 め られ た 。. 濃 度 の 暴 露 で あ れ ば 暴 露 時 間 が 長 くな る と半 減. (Fig.. 臓>脾. 2.. 臓>腎. 暴 露 時 間 が1時. 閥の 下 で,暴 露 濃 度 を500ppm,. 100ppmと した 場 合 につ い て 比 較 す る と,. 血 液,脳,肝. 臓,腎. 臓 での 半 減 期(第2相)は,. 500ppmが 長 く,次 い で300ppm, 100ppmの順 で あ っ た. 4.. 100ppm・1時. 間 と100ppm・3時. す る と,血 液,脳,肝 (第2相)は100ppm・3時 5.. 300ppm・1時. 臓,腎. 間 吸 入 を比 較. 臓 におい て半減期. 間 の 方 が 長 か っ た.. 間 と100ppm・3時. す る と,血 液,脳,肝. り時 間 が か か る と い う こ とが い え る.こ. 了直 後 は300ppm・1時 間 の 方 が 濃 度 が 高 い け れ ど. れ らの. 臓,腎. 間 吸 入 を比 較. 減 期 は 長 くな り,そ の 臓 器 中 か らの 消 失 に は よ. 臓 におい て暴露終. 現 象 は,生 体 の 恒 常 性 を み だ す よ うな 状 態 が 起. も,半 減 期(第2相)は100ppm・3時. こ っ た場 合 に は 半 減 期 が 変 わ り う る こ と を 示 す. か っ た.. もの で あ る.濃 度 ×時 間 に 対 応 す る半 減 期 を求 め る こ とは,生. 体 暴 露量 のモ ニ タ リングにおけ. 稿 を終 え る に あ た り,御 指 導,御. 間 の方が 長. 校 閲 をいた. だ い た 緒 方 正 名 教 授 に深 く感 謝 の 意 を表 します.. る 呼 気 の 採 取 時 間 と の係 わ りに お い て 重 要 で あ. なお 本 論 の要 旨 の 一 部 は 第55回 日本 産 業 衛 生 学. る.さ らに これ は 現 在,生 物 学 的 モ ニ タ リン グ21),22). 会 で発 表 した.. で は エ チ ル ベ ンゼ ンの 終 末 呼 気,ス 合 呼 気,ベ. ン ゼ ン の 終 末,混. ロ エ チ レ ンの 終 末 呼 気 が,作 期 に 選 ん だ 時 の 方 が,暴. チ レンの混. 合 呼 気,ト. リクロ. 業 交 替 前 を測 定 時. 露 時 間 ×暴 露 濃 度 に 対. 応 しや す い と して い る こ と と関 係 の あ る事 実 と 考 え られ る.な お 暴 露 時 間 が 長 い 方 が 半 減 期 が 長 くな る理 由 に つ い て は 検 討 中 で あ る..
(10) 144. 嶋. 田. 義. 弘. 文. 献. 1.. Patty FA: Industrial Hygiene and Toxicology,. 2.. pp1333. Bernard BB, Watson DR, Arthur KC, Glenn S, Gopal K and James RG:. 2nd Ed, Vol 2. Interscience,. liver necrosis caused by aromatic organic compounds. 3.. Possible mechanism of. Proc Nat Acad Sci (1971) 68, 160-164.. Watoson DR: Mechanism of renal necrosis indused by bromobenzene or chlorobenzene. Pathol. 4.. New York (1963). Am.. Exp Mol. (1973) 19, 197-214. Confer.. Gorernm.. Indust.. Hyg.. Inc.:. Documentation. of the threshold. limit values and. biological exposure indices. 4th Ed. Ohio (1980) p84. 5.. 森 孝 昭:ベ ンゼ ン塩 素化 合 物 の生 体 膜 に対す る作 用. 第I報. 分 離正 常 ラ ッ ト肝 ミ トコン ドリア に於 け る各. 化 合 物 の各 種 濃度 の酸 化 的 リン酸化 反 応 に対 す る影 響.岡 山医 誌(1980) 6.. 森 孝 昭:塩 化 ベ ンゼ ンの生 体 膜 に対 す る作 用. 第 Ⅱ報. に よ る塩 化 ベ ンゼ ンのK÷ 遊 出作用.岡 山 医誌(1981). 7. Yoshida. M and Hara. I:. Variation. 92, 1085‑1089.. 分 離 正常 ラ ッ ト肝 ミ トコン ドリアにお け る各種 濃 度 93, 537‑541.. of cysteine level by chlorobenzene-indused. 8.. glutathion metabolism in rat liver. J Nutr Sci Vilaminol (1985) 31, 69-76. Levy G and Gibaldi M: Pharmacokinetics of drug action. Ann Rev Pharmacol. 9.. 佐 藤 章 夫,中. 島 民 江:芳. 10.. 嶋 田 義 弘:モ. ノ ク ロロベ ンゼ ン中毒 に関 す る研 究. 香 族 炭 化 水 素 の 分 配 性 と生 物 活 性 の 関 係 に つ い て.産. フ ェ ニ ー ル メ ル カ プ ツ ー ル 酸 及 び4‑ク 量 法 に つ い て.岡. 11. Nakagaki. 山 医 誌(1981). Trichloroethane中. rats.. 山 医 誌(1987). of toluene concentrations. Ind Health. 19, 194‑195. ロロ. in blood intermitten. (1982) 20, 147-150.. 第1編. 1,. 1, 1‑域. は1,. 1, 2‑trichloroethane. 98, 1079‑1089.. 13. Sato A, Nakajima T and Fujiwara Y: Determination syringe-equilibration. 業 医 学(1977). 93, 549‑544.. 毒 に 関 す る実 験 的 研 究. 投 与 後 の 臓 器 組 織 内 分 布.岡. (1972) 12, 85-98.. モ ノ ク ロ ロベ ン ゼ ンの 尿 中 代 謝 産 物(p‑ク. K, Tsuruta H and Arita H: Determination. 高 原 和 夫:. of. ロ ロ カ テ コー ル の 抱 合 物)の 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー に よ る 定. ly sampled from jugular veincatherized 12.. 第1編. pertubation. of benzene and toluene in blood by means of. method using a small amount of blood. Br J Ind Med (1975) 32, 210-214.. 14. Folch J, Lees M and Sloanestanley G H: A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues.. J Biol Chem (1957) 226, 497-509.. 15. Bohlen P, Schlunegger UP and LAuppi E: Uptake and distribution of hexane in rat tissues. Toxicol Appl Pharmacol 16.. 山岡. (1973) 25, 242-249.. 清,谷 川 原 祐 介:非. 東 京(1983). 線 形 最 小2乗. 法 に よ る 曲 線 の あ て は め,マ イ コ ン に よ る 薬 物 速 度 論 入 門,南 江 堂,. pp33‑72.. 17. Ogata M, Saeki T, Kira S, Hasegawa T and Watanabe Jap j Ind Health 18. Sato A,. S: Distribution of toluene in mouse tissues.. (1974) 16, 23-25.. Nakajima. T,. Fujiwara. excretion of trichloroethylene. Y and Murayama. and its metabolites. N:. A pharmacokinetic. model to study the. after an inhalation exposure.. Br J Ind Mee (1977). 34, 56-63. 19. Sato A, Nakajima T, Fujiwara Y and Hirosawa K: Pharmacokinetics Arch Arbeitsmed 20. Stewart. of benzene and toluene. Int. (1974) 33, 169-182.. RD, Dodd HC, Baretta ED and Schaffer AW: Human exposure to styrene vapor.. Environ Health. (1968) 16, 656-662.. Arch.
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