症
例
医療用弾性ストッキングに含まれる
2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one（OIT）による接触皮膚炎の例
竹原 友貴
），庄田裕紀子
），河上 強志
） 要 旨 65 歳男性。下肢静脈瘤に対して弾性ストッキングを年間着用し，下腿に境界明瞭な紅斑を生 じた。弾性ストッキングによるパッチテストが陽性を呈し，成分分析と成分パッチテストの結果， 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one（OIT）による接触皮膚炎と診断した。OIT は，イソチアゾリノン 系防腐剤であり，海外では塗料，接着剤，木製製品，皮革の防腐剤として使用され，職業性接触皮 膚炎の発生が散見されるが，わが国での報告は少ない。医療用弾性ストッキングは下肢の静脈血， リンパ液の還流促進を目的とした医療機器であるが，今回，OIT は防臭目的で使用されていた。弾 性ストッキングは長期間，肌に直接触れ，かつ，着用者にはうっ滞性皮膚炎の合併率が高いことか ら，感作されやすい。イソチアゾリノン系防腐剤の弾性ストッキングや衣類への使用には注意が必 要と考え報告する。（J Environ Dermatol Cutan Allergol，11（4）：326-332，2017）
キーワード：接触皮膚炎，弾性ストッキング，オクチルイソチアゾリノン（OIT），イソチ アゾリノン系防腐剤 はじめに 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one（オクチルイソチ アゾリノン：OIT）はイソチアゾリノン誘導体の つで，幅広い抗菌スペクトルを有しており，防腐剤 等として用いられている1）。今回われわれは，下肢 静脈瘤に対し着用していた医療用弾性ストッキング に含まれる OIT により生じた接触皮膚炎の例を 経験したため，報告する。 症 例 患者：65 歳 男性。 初診：2014 年 11 月上旬。 主訴：下腿と全身の痒み。 家族歴：特記すべきことなし。 既往歴：SMON 認定患者・痛風（フェブキソス タット内服中）。 生活歴：ピリンアレルギー。 現病歴：年前から静脈瘤の外観を気にして，ス ポーツジムでの運動時のみ弾性ストッキングを着用 していた。2014 年 10 月初めに下腿が腫れたため近 医で加療した。11 月中旬に再度着用後，両下腿， 特に右下腿の発赤，腫脹，痒みが生じ，背部など全 身の痒みも生じたため，翌日，当科を受診した。 現症：両下腿の膝下より足部に境界明瞭な浸潤を 伴う紅斑を認めた。また，背部，腹部，前腕にも爪 甲大までの同様の紅斑が散在し，瘙痒を伴った （Fig. 1）。 パッチテスト 弾性ストッキングによる接触皮膚炎を疑い，患者 持参の使用済み弾性ストッキング（患者による洗濯
J Environ Dermatol Cutan Allergol，11（4）：326-332，2017
）一般財団法人住友病院皮膚科
〒530-0005 大阪府大阪市北区中之島丁目番 20 号 ）国立医薬品食品衛生研究所生活衛生化学部第四室 連絡先：竹原 友貴
後）（as is）とジャパニーズスタンダードアレルゲ ン（2008）についてパッチテスター（鳥居薬品，東 京，日本）を用いてパッチテストを行った。いずれ も上背部に 48 時間貼付した。判定は International Contact Dermatitis Research Group（ ICDRG ）基 準に基づいて 48 時間，72 時間で行った。結果は， 弾性ストッキング（as is）で 48，72 時間いずれも紅 斑・浮腫・小丘疹を認め，ICDRG 基準＋と判定し た（Fig. 2）。ジャパニーズスタンダードアレルゲン については 48 時間でクロムとチメロサールに紅斑 を認めたが，72 時間では陰性であった。 製品中含有物質の成分分析 製品の添付文書には，素材についてはポリアミ ド，ポリウレタンと記載されていた。 患者持参の使用済み弾性ストッキングと未使用品 （メーカー提供）について含有物質の成分分析を 行った。試料g を採取し，アセトン/クロロホルム 50 ml で振とう抽出し，濃縮後，シリカゲルカラム に負荷して，ヘキサン（Hex），ジクロロメタン （DCM），酢酸エチル（EtOAc），メタノール（MeOH） の順で溶出し，それぞれの画分を測定した。 濃縮乾固後，分析用溶媒に溶解し，ガスクロマト グラフ/質量分析計（GC/MS），高速液体クロマトグ ラフ/フォトダイオードアレイ検出器（HPLC/PDA）， 液体クロマトグラフ/タンデム質量分析計（LC/MS/ MS）で分析した。これ以外に蛍光Ｘ線分析計（EDX） による元素分析も実施した。結果の例を示す（Fig. 3）。検出された化学物質は 2-ethylhexyl palmitate， 2-ethylhexyl stearate，OIT，5-chloro-2-（2,4-dichlo- rophenoxy）phenol（Triclosan），triphenylphos-phage（TPP），4-trimethyl-1,3-pentanediol diiso-butyrate（ TXIB ），お よ び triethylene glycol bis （3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl）propi-onate（Irganox 245）であった。また，EDX 分析 Fig. 2：ジャパニーズスタンダードアレルゲンと弾性ス トッキングによるパッチテスト Fig. 1：初診時現症 （ａ）下腿の境界明瞭な紅斑 （ｂ）背部に散在する紅斑 （ａ） （ｂ）
によりクロム（Cr）が検出された。これらの物質 の用途と感作性について Table 1 に示す。 検出物質および他社製弾性ストッキング についてのパッチテスト 検出物質および他社製弾性ストッキングについて パッチテストを施行した。パッチテスト試料の濃度 については 2-ethylhexyl palmitate ％，2-ethylhexyl stearate ％，OIT 0.1％1〜3），Triclosan ％，TPP
％，TXIB ％，Irganox 245 ％とした。他社 製弾性ストッキングは as is で行った。Cr について は，製品がナイロン製（ポリアミド）で黒色である 竹原 友貴他：弾性ストッキングによる接触皮膚炎 ― 328 ― Fig. 3：化学分析の例 Table 1：検出された化学物質とその用途・感作性 検出された化学物質 用途 感作性 2-ethylhexyl palmitate 2-ethylhexyl stearate 保湿クリームや各種化学製品の基材等として幅広く使用されている。 − OIT イソチアゾリノン系防腐剤の一種。水系製品を中心によく使用されており，繊維製品や樹脂製品の防カビ剤としても使用されている。 ＋ Triclosan 抗菌剤として，化粧品から家庭用品まで幅広く使用されている。繊維製品等にも抗菌剤として使用されている。 ＋ TPP 可塑剤や難燃剤として繊維および樹脂製品等に幅広く使用されている。 ＋ TXIB PVC 製品などの可塑剤として使用される。 ＋ Irganox245 フェノール系の酸化防止剤として，樹脂製品等に使用される。 − クロム化合物 （構造不明） 近年，一時期低下していた含金属染料の使用が増加している。 ＋
ことから，構造中に Cr を含む染料（構造不明）と 考えられたが4），ジャパニーズスタンダードアレル ゲンの結果で Cr が陰性であることから，原因物質 の可能性は低いと考えた。48 時間，72 時間で OIT に紅斑・浮腫・小丘疹を認め，ICDRG ＋と判定し た（Fig. 4, Table 2）。以上より，自験例を弾性ス トッキング中の OIT によるアレルギー性接触皮膚 炎と診断した。OIT のパッチテスト濃度について， 以前は感作誘導の懸念から 0.025％が推奨されてい たが2），近年は過小評価の可能性から 0.1％が推奨 されている3）。自験例はその後，他社製の弾性ス トッキングを問題なく着用している。 考 察 OIT はつの窒素および硫黄を含む複素環式化 合物の種で，イソチアゾリノン系防腐剤のつで ある（Fig. 5）。イソチアゾリノン系防腐剤は，幅 広い抗菌スペクトルを有し，おもな化合物として OIT のほかに 2-methyl-4-isothiazolin-3-one（メ Table 2：パッチテスト結果
Materials Concentration vehicle 48 hrs 72 hrs 2-ethylhexyl palmitate 5％ pet − − 2-ethylhexyl stearate 5％ pet − −
OIT 0.1％ pet ＋ ＋ Triclosan 2％ pet − − TPP 5％ pet − − TXIB 5％ pet − − Irganox 245 5％ pet − − ワセリン as is − − 他社 弾性ストッキング as is − − 他社 弾性ストッキング as is ＋蒸留水 − − Fig. 4：検出された化学物質と他社製弾性ストッキングによるパッ チテスト（48 時間） Fig. 5：OIT 化学構造式
チルイソチアゾリノン：MI），5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one（クロロメチルイソチアゾリ ノン：CMI），4,5-dichloro-2-n-octyl-4-isothiazo-lin-3-one（DCOIT），1,2-benzisothiazolin-3-one （BIT）がある1）。イソチアゾリノン系防腐剤による 接触皮膚炎の多くは職業性接触皮膚炎であるが， MI と CMI の混合製剤 Kathon®CG は欧米では化粧 品を中心に使用されており，日本国内で販売されて いるシャンプーなどのヘアケア商品にも含有されて いる商品がある。Kathon®CG はジャパニーズスタ ンダードアレルゲンの検査項目のつであり，近 年，わが国でのパッチテスト陽性率が増加傾向にあ る5）。 わが国での OIT による接触皮膚炎は，西山らの 冷却ゲル寝具中の防かび剤 OIT による事例で，重 大事故製品として 2010 年に厚生労働省が公表した 例6），生野らの印刷廃棄物回収業者に生じた職業性 アレルギー性接触皮膚炎例7）が報告されている。 OIT については皮膚に直接触れる製品への使用は 問題視され8），間接的にのみ皮膚に触れる繊維製品 に使用を制限すべきという意見がある9）。 海外では以前から皮革製品の製造工程で OIT が 使用されており，革製靴による接触皮膚炎の報告や 靴製造従事者の職業性接触皮膚炎が報告されてい る。また，Trolab®，Chemotechnique®の靴シリーズ パッチテスト試薬には OIT も含まれている。OIT と BIT は EU では化粧品への使用は禁止されてい る。一方で，フランスでは繊維製品（マットレスな ど）や衣服（スポーツ用など）への BIT や OIT の 使用実態がある10）。 最近，Umekoji らはズボン着用後に接触皮膚炎 を生じ，ズボンから DCOIT と Triclosan を検出し た例を報告している11）。直接肌に触れる衣類にイソ チアゾリノン系防腐剤が使用されて発症した点， Triclosan を含有していた点が自験例と共通してい る。この事故品については，業者による自主回収が 行われた。 当科ではこれまで，自験例が着用していた製品を 下肢静脈瘤やうっ滞性皮膚炎の多くの患者に勧めて きたが，明らかな接触皮膚炎を呈して受診した例は なかった。自験例では，年間，運動時に弾性ス トッキングを着用し，接触皮膚炎を発症した。間欠 的な着用であるが，発症までに比較的長期間を要し ており，ほかに同様の症例がないことから，製品中 濃度等は感作が起きやすい条件ではないのかもしれ ない。しかし，一方で，使用済みストッキングを用 いたパッチテストや成分分析の結果から，OIT が 長期間，ストッキングに残留していたことが分かっ た。下肢静脈瘤やうっ滞性潰瘍では弾性ストッキン グ着用前からうっ滞性皮膚炎を生じている例もあ る12）。うっ滞性皮膚炎病変部では物質の透過性亢 進13）や抗原提示細胞の増加14）があり，接触アレル ギーを生じやすいと考えられ，やはり，感作性のあ る物質の使用を控えるべきと考える。自験例では， 弾性ストッキングは海外製で，含有物質についての 詳細な表示もなく，化学分析や成分パッチテストを 行わなければ，原因物質の特定は不可能であった。 また，化学分析の結果，OIT 以外にも Triclosan を はじめとして，これまでに接触皮膚炎の原因物質と して報告されている複数の物質が含まれていたこと が判明した。Triclosan は医薬部外品や化粧品，樹 脂製品などに含まれる抗菌剤であるが，2016 年 月に米国食品医薬品局（FDA）が，Triclosan 等 19 成分を含有する抗菌石鹸の販売を年以内に停止す る措置を発表した15）。 自験例の弾性ストッキングは下肢の静脈血やリン パ液のうっ滞を軽減または予防するなど，静脈還流 の促進を目的に使用される医療用で，医療機器とし て届けられている製品であった。OIT による接触 皮膚炎と診断した後，独立行政法人医薬品医療機器 総合機構（PMDA）に報告，PMDA より販売会社 に連絡したが，当初は販売会社も OIT の使用につ いて把握していなかった。海外の製造元へ調査を実 施しても，製造工程で OIT を含む消臭剤を染色工 程で染料に混ぜて使用し，その OIT が残留してい たことを確認するには時間を要した。その後，当該 弾性ストッキング使用者に対しては製品内に注意喚 起文書を添付するという対応がとられた。 今回，弾性ストッキングへのイソチアゾリノン系 等防腐剤の使用について他社に直接問い合わせた とこころ，防腐剤の使用はないとの回答を得た。し かし，表示義務がないため，個別に問い合わせを行 う必要があり，また，製造過程での混入であれば， 自験例のように製造メーカーも把握していない可能 性もある。 現在，消費者の清潔志向の高まりや品質保持など のために，さまざまな化学物質が日用品に使用され ている。これら化学物質による健康被害の発生防止 の面から，安全性評価の取り組みが国内外で行われ ている。化学物質・化学製品に関する国際的な動向 として化学品の分類および表示に関する世界調和シ ステム（The Globally Harmonized System of
Clas-竹原 友貴他：弾性ストッキングによる接触皮膚炎 ― 330 ―
sification and Labelling of Chemicals：GHS ）が 2003年に国連勧告として採択された。GHS は化学 品の危険有害性を世界的に統一された一定の基準に 従って分類し，絵表示等を用いて分かりやすく表示 し，その結果をラベルや Safety Date Sheet（SDS） に反映させ，災害防止および人の健康や環境の保護 に役立てようとするものである。日本国内では GHS に基づいた GHS 対応モデルラベル（厚生労働 省）や GHS 分類一覧（製品評価技術基盤機構）か ら化学物質の安全情報を知ることができ16），OIT に ついてはアレルギー性接触皮膚炎を起こすおそれに ついて記載されている。しかし，衣類や日用品での 表示義務がないため，消費者が製品中の化学物質に ついて知る機会はきわめて乏しい。今後，川上・川 中・川下のメーカー間に加え，消費者も含めたサプ ライチェーンにおける情報提供の促進16）がなされる ことを期待する。 利益相反 なし 謝 辞 今回無添加ワセリンを提供いただきました独立行政 法人 製品評価技術基盤機構の佐々木和実先生に深謝 いたします。 本症例の要旨は，第 46 回日本皮膚アレルギー・接触 皮膚炎学会総会学術大会（2016 年 11 月日，於東京） において発表した。 文 献 1）河上強志, 伊佐間和郎, 五十嵐良明：イソチアゾリ ノン系防腐剤による接触皮膚炎−家庭用品に起因 する症例を中心として, J Environ Dermatol Cutan Allergol, 8：147-161, 2014
2）Emmett EA, Ng SK, Levy MA, et al：The irritancy and allergenicity of 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one （Skane M-8）,with recommendations for patch test concentration, Contact Dermatitis, 20：21-26, 1989 3）Mose AP, Frost S, Ohlund U, et al：Allergic contact dermatitis from octylisothiazolinone, Contact Der-matitis, 69：49-52, 2013
4）佐々木和実：日用品による皮膚障害における化学 分析の役割, MB Derma, 231：67-71, 2015.
5）鈴木加奈子, 松永佳世子, 矢上晶子他：ジャパニー ズ ス タ ン ダ ー ド ア レ ル ゲ ン（ 2008 ）の 陽 性 率 2010〜2012 年 の 推 移, J Environ Dermatol Cutan Allergol, 9：101-109, 2015
6）西山智司, 福永 淳, 清水秀樹他：冷却ゲル寝具中 の防かび剤 2-N-octyl-4-isothiazolin-3-one（OIT） に よ る 接 触 皮 膚 炎, J Environ Dermatol Cutan Allergol, 5：423-430, 2011
7）生野麻美子, 平吹明子：印刷廃棄物業者に生じたイ ソチアゾリノン系防腐剤による職業性アレルギー 性接触皮膚炎, J Environ Dermatol Cutan Allergol, 9：101-109, 2015
8）The Federal Institute for Risk Assessment, Intro-duction to the problems surrounding garment textiles, http: //www. bfr. bund. de/cm/349/intro- duction-to-the-problems-surrounding-garment-textiles.pdf Updated BfR Opinion No. 041/2012, 6 July 2012＊
9）Windler L, Height M, Nowack B, et al.：Compara-tive evaluation of antimicrobials for textile applica-tions, Environ Internal, 53, 62-72, 2013
10）Aerts O, Goossens A, Lambert J, et al：Contact allergy caused by isothiazolinone derivatives：an overview of non-cosmetic and unusual cosmetic sources, Eur J Dermatol, 27：115-122, 2017 11）Umekoji A, Fukai K, Sowa-Osako J, et al：Allergic
contact dermatitis caused by the preservative 4,5-dichloro-2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one in black trousers, Contact Dermatitis, 75：326-328, 2016 12）伊藤正俊：うっ滞性皮膚炎, 最新皮膚科学大系巻,
中山書店, 東京, pp.82-87, 2002
13）Bahmer FA, Loth H, Wild T, et al：Penetration and enrichment of flufenamic acid in calf skin from patiets with statis dermatitis, Acta Derm Venereol, 70：445-448, 1990
14）Bahmer FA, Lesch H：Density of LangerhansÄcells in ATPase stained epidermal sheet preparation from stasis of the lower leg, Acta Derm Venereol, 67：301-304, 1987
15）McNamara PJ, Levy SB：Triclosan：An Instruc-tive Tale, Antimicrob Agents Chemother, 60： 7015-7016, 2016
16）鹿庭正昭：日用品による皮膚障害における行政の 役割, MB Derma, 231：61-66, 2015
Allergic Contact Dermatitis Caused by
2-n-Octyl-4-isothiazolin-3-one（OIT）in Medical Compression Stockings
Yuki TAKEHARA
1）, Yukiko SHODA
1）, Tsuyoshi KAWAKAMI
2）1)Department of the Dermatology, Sumitomo Hospital 5-3-20, Nakanoshima, Kita-ku, Osaka-shi, Osaka, 530-0005, Japan 2)Division of Environmental Chemistry, National Institute of Health Sciences
A 65-year-old male patient had a history of using medical compression stockings for the past 5 years for the treatment of varicose veins in the legs. He developed demarcated erythematous dermatitis on both legs. Patch testing with the compression stocking was positive. We analyzed the stocking and performed patch tests with the components, revealing a positive result with 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one（OIT）.We diagnosed the patient with contact dermatitis due to OIT. OIT is a isothilazolinone preservative that is often used in paint, adhesives, wooden products, and leather products. There are some reported cases of occupational contact dermatitis in other countries, but very few cases have been reported in Japan. Compression stockings are used as a medical device to support venous return in the legs. In this case, OIT was used as a deodorant and antibacterial. The stockings are worn for long hours with direct skin contact. Patients wearing compression stockings often have stasis dermatitis, and are thus more sensitive. We report this case to call attention to the use of isothiazolinone preservatives in stockings and clothing.
（J Environ Dermatol Cutan Allergol, 11（4）：326-332, 2017）
Key words ：contact dermatitis，compression stockings，2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one
（OIT），isothiazolinone preservatives
竹原 友貴他：弾性ストッキングによる接触皮膚炎 ― 332 ―
