■ はじめに がん遺伝子パネル検査が保険収載され，我が国 は令和を迎えて「がんゲノム医療元年」となった。 2015 年当時のオバマ米大統領が一般教書演説に て個別化医療（precision medicine／personalized medicine：PM）を提唱してから 4 年，我が国の これまでの医療事情を考えればかなり早いのでは と感じる。PM は患者の遺伝的背景や個々のがん 種に特徴的な生物学的・病理学的特性，バイオ マーカーを評価分析して行う医療であり，バイオ マーカーは治療反応の判別，治療適格・不適格性 の判定，治療効果予測，モニタリングの客観的指 標と規定される。がん遺伝子パネル検査はまさに その代表格であるが，ある分子標的を考えれば， 分子イメージングがバイオマーカーであり，PM は分子標的治療といえる。この潮流に沿った概念 theranostics が医学分野で広がっている。核医学 では分子イメージングを用いた PET／SPECT 核 種による診断と，核種の付け替えによる治療であ る核医学治療・標的アイソトープ治療（targeted radioisotope therapy：TRT）の新時代を迎えた （図 1）。TRT では治療用核種のオプションが増え て，従来のβ核種のみならず，殺細胞効果の高い α線核種の利用も可能となり，治療対象疾患の拡 大（希少疾患から前立腺癌などの common disease へ）とともにその可能性が大きく広がった。α線 TRT はα線核種そのものをターゲットに照射す る加速器技術など多くの技術革新の末に達成され た量子医学である1）。今年は量子コンピュータの 「量子超越性」の実証が報道された年でもある。ま さに量子科学技術が脚光を浴びる時代といえよう。 本稿では，Theranostics による量子医学と題し， TRT 分野における最新の知見と将来展望を示す。 治療用核種について 従来 TRT にはβ線核種（主に131I，89Sr，90Y） のみが使用されてきたが，新規β線核種ルテチウ ム 177（177Lu）が欧米で広まりつつある（図 1）。 177Lu 標識製剤は国内では未承認だが，2017 年よ り輸入製剤177Lu—DOTA—TATE 製剤（商品名： LUTATHERA®）の企業治験が富士フイルム富山 化学株式会社（当時富士フイルム RI ファーマ株 式会社）にて開始され，国内でも早期承認が期待 されている。また前述のように技術革新により 種々のα線核種を用いた TRT が可能となった （図 1）1）。α線製剤として塩化ラジウム 223（223Ra） 1
Theranostics による個別化医療の未来
臨床放射線 64：1527-1532，2019特集
＊ 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 放射線医学総合研究所 分子イメージング診断治療研究部索引用語 ：核医学治療，標的アイソトープ治療，targeted radioisotope therapy（TRT），theranostics，前立腺特異抗 原，prostate⊖specific membrane antigen（PSMA），Cu（II）⊖diacetyl⊖ bis（N4⊖methylthiosemicarbazone）（Cu⊖
ATSM）
東 達也
＊Theranostics による量子医学
個別化医療の時代を迎えて
（商品名：ゾーフィゴ®）が前立腺癌で初めて臨床 応用され，予後延長を示し2），2013 年欧米で保険 承認され，ブロックバスター薬（1 千億円規模の 売り上げを誇る製剤）となった。2016 年国内で も223Ra は承認され，年間治療件数 4,000 件超と甲 状腺癌の放射性ヨウ素 131（131I）治療に匹敵する 件数となった3）。 α線 TRT とβ線 TRT の違いを示す4）。β線 TRT では電子による電離作用を用いた殺細胞効 果であるのに対し，α線 TRT ではα崩壊により 電子の 7,200 倍重いヘリウム原子核が飛び，がん 細胞の DNA 二本鎖を高率に切断するため，殺細 胞効果が高い。また組織内飛程がμm 程度と短く （β線では mm 程度），骨髄抑制は起こりにくく，
高い線エネルギー付与（linear energy transfer： LET），高い生物学的効果比（relative biological effect：RBE）を示す（図 2）。我々量子科学技術 研究開発機構（量研機構）が得意とする重粒子線 治療と同様に，通常の X 線照射，β線 TRT など での難治性腫瘍にも治療効果が期待される。また α線は遮蔽が容易なため，専用病室は不要である。 国内での放射線治療病室の不足問題を考慮すると， 同じTRTでもα線TRTの国内普及がより強く望 まれるといえる。 現在，223Ra に続く次世代のα核種としてはア クチニウム 225（225Ac）やアスタチン 211（211At） などが注目されているが，臨床使用の経験はまだ 少ない。 低酸素イメージング・治療製剤 Cu—ATSM 64Cu 標識の Cu（II）—diacetyl— bis（N4—methyl-thiosemicarbazone）（Cu—ATSM）である64Cu— ATSM の医師主導治験が，2018 年 7 月より脳腫 瘍に対して量研機構と国立がん研究センター中央 病院の共同にて開始された5—7）。これは国産治療 用放射性薬剤の日本初の臨床治験であり，我が国 の TRT の歴史に大きな一歩を刻んだといえよう。 Cu—ATSM は当初，低酸素などの電子過剰状態に ある組織において選択的に還元，停留する低酸素 2 ：Theranostics 診断と治療の融合 ・低分子薬（分子量500以下） ・中分子薬（分子量500－2000） ・抗体医薬（分子量15万程度） ・生理的集積 （Ⅰ，Ca代謝） ・生理的集積 （ノルエピネフリン代謝） ・ソマトスタチン受容体 ・CD20 （リンパ腫表面抗原） ・前立腺特異的膜抗 （PSMA） ・HER2 （受容体型チロシンキナーゼ） ・低酸素領域
標的アイソトープ治療（Targeted Radioisotope Therapy/TRT）とは？
リガンド（低分子基質やホルモン）や抗体 診断用・標識アイソトープ 治療用・標識アイソトープ ・細胞障害性の高い放射性核種を，分子標的を利用してがんに特異的に集積させる治療法 最近利用可能になった核種 131I 211At 225AcN N N N 様々な分子標的が設定可能 これらの組み合わせにより，診断・TRT治療薬の可能性は広がる がん細胞の標的分子 β線核種 β線 ＋ オージェ核種 α線核種 PET核種 γ線放出核種 標的分子・標識核種に合わせたドラッグデリバリー 抗体 キレート剤 標識アイソトープ 診断用・治療用両核種が標識可能なキレート剤の開発 核種の置換で診断 から治療に直結 S COOH HOOC COOH HOOC H N H N CH2-NH-C NH2 NH CH2-NH-C NH2 NH 18F 11C 15O 68Ga 64Cu 67Cu 131I 123I99mTc177Lu223Ra 223Ra225Ac211At 227Th 131I 90Y 89Sr 64Cu 177Lu 212Pb
イメージング剤として国内開発され8），脳の膠芽 腫での62Cu—ATSM の診断研究の報告がある9）。 ポジトロン放出核種でかつβ線も放出する64Cu （半減期 12.7 時間）を用いれば PET 診断が可能で， TRT として治療にも応用可能と，まさに ther-anostics の典型例である。現在治験は安全に進め られており，早期の承認・臨床応用が期待されて いる。 前立腺特異抗原関連の TRT 製剤
prostate—specific membrane antigen（PSMA） は前立腺上皮細胞にて発現する蛋白質で，前立腺 癌，特に転移性およびホルモン抵抗性前立腺癌に おいて高発現する10）。抗体製剤や低分子阻害剤な どが開発され，診断や177Lu などのβ線核種によ る TRT に使われている11）。さらにα線核種225Ac （半減期 10 日）標識 PSMA—617 による転移性去勢 不応性前立腺癌（mCRPC）への治療での CR を含 む高い治療効果の報告が注目されており，米国で は関連する製剤の治験も複数開始されている12—14）。 これら PSMA 関連製剤やα線核種は早期の臨床 応用が切望されるが，現状では国内では臨床使用 できない。 ソマトスタチン受容体 TRT 製剤 神経内分泌腫瘍診断は FDG の陽性率が低く， 欧米では68Ga標識したDOTATOC，DOTATATE などの PET 製剤による診断がすでに承認されて いる。さらに治療用核種に置き換えての peptide receptors radionuclide therapy（PRRT）として， 177Lu—DOTATATE（商品名：LUTATHERA®） も 2018 年に承認された。国内では111In 標識ペン テトレオチドによるソマトスタチン受容体シンチ グラフィの 2015 年導入のみで15），68Ga—DOTA- 3 4 ・α線は高線エネルギー付与（高LET：high linear energy transfer），高生物学的効果比 （high relative biological effect）
・α線はDNA二本鎖切断を起こし，より修復 されにくい ・α線は体内飛程ががん細胞数個分程度で， がん細胞のみを殺滅し， ・周囲の正常臓器への放射線障害が最小限 12C 炭素イオン
Carbon αparticle Neutron Proton Electron γ rayX ray
21600 7200 1800 Mass ratio ： ： ：1800 ： 1 ： 0 4He 1n 1 H e － 副作用の少ない重粒子線とα線TRTの 組み合わせは理想的なQOL志向のがん治療 ・α線は電子の7,200倍重く，透過性が低い。 アルファ線核医学治療の特徴 アルファ線を用いたTRT： 粒子径が大きい線種を利用，重粒子線治療（CIRT）と類似 α核種：He原子核 β核種：電子 治療の組み合わせ 重粒子線 転移巣 がん 主病巣 α－TRT がん免疫治療 分子標的治療薬 図2 α 線核医学治療の特徴
TATE は使用できないが，治療薬177Lu—DOTA- TATE の治験が前述のように 2017 年より開始さ れた。一方β核種を用いた PRRT の治療効果は姑 息的で16），威力の強いα線製剤の導入が期待され る。68Gaは世界的には68Ge／68Gaジェネレータを用 いて供給されてきたが，国内では薬機法上その取 り扱いが曖昧なため承認作業が遅れていたため， いまだ臨床使用できていない。68Ge／68Ga ジェネ レータが臨床使用できない国は世界的には珍しく， いまだに国内で使用できない状況が続いているこ とは大問題である。学会関係者のご尽力により 2018 年 8 月規制当局から『68Ge／68Ga ジェネレー タをサイクロトロンと同様に「原料」と見なして， 68Ga—PSMA 自動合成装置の薬機法承認を目指す という方針で進めることで問題ない』との回答が 得られた。これを受け，2019 年 2 月北海道大学 が68Ga—PSMA 合成装置の薬事承認に向けた共同 研究の開始をプレスリリースした17）。非臨床試験， 医師主導治験へと今後の進展が期待される。 α線核種製剤の国内開発 我々量研機構でも211At など新規α線放出核種 製剤を用いた動物モデルでの非臨床検討にて成果 を挙げつつある18—20）。特に悪性褐色細胞腫を対象 とした211At 標識 MABG では著明な治療効果を示 し18），従来のβ線 TRT 製剤である131I 標識 MIBG を凌駕する成果が期待される（図 3）。現在，量研 機構は福島県立医科大学との共同研究を開始し， 早期の臨床応用に向け準備中である。大阪大学で も211At 標識製剤を用いた甲状腺癌動物モデルの 報告があり21），アスタチン標識製剤の研究開発が 盛んである。 一方，225Ac 製剤開発に関しては，225Ac 核種の 製造方法が未確立なため，世界的な開発競争と なっている。国内での研究開発は日本メジフィ ジックス社や量研機構らが進める大型研究「医療 研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）」研究「セラ 5 1980年代より悪性褐色細胞腫に対するTRT として使用されてきたが，国内では生産中 止となり，保険未収載のまま個人輸入での 治療がなされてきた．入院が必要で，治療 効果は限定的． 131I 131I－MIBG：従来型のβ線核種 Meta－[131I]iodobenzylguanidine 担癌マウス（褐色細胞腫）による実験 H N NH2 NH 211At QSTでは，α核種の211Atの製造に成功し， さらに 131 I MIBGに類した構造をもつ 211At－MABGの合成に成功した．外来で の治療が可能と推定されており，有望視さ れている． 211At－MABG：新開発のα線核種 Meta－[211At]astatobenzylguanidine H N NH2 NH 投与 211At－MABG（半減期：7.2 時間）の単回投与で， 7 日目に腫瘍サイズは半分に縮小．腫瘍増殖抑制 は約 20 日間を示した． 生理食塩水 相対腫瘍体積
Ohshima Y et al：Eur J Nucl Med Mol Imaging 45：999－1010， 2018 薬剤投与から14 日後のマウス写真 経過日数（日） 211At－MABG 生理食塩水 211At－MABG （15 µCi/ 匹） 12 10 8 6 4 2 0 0 10 20 30 図3 211At標識製剤MABGを用いたTRT非臨床研究
ノスティクス概念を具現化するための創薬拠点整 備を伴う，抗体等標識治療薬（アルファ線）とコ ンパニオン診断薬の開発」が AMED 研究として 開始しており，発展が期待される22）。この CiCLE 研究の成果として，225Ac 製造専用のサイクロト ロン施設が千葉県袖ケ浦市に 2019 年 9 月竣工し， いよいよ国内でも225Ac 製造が本格的に行われる こととなった。我が国においても 10 年以内には α線 TRT 全盛時代が花開くものと確信している。 α線核種製剤の課題 α線 TRT の臨床導入には，非臨床試験施設の 整備，製造上の安全性の担保，設備や廃棄にかか わる法規制，合成装置の薬機法承認，薬剤の保険 承認，ガイドライン策定など，まだまだ課題が多 い。また，放射線治療において線量評価は，治療 適応の判断，腫瘍への照射線量の事前予測，治療 時の実線量の計測，正常臓器への被曝線量評価に よる安全性の確保など，個別化医療において必須 の項目であるが，従来の TRT では十分ではな かった。α線核種は高い治療効果の反面，強い副 作用も懸念材料となる。安全性を担保した有効な 個別化医療としての TRT の観点から線量評価は 必須であるが，その評価法はいまだ十分には確立 されていない。 日本核医学会では規制当局，製薬企業とも連携 しつつ，課題の解決を進めている。原子力規制庁 では 2016 年より放射線安全規制研究戦略的推進 事業の一貫として，「短寿命α核種等の RI 利用に おける合理的な放射線安全管理のあり方に関する 研究」を開始し，今後の安全面への配慮の提言が なされている。また，2017 年 10 月には第 3 期が ん対策推進基本計画が閣議決定され，「核医学治 療（RI 内用療法）」という文言が初めて掲載され， 2018 年 7 月には，厚生労働省健康局長通知「がん 診療連携拠点病院等の整備について」が出され， 地域がん診療連携拠点病院においては，核医学治 療等の高度な放射線治療について，患者への情報 提供，必要に応じた適切な医療機関の紹介体制整 備が義務化され，また，地域がん診療連携拠点病 院（高度型）においては，核医学治療等の高度な 放射線治療を提供できることが指定要件とされた。 これらは国を挙げてこの分野を推進するという意 図の現れであり，TRT 研究開発にとって強い追 い風であると考える。 TRT 開発研究・臨床への応用には，引き続き オールジャパンでの活動を進めていく必要があり， 関係当局，アカデミア，企業，市民の皆様のご協 力が不可欠であると考えている。臨床放射線読者 の皆様にも引き続きのご協力，さらなるご指導ご 鞭撻をお願いしてここに筆をおく。 ［謝辞］ 本論文の量研機構における研究内容は融合促進研究 （TRT）グループの成果である。メンバーの皆様に感謝申 し上げる。 文 献 1） Nagatsu K et al：Production of（211）At by a
verti-cal beam irradiation method. Appl Radiat Isot 94： 363—371, 2014
2） Parker C et al：Alpha emitter radium—223 and sur-vival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 369：213—223, 2013 3） 絹谷正剛ほか：第 8 回全国核医学診療実態調査報告書． RADIOISOTOPES 67：339—387，2018 4） 細野眞：α線内用療法の現状と展望．Isotope News 711：2—7，2013 5） https: ／／www.qst.go.jp／site／press／1214.html 6） 国立がん研究センター：プレスリリース． https: ／／www.ncc.go.jp／jp／information／pr_release／ 2018／0717／index.html（Accessed on 5 Nov 2019） 7） 吉井幸恵ほか：放射性薬剤64Cu—ATSM による内用療 法における退出基準・病室に係る基準に関する検討． 核医学 55：77—87，2018
8） Fujibayashi Y et al：Copper—62—ATSM：a new hypoxia imaging agent with high membrane perme-ability and low redox potential. J Nucl Med 38： 1155—1160, 1997
9） Tateishi K et al：Application of 62Cu—diacetyl—bis （N4—methylthiosemicarbazone）PET imaging to
predict highly malignant tumor grades and hypoxia— inducible factor—1α expression in patients with gli-oma. AJNR Am J Neuroradiol 34：92—99, 2013 10） Gregorakis AK et al：Prostate—specific membrane
antigen：current and future utility. Semin Urol Oncol 16：2—12, 1998
11） Lütje S et al：PSMA ligands for radionuclide imaging and therapy of prostate cancer：clinical status. Theranostics 5：1388—1401, 2015
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PSMA—617：dosimetry estimate and empiric dose finding. J Nucl Med 58：1624—1631, 2017 14） Kratochwil C et al：Targeted α—therapy of metastatic
castration—resistant prostate cancer with 225Ac—
PSMA—617：swimmer—plot analysis suggests effi-cacy regarding duration of tumor control. J Nucl Med 59：795—802, 2018
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21） Watabe T et al：Enhancement of 211At Uptake via
the sodium iodide symporter by the addition of ascorbic acid in targeted α—therapy of thyroid can-cer. J Nucl Med 60：1301—1307, 2019
22） 日本医療研究開発機構：公募情報．
https: ／／www.amed.go.jp／koubo／07／saitaku_00013. html（Accessed on 5 Nov 2019）
Summary
Theranostics evolve into quantum medicine in the era of precision medicine
In the field of nuclear medicine, a new era of “Targeted Radioisotope Therapy／TRT”has come along with the stream of precision medicine, where therapy and diagnosis are combined with the same molecular— targeted probes with different nuclides for imaging and therapy. In this article, I would like to introduce a brief summary and future perspectives of TRT with a vari-ety of probes labelled with beta and alpha emitters. Tatsuya Higashi
Department of Molecular Imaging and Theranostics National Institute of Radiological Sciences（NIRS） National Institutes for Quantum and Radiological Sci-ence and Technology（QST）
