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細 菌 性 肺 炎 に 対 す るcefepime(CFPM)と
ceftazidimeの
薬 効 比 較 試 験 成 績
琉球大学医学部第1内 科 および協力施設 斎 藤 厚1)2)重 野 芳 輝 伊 良 部 勇 栄 普 久 原 浩 旭川医科大学第1内 科 小 野 寺 壮 吉 中 野 均 国立療養所道北病院内科 清 水 哲 雄 佐 々木 信 博 橋 爪 弘敬 藤 田 結 花 廣 島 孝 坂 井 英 一 北海道大学医療技術短期大学部および協力施設 斎 藤 玲2)中 山 一 朗 札幌鉄道病院呼吸器内科 平 賀 洋 明 大 道 光 秀 弘前大学医学部第3内 科お よび-協力施設 武 部 和 夫 遅 野 井 健 斎 藤 三 代 子 黒 田 裕 久 岩手医科大学第3内 科 田村 昌士 小 西 一 樹 守 義 明 小 原 秋 穂 小 原 一 雄 小 林 仁 小 川 純 一 国立仙台病院呼吸器科 工 藤 國 夫 石 井 宗 彦 東北大学抗酸菌病研究所内科お よび協力施設 本 宮 雅 吉 渡 辺 彰 本 田 芳 宏 徳 江 豊 本 間 光 信 国立霞 ケ浦病院内科 勝 正 孝 久 賀 圭 祐 国立病院医療セ ンター呼吸器科 可 部 順 三 郎 有 岡 仁 有 岡 宏 子 東京共済病院内科 小 山 優 虎 の門病院呼吸器科 中 田 紘 一 郎 中 森 祥 隆 東京慈恵会医科大学第2内 科 *:現 聖マ リアンナ医科大学微生物学教室 酒 井 紀 嶋 田 甚 五 郎*柴 孝 也 吉 田 正 樹 東京慈恵会医科大学第4内 科 谷 本 普 一 小 原 一 夫 岡 村 哲 夫 杏林大学医学部第1内 科 小 林 宏 行2)酒 寄 享 押 谷 浩 武 田 博 明 川崎市立川崎病院内科 入 交 昭 一 郎 松 岡 康 夫 小 花 光 夫 横浜市立大学医学部第1内 科 大 久 保 隆 男 池 田 大 忠 神奈川県衛生看護専門学校付属病院内科 松 本 文 夫 桜 井 磐 高橋 孝 行 神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器科 小 田切 繁 樹 高 橋 宏 高橋 健 一・ 天 野 泰 嗣 佐 久 間 隆 新潟大学医学部第2内 科お よび協力施設 荒 川 正 昭 和 田 光 一 川 島 崇 高 頭 正 長 星 野 重 幸 水原郷病院内科 関 根 理 鈴 木 康 稔 名古屋市立大学医学部第1内 科 *:現 春 日井市民病院内科 武 内 俊 彦 林 嘉 光*山 本 和 英 名古屋市厚生院内科 山 本 俊 彦 鈴 木 幹 三 松 浦 徹 足 立 暁 京都大学胸部疾患研究所第1内 科 および協力施設 久 世 文 幸 村 山 尚 子 稲 葉 宣 雄 小 田 芳 郎 鍵 岡 朗 多根病院内科 三 木 文 雄2) 川崎医科大学呼吸器内科 副 島 林 造2)二 木 芳 人 日野 二 郎 角 優 別 刷 請求 先:(〒903-01)沖 縄 県 中頭 郡 西 原 町字 上 原 207 琉 球大 学 医 学部 第1内 科 斎 藤 厚川崎医科大学附属川崎病院第2内 科 松 島 敏 春 川 西 正 泰 木 村 丹 岡山赤十字病院内科 平 木 俊 吉 渡 辺 洋 一 荒 木 雅 史 鳥取大学医学部第3内 科 佐 々木 孝 夫 松 本 行 雄 杉 本 勇 二 寺 本 英 己 広 島大学医学部第2内 科 および協力施設 山木 戸 道 郎 長 谷 川 健 司 津 谷 隆 史 定 本 謙 一 郎 桑 原 正 雄 岡 田 昌 信 有 田 健 一 土 井 正 男 大 道 和 宏 柳 田 実 郎 渡 辺 健 一 郎 阿 多 雄 一 杉 原 基 弘 行 武 正 刀 粟 屋 幸 一 井 原 義 尚 九州大学医療技術短期大学部 澤 江 義 郎 下 野 伸 行 熊 谷 幸 雄 国立療養所南福 岡病院内科 *:現 群馬大学医学部第1内 科 広 瀬 隆 士 佐 藤 圭* 久留米大学医学部第1内 科 大 泉 耕 太 郎 市 川 洋 一 郎 田 中 雅 子 光 武 良 幸 藤 野 和 馬 久 布 白幹 男 東 敏 寛 長崎大学医学部第2内 科および協力施設 原 耕 平2)河 野 茂 古 賀 宏 延 賀 来 満 夫 長崎大学熱帯医学研究所内科 松 本 慶 蔵2)大 石 和 徳 熊本市立熊 本市民病院内科 志 摩 清 岳 中 耐 夫 大分医科大学第2内 科 および協力施設 那 須 勝2)後 藤 陽 一 郎 山崎 透 永 井 寛 之 田 代 隆 良 長 岡 博 志 仲 間 薫 愛媛大学医学部薬理学教室 小 川 暢 也3) 琉球大学医学部検査部細菌室 草 野 展 周4) 1)執筆者 2)効果判定委員 3)コン トローラー 4)集中細菌検査機関 (平成4年3月6日 受 付) (平成4年3月12日 受 理)
Key words: bacterial pneumonia, cefepime, ceftazidime, comparative study 要 旨 新 し い 注 射 用 セ フ ェ ム系 抗 生 物 質Cefepime(CFPM)の 細 菌 性 肺 炎 に対 す る 有 効 性,安 全 性 お よ び 有 用 性 を検 討 す る た めCeftazidime(CAZ)を 対 照 薬 と し て 比 較 試 験 を 実 施 し た.CFPMお よ びCAZの 投 与 量 は と も に1回1.0g(力 価),1日2回,点 滴 静 注 に て 原 則 と し て14日 間 投 与 と し,以 下 の 結 果 を 得 た. 1.総 投 与 症 例183例 中 臨 床 効 果 判 定 可 能 症 例149例 に お け る 小 委 員 会 判 定 で は,細 菌 性 肺 炎 群(細 菌 性 肺 炎 お よ び 肺 化 膿 症)(139例)でCFPM群90.3%(65例/72例),CAZ群94.0%(63例/67例)の 有 効 率 で あ っ た. 2.小 委 員 会 採 用 例 に お け る,主 治 医 判 定 に よ る臨 床 効 果 は,細 菌 性 肺 炎 群 でCFPM群87.5%(63例/ 72例),CAZ群89.6%(60例/67例)で あ った. 3.細 菌 学 的 効 果 は 細 菌 性 肺 炎 群 でCFPM群96.9%(31株/32株),CAZ群96.7%(29株/30株)の 起 炎 菌 消 失 率 で あ った. 4.副 作 用 の 発 現 率 はCFPM群5.9%(5例/85例),CAZ群4.8%(4例/84例),ま た 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の 発 現 率 は,CFPM群28.4%(23例/81例),CAZ群34.1%(28例/82例)で あ った. 5.有 用 性 に 関 し て は,小 委 員 会 判 定 の 有 用 率 が 細 菌 性 肺 炎 群 でCFPM群88.9%(64例/72例),CAZ 感 染 症 学 雑誌 第66巻 第7号
Cefepime細 菌 性 肺 炎比 較 試 験 861 群91.2%(62例/68例),小 委 員 会 採 用 例 に お け る主 治 医 判 定 で は,各 々87.5%(63例/72例),85.1%(57 例/67例)で あ った. 以 上 の 検 討 項 目す べ て に お い てCFPM群,CAZ群 の 問 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.す な わ ち, CFPMは 細 菌 性 肺 炎 に 対 して 有 用 性 の 高 い 薬 剤 で あ る と考 え られ た. 序 文 Cefepime(CFPM)は,ブ リ ス トル ・マ イ ヤ ー ズ ス ク イ ブ 株 式 会 社 で 開 発 さ れ た 新 し い 注 射 用 セ フ ェ ム 系 抗 生 物 質 で あ る.化 学 構 造 上 の 特 徴 は Fig.1に 示 す よ う に セ フ ェ ム 骨 格 の7位 側 鎖 に α-メ トキ シ イ ミ ノ ア ミ ノ チ ア ゾ ー ル 基 を 有 し,3 位 側 鎖 のN-メ チ ル ピ ロ リ ジ ニ ウ ム 基 と2位 の カ ル ボ キ シ ル 基 と の 間 で 分 子 内 塩 を つ く る ベ タ イ ン 構 造 に あ る.
CFPMは Staphylococcus aureus, Streptococcus
pnewnoniae等 の グ ラ ム 陽 性 菌 か らPseudomonas aeruginosaを 含 む グ ラ ム 陰 性 菌 ま で 広 範 囲 な 抗 菌 ス ペ ク トル を 有 し,優 れ た 抗 菌 作 用 を 示 す.ま た,各 種 細 菌 の 産 生 す る β-lactamaseに 対 し て 極 め て 安 定 で あ る1). CFPMは 点 滴 静 注 に よ り投 与 量 に 比 例 し た 高 い 血 中 濃 度 が 得 ら れ,そ の 半 減 期 は 約1.8時 間 で あ り,尿 中 に は 投 与 後24時 間 ま で に 約80%が 未 変 化 体 と し て 排 泄 さ れ る2). 細 菌 性 肺 炎 の 起 炎 菌 と し て はHaemophilus
influenzae, S. pneumoniae, Klebsiella
pneumoniaeお よ びS.aureusが 多 く3),こ れ ら の 菌 種 に 対 す るCFPMのMICg。 は そ れ ぞ れ0.20 μg/ml, 0.10μg/ml, 0.20μg/mlお よ び3.13μg/ mlで,良 好 な 感 受 性 を 示 し て い る4).ま た,CFPM 1.0g点 滴 静 注 時 に お け る 喀 疾 中 濃 度 の ピ ー ク 値 は0.79∼3.33μg/mlと 良 好 な 移 行 性 を 示 す こ と か ら細 菌 性 肺 炎 に 対 す る 有 効 性 が 期 待 で き る薬 剤 と考 え ら れ る5).
Fig. 1 Chemical structure of cefepime
CFPMの 一 般 臨 床 試 験 で は 呼 吸 器 感 染 症 全 般 に 対 し77.9%(226例/290例)の 有 効 率 が 得 られ, そ の うち細 菌 性 肺 炎 に対 して は78.2%(111例/142 例)の 有 効 率 が得 られ て い る6).前 述 の4菌 種 に 対 す る細 菌 学 的 効 果 はH. influenzae 93.1% (27株/ 29株),S.pneumoniae 87.9% (29株/33株),K. pneumoniae 75.0% (6株/8株)お よ びS.aureus 82.4% (14株/17株)と いず れ も高 い菌 消 失 率 が 報 告 さ れ て い る6). 以上 の 試 験 成 績 か ら,今 回 本 剤 の細 菌 性 肺 炎 に 対 す る有 効 性,安 全 性 お よび 有 用 性 を 客 観 的 に評 価 す る 目的 で,Ceftazidime(CAZ)を 対 照 薬 と し て比 較 検 討 した の で,そ の 成 績 を報 告 す る. I.材 料 と方 法 1.対 照 薬 剤 と投 与 量 の決 定 対 照 薬 剤 の選 定 に あ た って は,細 菌 性 肺 炎 に 適 応 を 有 す る セ フ ェム系 の 注 射 用 抗 生 物 質 の うち, CFPMと 化 学 構 造 お よ び 抗 菌 ス ペ ク トル が 類 似 して い る こ と7),日 常 診 療 に 汎 用 さ れ,そ の有 用 性 が 確 立 して い る こ とを 考 慮 して 最 も適 当 な薬 剤 と して,CAZを 選 択 した.CAZの 投 与 量 は細 菌 性 肺 炎 に 対 す る比 較 試 験 の 成 績8)で有 用 性 が 確 認 され て い る1日2.0gと した.CFPMの 投 与 量 は 一 般 臨 床 試 験 に お け る細 菌 性 肺 炎142例 に お い て115例 が1日2.0g投 与 で あ り,78.3%の 有 効 率 が 得 られ て い る こ と,副 作 用 発 現 率 は1日2.Og投 与 で は 2.0%と 低 率 で あ る こ と,お よ び前 述 の 喀 疾 中 移 行 を 考 慮 し て1日2.0gと した. 2.実 施 機 関 と対 象 患 者 本 試 験 は 全 国38施 設 お よ び そ の 協 力 施 設 に お い て1990年7月 よ り1991年6月 ま で の 間 に受 診 した 細 菌 性 肺 炎 患 者 の うち,明 らか に 感 染 症 状 が 存 在 し,16歳 以上,75歳 以 下 の 入 院 患 者 を 対 象 と した. た だ し,次 の いず れ か の条 件 に 該 当 す る患 者 は対 象 か ら除 外 す る こ と とし た. 1)本 剤 ま た はCAZに よ る 皮 内 反 応 陽 性 な ら
び に セ フ ェ ム系 ま た は ペ ニ シ リン系 薬 剤 等 に ア レ ル ギ ー の 既 往 の あ る 患 者. 2)重 篤 また は 進 行 性 の 基 礎 疾 患 ・合 併 症 を 有 し,試 験 薬 剤 の有 効 性,安 全 性 の 評 価 が 困難 な患 者. 3)本 剤 ま た はCAZが 本 試 験 開 始 前 に 本 疾 患 に投 与 され た 患 者,本 試 験 開 始 前 に他 の抗-菌薬 が 投 与 され,す で に 症 状 の改 善 しつ つ あ る患 者 お よ び本 試 験 の 薬 効 評 価 に影 響 を及 ぼ す と考 え られ る 患 者. 4)本 剤 お よ びCAZが そ の 原 因 菌 に 明 ら か に 無 効 な 患 者. 5)高 度 の心,腎 あ るい は 肝 機 能 障 害 の あ る患 者. 6)妊 婦 ま た は妊 娠 し て い る 可 能 性 の あ る婦 人 お よび 授 乳 中 の 婦 人. 7)フ ロ セ ミ ドな ど の ル ープ 利 尿 剤 の 併 用 を 必 要 とす る患 者. 8)そ の 他 主 治 医 が 本 剤 ま た はCAZの 投 与 を 不 適 当 と判 断 した 患 者. 3.患 者 の 同意 本 試 験 の 実 施 に際 して は,あ らか じめ 患 者 ま た は 法 定 代 理 人 等 に試 験 の 内 容 等 を 説 明 し,同 意 取 得 の 方 法 は 施 設 の実 情 に 応 じた もの とし た.ま た, そ の 取 得 日お よ び取 得 方 法 は調 査 表 に記 載 す る こ と と した. 4.試 験 薬 剤 お よ び1日 投 与 量 試 験 薬 剤 お よ び1日 投 与 量 は 下 記 の とお り とし た. 被 験 薬 剤:CFPM1日2.0g(力 価)投 与 〔1.Og (力 価)バ イ アル ×2回/日 〕 対 照 薬 剤:CAZ1日2.0g(力 価)投 与 〔1.0g(力 価)バ イ ア ル ×2回/日 〕 上 記 両 薬 剤 は 同 型 の バ イ ア ル を 使 用 し,白 色 不 透 明 の ビ ニ ー ル フ ィル ム で 被 覆 し て外 観 上 識 別 不 能 と し,比 較 試 験 の 適 格 性 を 期 した. ま た,包 装 後2群 の 箱 も外 観 上 識 別 不 能 と した. な お 本 試 験 に使 用 した 対 照 薬 剤 は 日本 グ ラ ク ソ株 式 会 社 よ り提 供 を 受 け た.両 薬 剤 群 と も に1症 例 分 の 薬 剤 は14日 分 の28バ イ アル を1箱 に 収 め た. 薬 剤 は4症 例 分 を1組 と し,各 組 と も各 群 が2 症 例 分 ず つ に な る よ うに コ ン トロ ー ラ ーが 無 作 為 割 り付 け を 行 い,一 連 番 号 を 付 して,各 施 設 に 配 布 した.コ ン トロー ラ ーは 無 作 為 割 り付 け,外 観 上 の 識 別 不 能 性 の保 証,key codeの 保 管 ・開 封, 調 査 表 の薬 剤 番 号 お よび 主 治 医 に よろ 効 果 判 定 部 分 の ブ ライ ン ド化,ブ ラ イ ン ド後 の 調 査 表 に 対 す る新 番 号 の 付 与,解 析 対 象 例 の 決 定,key code開 封 後 の デ ー タ の不 変 性 お よ び デ ー タ解 析 処 理 の 公 正 性 な どに 対 す る保 証 な らび に解 析 に あ た った. な お,薬 剤 割 り付 け 後 に コ ン トロー ラ ーが 無 作 為 に抜 き取 った 試 験 薬 剤 につ い て,本 試 験 開 始 前 お よ び 終 了 後 に 医薬 品 試 験 を 星 薬 科 大 学 薬 剤 学 教 室(永 井 恒 司 教 授)に 依 頼 した.そ の結 果,両 薬 剤 と も規 格 に適 合 して い る こ とが 確 認 され た. 5.投 与 方 法 両 薬 剤 とも1回1バ イ ア ル を1日 朝 ・夕2回, 100∼300mlの 生 理 食 塩 液,各 種 糖 液 ま た は 電 解 質 液 で 溶 解 し,約1時 間 で 点 滴 静 注 す る こ と と した. 薬 剤 投 与 に際 して は,薬 剤 の 溶 解 を 担 当 す る者 と評 価 者(主 治 医)と は別 と し,薬 剤 の 評 価 の ノミ イ ア スを 除 き客 観 的 な もの と した. な お,施 設 内 に お い て は,患 者 の採 択 順 に 薬 剤 収 容 箱 に記 載 した 薬 剤 番 号 の 若 い順 に 投 与 した. 6.投 与 期 間 投 与 期 間 は 原 則 と して14日 間 と した.た だ し, 下 記 項 目の い ず れ か に該 当 す る場 合 は,主 治 医 の 判 断 で 投 与 を 中 止 し て も差 し支 え な い こ と と し た. 1)治 癒 した 場 合. 2)重 篤 な 副 作 用 の た め投 与 継 続 が 困 難 な場合. 3)症 状 が悪 化 した 場 合.た だ し,無 効 の 判 定 は 3日 分(6バ イ ア ル)以 上 投 与 した 後 に 行 うこ と と した. 4)患 者 ま た は 家 族 よ り投 与 中 止 の 申 し 出 が あ っ た場 合. 5)対 象 か ら除 外 す べ き条 件 が 投 与 開 始 後 判 明 した 場 合. 6)そ の他,主 治 医 が 中 止 の必 要 を 認 め た 場 合. た だ し,投 与 を 中 止 す る場 合 は中 止 時 点 で 所 定 の検 査 を 可 能 な 限 り実 施 し,そ の結 果 を 中 止 の理 由 と と も に調 査 表 に 記 録 す る こ と と した. 感 染 症学 雑 誌 第66巻 第7号
Cefepime細 菌 性 肺 炎 比較 試 験 863 7.併 用 薬 剤 本 試 験 実 施 中 は 他 の 抗 菌 剤,副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ドの 併 用 は禁 止 した.ま た,非 ス テ ロイ ド系 消 炎 剤,消 炎 酵 素 剤,鎖 痛 ・解 熱 剤,γ-グ ロ ブ リン製 剤 は 原 則 と して 併 用 し な い こ と と した.去 疾 剤, 鎮 咳 剤,気 管 支 拡 張 剤,消 炎 効 果 を もた な い 喀 疾 融 解 剤,合 併 症 お よ び基 礎 疾 患 に 対 す る 治療 剤 な どは 併 用 を認 め た.な お,併 用 薬 剤 を使 用 した 場 合 は 必 ず 調 査 表 にそ の理 由 と と も に薬 剤 名,用 法, 用 量 等 を記 録 す る こ と と した. 8.観 察 項 目 下 記 の観 察 項 目につ い て,同 一 患 者 に つ い て は 試 験 期 間 を通 じて 同一 担 当 医 が 評 価 す る こ と と し た.な お,下 記 観 察 お よび 検 査 が 所 定 の 日に実 施 で き な い場 合 は,前 日ま た は 翌 日に実 施 す る こ と と した.ま た,何 らか の 理 由で14日 未 満 で 投 与 を 中 止 した 場 合,あ る い は 他 剤 に変 更 した 場 合 も可 能 な限 り14日 目ま で観 察 を 行 う こ と と した. 1)症 状 下 記 症 状 は 原 則 と し て 毎 日 記 録 し,毎 日記 録 で き な い 場 合 で も,少 な く と も 投 与 開 始 前,投 与 開 始3日 後,5日 後,7日 後 お よ び14日 後(ま た は 投 与 中 止 時)は 必 ず 記 録 す る こ と と し た. (1) 体 温: 実 測 値 (1日4回 測 定), 解 熱 後 は1 日2∼3回 で も 可 (2) 咳 漱 :廾 (睡 眠 が 障 害 さ れ る 程 度), +, -の 3段 階 (3) 喀 疾 量: 卅 (≧50ml), + (<50∼ ≧10ml),+ (<10 ml), -の4段 階 性 状: P (膿 性), PM (粘 膿 性), M (粘 性)の 3段 階 (4)呼 吸 困 難: 廾 (起 座 呼 吸 の 程 度), +, -の3 段 階 (5) 胸 痛: +, -の2段 階 (6) 胸 部 ラ 音: 廾, +, -の3段 階(判 定 基 準 は
Table 1 Clinical laboratory tests and time of testing
主 治 医 の 判 断 に よ る) (7)脱 水 症 状: +,一 の2段 階 (8)チ ア ノー ゼ:+,一 の2段 階 2)副 作 用 自 ・他 覚 的 な 症 状 は毎 日チ ェ ック し,本 試 験 開 始 後 に 生 じた 自 ・他 覚 的 副作 用 につ い て投 与 を 中 止 した 場 合 も含 め,発 現 日,症 状 等 の種 類,程 度, 処 置,転 帰(消 失 日)お よび 試 験 薬 剤 との 因 果 関 係 な どを詳 細 に 調 査 表 に 記 録 す る こ と と した. 3)臨 床 検 査 Table1に 示 した 項 目お よ び時 期 に つ い て 臨 床 検 査 を実 施 す る こ と と した.ま た,投 与 開 始 以 降 の 検 査 値 が 投 与 前 に 比 べ 明 らか に 悪 化 し た 場 合 は,試 験 薬 剤 との 関 係 につ い て 考 察 ・検 討 を 加 え る と と も に調 査 表 に 記 録 し,正 常 値 ま た は 投 与 前 値 に復 す る ま で 可 能 な限 り追 跡 調 査 す る こ と と し た. 4)胸 部 レン トゲ ン線 撮 影 投 与 前,投 与 開 始3日 後,7日 後 お よ び14日 後 (ま た は 投 与 中止 時)の 胸 部 レン トゲ ン線 撮 影 を必 ず 実 施 し,フ ィル ムを 保 管 す る と と も に,小 委 員 会 判 定 資 料 と し て提 出 した. 5)細 菌 学 的検 査 投 与 前,投 与 開 始7日 後,14日 後(ま た は 投 与 中 止 時)に,各 施 設 の 方 法 に よ り喀 痰 中 の細 菌 の 分 離 ・同 定 ・菌 量 測 定 を実 施 した.分 離 菌 の うち 起 炎-菌お よ び交 代-菌 と推 定 され る菌 株 に つ い て, 再 同 定 とCFPMお よ びCAZに 対 す るMIC測 定 を 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法9)に従 い,琉 球 大 学 医 学 部 付 属 病 院 検 査 部 細 菌 室(草 野 展 周)で 実 施 し た. 9.評 価 お よび 判 定 1)小 委 員 会 に よ る判 定 本試 験 終 了後,薬 剤 番 号,施 設 名,主 治 医 名 お よ び 主 治 医 に よ る判 定 部 分 が コ ン トロ ー ラー に よ って ブ ライ ン ド化 さ れ,無 作 為 に新 番 号 を付 与 され た 調 査 表 と胸 部 レ線 フ ィル ムを も とに小 委 員 会 に お い て 以 下 の判 定 を 行 った. (1)胸 部 レ線 像 の読 影 主 治 医 よ り提 出 され た 全 症 例 の胸 部 レ線 フ ィル ム に は 患 者 名,施 設 名,撮 影 年 月 日を ブ ラ イ ン ド 化 し,ラ ン ダ ム化 され 一 連 番 号 が 付 与 さ れ た 後, 1枚 毎 に 陰 影 の広 が り と性 状 か ら0点(正 常)か ら10点(最 重 症)ま で の11段 階 に 分 け て 採 点 した. 全 フ ィル ム採 点 終 了 後,こ れ を 各 症 例 毎 に撮 影 年 月 日の 順 に 整 理 して 再 び読 影 し,採 点 の 客 観 性 を は か った. (2)診 断 名 本 試 験 開 始 前 の胸 部 レ線 像,臨 床 症 状 お よび 臨 床 検 査 値 よ り診 断 名 を確 定 した.マ イ コプ ラズ マ 肺 炎 の診 断 はCFま た はIHA抗 体 価 に つ い て,ペ ァ血 清 で4倍 以 上 の上 昇 を認 め るか,1回 の み 検 索 して い る場 合 はCF抗 体 価 で は64倍 以 上,IHA 抗 体 価 で は320倍 以 上 を 陽 性 と した.原 発 性 異 型 肺 炎 は 明 らか な起 炎 菌 が 分 離 で きず 膿 性 疾,白 血 球 増 多 が 認 め られ な い場 合 に お い て,寒 冷 凝 集 反 応 が512倍 以 上 を陽 性 と した.オ ウ ム病 は,=オ ウ ム病 抗 体 価 が32倍 以 上 を 陽 性 と して,そ れ ぞ れ の診 断 決 定 の 基 準 と した. (3)重 症 度 本 試 験 開 始 前 の病 歴,胸 部 レ線 所 見,臨 床 症 状 お よ び 臨 床 検 査 値 な どか ら,対 象 疾 患 の重 症 度 を 重 症,中 等 症,軽 症 の3段 階 で判 定 した. (4)細 菌 学 的 効 果
Table 2 Criteria for judgment of utility by committee
++: Very useful +: Useful ±: Slightly useful -: Useless ?: Unevaluable
Cefepime細 菌 性肺 炎 比較 試 験 865 起 炎 菌 を 確 定 した 後,起 炎 菌 の 消 失 の有 無,新 た な菌 の 出現 の有 無 お よ び喀 痰 所 見 の推 移 に よ り 消 失,一 部 消 失,減 少,不 変,-菌 交 代 の5段 階 お よ び不 明 と判 定 した. (5)総 合 臨 床 効 果 胸 部 レ線 所 見,臨 床 症 状 お よび検 査 所 見 の 推 移 を勘 案 して 著 効,有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 お よび 判 定 不 能 と判 定 した. (6)副 作 用 お よび 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 副 作 用 は 内 容,症 状,所 見 の経 過,臨 床 検 査 値 は異 常 変 動 の 推 移 か ら,そ れ ぞ れ試 験 薬 剤 との 因 果 関 係 を 検 討 した.各 々重 症 度 の 判 定 も行 った. こ の場 合 の 重 症 度 は,患 者 の生 命 の 予 後 に影 響 す る よ うな場 合 を 重 度,試 験 薬 剤 の投 与 中 止 に 至 っ た も の,あ る い は 治 療 を必 要 と した も の を 中 等 度, 投 与 継 続 で きた 場 合 を 軽 度 と した. (7)有 用 性 臨 床 効 果 と副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の有 無 お よ び そ の 重 症 度 との 組 み 合 わ せ に よ り,Table 2に 示 す 基 準 に 従 っ て,極 め て 有 用,有 用,や や 有 用,有 用 性 な し の4段 階 お よ び判 定 不 能 と判 定 し た. (8)症 状 ・所 見,臨 床 検 査 値 お よび 胸 部 レ線 所 見 の改 善 度 主 治 医 が 調 査 表 に記 載 した 個 々 の 症 状 ・所 見, 臨 床 検 査 値 の 程 度 をTable3に 示 す 基 準 で 分 類 し,投 与 前 の 状 態 と比 較 して,症 状 ・所 見 につ い て は 投 与 開 始3,5,7,14日 後 に,臨 床 検 査 値 に つ い て は,投 与 開 始3,7,14日 後 に ど の よ う に推 移 した か を 検 討 した.胸 部 レ線 所 見 につ い て は 各 評 価 日の 点 数 を も とに 投 与 開 始7,14日 後(ま た は 投 与 中 止 時)に 同様 に検 討 した. 2)主 治 医 判 定 主 治 医 の 臨床 的 判 断 に よ り,感 染 症 の 重 症 度 を 重 症,中 等 症,軽 症 の3段 階,臨 床 効 果 を 著 効, 有 効,や や 有 効,無 効 の4段 階 お よび判 定 不 能 と 判 定 した.細 菌 学 的 効 果 は 起 炎 菌 の消 長 お よ び喀 痰 所 見 の 推 移 を も と に消 失,減 少 ま た は一 部 消 失, 不 変,菌 交 代 の4段 階 お よび 不 明 と判 定 した.安 全 性 は 支 障 な し,ほ とん ど支 障 な し,支 障 あ り(中 止 お よ び中 止 す べ きで あ った)の3段 階 で 判 定 し た.ま た 有 用 性 は 臨 床 効 果 と安 全 性 を勘 案 し,極 め て 有 用,有 用,や や 有 用,有 用 性 な しの4段 階 で判 定 した. 10.解 析 対 象 症 例 の 決 定 試 験 終 了 後keycode開 封 前 に個 々 の 症 例 につ い て コ ソ トロー ラ ー と小 委 員 会 が 検 討 し,解 析 対 象 症 例 を 決 定 した. 11. Key codeの 開封,解 析 小委 員 会 に お い て 所 定 の判 定 が な さ れ,判 定 内
Table 3 Criteria for evaluation of clinical symptoms and laboratory findings
容 に つ い て各 研 究 施 設 の試 験 担 当 医 師 の 確 認,了 承 の 上,各 症 例 の デ ー タを 固定 した 後,コ ソ トロ ー ラ ー に よ りkeycodeが 開 封 され た. 解 析 計 画 に つ い て はkeycode開 封 前 に 小 委 員 会 と コ ソ トロー ラ ーの 間 で-協議 した.解 析 方 法 は 主 に ノ ンパ ラ メ ト リ ック法 に よ り各 背 景 因 子,臨 床 効 果,細 菌 学 的 効 果,症 状 ・所 見 の 改善 度,副 作 用,臨 床 検 査 値 異 常 変 動,有 用 性 な どに つ い て 実 施 し,デ ー タ の 尺 度,性 質 に 応 じ てX2検 定, Fisherの 直 接 確 率 計 算 法 お よ びMann-Whitney のU検 定 を 用 い た.な お,検 定 は 有 意 水 準5%の 両 側 検 定 と した. II.成 績 1.総 症 例 お よ び解 析 対 象 症 例 総 投 与 症 例 数 は183例 で,そ の 内 訳 はCFPM群 94例,CAZ群89例 で あ った(Table4)。 この うち 小 委 員 会 に お い て解 析 対 象 と して の 適 否 を 検 討 し た 結 果,対 象 外 疾 患14例,前 治 療 薬 違 反1例,投 与 前 の 感 染 症 状 不 明 確2例,投 与 前 の胸 部 レ線 陰 影 不 明 確1例,基 礎 疾 患 重 篤4例,投 与 前 の胸 部 レ線 フ ィル ム無 し1例,投 与 量 不 足4例,併 用 薬 違 反4例,投 薬 方 法 違 反3例 の計34例(CFPM群 17例,CAZ群17例)を 除 く149例(CFPM群77例, CAZ群72例)を 臨 床 効 果 の 解 析 対 象 と した. 副 作 用 につ い て は,総 投 与 症 例183例 か ら,前 治 療 薬 違 反1例,基 礎 疾 患 重 篤4例,投 与 量 不 足3 例,併 用 薬 違 反3例,投 薬 方 法 違 反3例 の 計14例 (CFPM群9例,CAZ群5例)を 除 く169例 (CFPM群85例,CAZ群84例)を 副 作 用 の解 析 対 象 と した.
Table 4 Number of patients studies
*: X2- test
Cefepime細 菌 性 肺炎 比 較 試験 867 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 に つ い て は,副 作 用 解 析 不 採 用14例 に,さ ら に投 与 後 の 臨 床 検 査 未 実 施2例 お よび 臨 床 検 査 値 が 他 の 抗 生 剤 投 与 中 で あ った1 例,基 礎 疾 患 重 篤 化 に よ る シ ョ ック症 状 発 現 の た め 臨 床 検 査 値 変 動 が 不 明 で あ った1例,投 与 量 不 足(副 作 用 発 現)1例,併 用 薬 違 反(副 作 用 発 現) 1例 の6例 を加 え た 計20例(CFPM群13例,CAZ 群7例)を 除 く163例(CFPM群81例,CAZ群82 例)を 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の解 析 対 象 と した. 有 用 性 に つ い て は,臨 床 効 果 不 採 用 例34例 中, 副 作 用 に よ る中 止(投 与 量 不 足)の1例 を採 用 と し,150例(CFPM群77例,CAZ群73例)が 解 析 対 象 と な った. な お,不 採 用 理 由をTable5に 示 した が,両 群 間 に有 意 な差 は み られ な か った.ま た,本 試 験 で は対 象 患 者 に年 齢 の 上 限 を定 め て い た が,小 委 員 会 に お い て 患 者 の 全 身 状 態 な どを 考 慮 し検 討 さ れ た 結 果,解 析 対 象 に76歳 以 上 も含 め る こ と と した. 2.背 景 因子 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例149例(CFPM群77例, CAZ群72例)の 各 背 景 因 子 に つ い て 両 群 間 の 比 較 を 行 った. 1)診 断 名 小 委 員 会 に よ り判 定 され た 診 断 名 に基 づ き解 析
Table 5 Reasons for exclusion determined by committee
Table 6 Diagnosis classified by committee
*:Fisher -test
Table 7 Background of patients evaluated by committee
x2: x 2- test U: U-test F: Fisher-test
Cefepime細 菌 性肺 炎 比 較試 験 869
対 象 を細 菌 性 肺 炎 群(細 菌 性 肺 炎 お よび 肺 化 膿 症) とそ の 他 の 肺 炎 群(マ イ コ プ ラズ マ肺 炎,原 発 性 異 型 肺 炎,オ ウ ム病)に 層 別 した. 細 菌 性 肺 炎 を 対 象 と した 本 試 験 に お い て そ の他 の肺 炎 を 解 析 に 含 め た 理 由 と し て は,そ の 臨 床 症 状 が 細 菌性 肺 炎 に類 似 して お り治 療 の 初 期 の段 階 で は 明 確 に 区 別 す る こ とは 困 難 で あ り,そ の他 の 肺 炎 群 に診 断 され た 症 例 で も細 菌 感 染 が 混 在 して い る可 能 性 が あ る た め で あ り,こ れ ら はCFPM また はCAZ投 与 に よ り症 状 の 改 善 が み られ る場 合 が あ るか らで あ る.ま た1週 間 以 内 に投 与 を 中 止 した 症 例 で は抗 体 価 の測 定 が 行 わ れ な い 場 合 が あ る た め,両 群 を 明 確 に 区別 す る こ とは 困 難 で あ る た め,そ の 他 の 肺 炎 群 を解 析 よ り完 全 に除 外 す る こ とを 避 け た. 細 菌 性 肺 炎 群139例(CFPM群72例,CAZ群67 例),そ の 他 の肺 炎 群10例(CFPM群5例,CAZ群 5例)で あ り,両 群 間 に お け る診 断 名 別 の 分 布 に 有 意 差 は 認 め られ な か った(Table6). 2)性 ・年 齢 ・体 重 投 与 開 始 前 の対 象 患 者 の性 別,年 齢 別,体 重 別 の 分 布 に は 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か った (Table7). 3)重 症 度,基 礎 疾 患 ・合 併 症,投 与 前 抗 菌 剤, 併 用 薬,投 与 期 間 小 委 員 会 で 判 定 され た 重 症 度,基 礎 疾 患 ・合 併 症 の有 無 お よ び重 症 度,投 与 前 抗 菌 剤 の有 無,併 用 薬 の有 無,投 与 期 間 につ い て も両 群 間 の 分 布 に 有 意 差 は 認 め られ な か った(Table7). 4)症 状 ・所 見 お よ び 臨 床 検 査 値 本 試 験 開 始 前 の 体 温,咳 漱,喀 疾 量,喀 疾 性 状, 呼 吸 困 難,胸 痛,胸 部 ラ音,脱 水 症 状,チ ア ノ ー ゼ,動 脈 血 ガ ス(PaO2,PaCO2),WBC,ESR, CRPに つ い て,い ず れ の 項 目に お い て も両 群 間 の 分 布 に有 意 差 は 認 め られ な か った(Table8). 5)胸 部 レ線 所 見 本 試 験 開 始 前 に小 委 員 会 で 判 定 され た 胸 部 レ線 所 見 の点 数 につ い て も両 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った(Table9). 6)起 炎 菌 お よ び薬 剤 感 受 性 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例149例 の うち,起 炎 菌 が決 定 さ れ た も の は58例(CFPM群28例,CAZ群30 例)で あ った.起 炎 菌 判 明例 の うち52例(CFPM 群24例,CAZ群28例)が 単 独 菌 感 染 で,6例 (CFPM群4例,CAZ群2例)が 複 数 菌 感 染 で あ った.単 独 菌 感 染 に お け る起 炎 菌 と して は,S. pneumoniaeが 最 も多 く20株,次 い でHinfluenm 15株 で あ った.起 炎 菌 の 分 布 に は 両 群 間 に有 意 差
Table 9 Background (Severity of initial chest X-ray findings) of patients evaluated by committee
U:U-test
Cefepime細 菌 性 肺 炎比 較 試 験 871
Table 10 Distribution of causative organisms
F: Fisher-test
Table 11 Susceptibility distribution of causative organisms (Inoculum size 106 cells/ml)
U:U-test
は 認 め ら れ な か っ た(Table10).
起 炎 菌 の う ちCFPMお よ びCAZのMICを 測 定 し え た も の は45株(CFPM群 はS.pneumoniae, H.influenzae 各7株,K.pneumoniae 4株,,S. aureus 3株,Branhamella catarrhalis, Citrobacter freuNdii各1株 の 計23株,CAZ群 は S.pneumoniae,H.influemae 各6株,K. pneumoniae 4株,B.catarrhalis2株,S.aureus,
Streptococcus pyogenes,E.coli, P.aeruginosa各 1株 の 計22株)で あ っ た.そ のMIC分 布 に つ い て は 両 群 間 に 有 意、差 は 認 め ら れ な か っ た(Table 11). 3.臨 床 効 果 1)小 委 員 会 判 定 (1)疾 患 別 臨 床 効 果 小 委 員 会 に よ り判 定 され た 両 群 間 の 疾 患 別 臨床 効 果 をTable12に 示 した.全 症 例 で はCFPM群 77例 中 著 効3例,有 効63例,や や 有 効3例,無 効 8例,一 方,CAZ群72例 中 著 効2例,有 効65例, や や 有 効1例,無 効4例 で 有 効 率(有 効 以 上)は CFPM群85.7%,CAZ群93.1%と 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 疾 患 群 別 に み る と,細 菌 性 肺 炎 群 で はCFPM 群 の 有 効 率 は90.3%,CAZ群 で は94.0%で あ った
Table 12 Clinical efficacy by diagnosis evaluated by committee
Cl: confidence interval U : U-test
Table 13 Clinical efficacy by severity evaluated by committee
U:U-test
Cefepime細 菌 性 肺 炎比 較 試験 873 が,両 群 間 に有 意 差 は 認 め られ なか っ た. そ の 他 の 肺 炎 群 で はCFPM群5例 中 有 効1 例,CAZ群5例 中有 効4例 で あ った が,両 群 共 に 症 例 数 が5例 ず つ と少 な く,両 群 間 に有 意 差 は認 め られ なか っ た. (2)重 症 度 別 臨 床 効 果 全 症 例,細 菌 性 肺 炎 群,そ の 他 の肺 炎 群 の 各 々 に つ い て 小 委 員 会 に よ り判 定 され た 重 症 度 に よ り 層 別 し て 臨 床 効 果 を 両 群 間 で 比 較 し た(Table 13). 細 菌 性 肺 炎 群 に つ い て み る と,軽 症 例 で は CFPM群37例,CAZ群33例 の 有 効 率 は 各 々 91.9%と100%で,中 等 症 例 で は 各 々88.6%と 87.9%で あ った.こ れ ら は,両 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った.重 症 例 はCFPM群 に は み られ な か っ た が,CAZ群 に1例 み られ 有 効 と判 定 され
Table 14 Clinical efficacy by causative bacteria by committee
た.そ の他 の 肺 炎 群 お よび 全 症 例 に お け る重 症 度 別 臨 床 効 果 に つ い て も両 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った. (3)起 炎 菌 別 臨 床 効 果 小 委 員 会 に て起 炎 菌 が 決 定 され た58例(CFPM 群28例,CAZ群30例)に つ い て 起 炎 菌 の-菌種 別 に み た 臨床 効 果 を検 討 した(Table14).単 独 菌 感 染 例 で はCFPM群24例,CAZ群28例 にお け る有 効 率 は そ れ ぞ れ91.7%,89。3%で あ り両 群 に 有 意 差 は認 め られ な か った.単 独 菌 感 染 に お け る起 炎 菌 と し て 多 く検 出 され たSpneumoniaeに 対 す る 臨床 効 果 はCFPM群100%(10例/10例),CAZ群 90.0%(9例/10例)で あ り,H.influenzaeで は CFPM群87.5%(7例/8例),CAZ群100%(7 例/7例)と 両 薬 剤 と も高 い 有 効 率 を 示 した.い ず れ の 菌 種 に お い て も両 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った.複 数 菌 感 染 例 はCFPM群4例,CAZ群2 例 と症 例 数 が 少 な く充 分 な検 討 は で き な か った. また,起 炎 菌 が 決 定 さ れ た 全 症 例 に つ い て み る と, 両 群 と もほ ぼ 等 しい 臨 床 効 果 を 示 し,両 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った. 2)主 治 医 判 定 小 委 員 会 採 用 例 に対 す る 主 治 医 判 定 に よ る臨 床 効 果 をTable15に 示 した.全 症 例 で はCFPM群 77例 の 有 効 率 は85.5%,CAZ群72例 の 有 効 率 は 90.1%と 両 群 と も に 良好 で あ り,両 群 間 に有 意 差 を 認 め な か った.こ の うち の 細 菌 性 肺 炎 群 で は CFPM群72例 の 有 効 率 は87.9%,CAZ群67例 の 有 効 率 は89.6%で あ り,両 群 間 に 有 意 差 を 認 め な か った. また,そ の 他 の肺 炎 群 につ い て も両 群 間 に 有 意 差 は認 め な か っ た. 4。 細 菌 学 的 効 果 小 委 員 会 に て 起 炎 菌 が決 定 され た58例65株 に つ い て 両 群 の細 菌 学 的 効 果 を検 討 した(Table 16). -菌種 に関 係 な く一括 して細菌学的 効果を両群 間 で 比 較 す る と,細 菌 性 肺 炎 群 で はCFPM群32株 中 消 失31株,CAZ群32株 中 消 失29株 で あ り,消 失 率 は 各 々96.9%と96.7%と ほ ぼ 同 率 で あ っ た. 全 症 例 を 対 象 に した場 合 で も,両 群 の消 失 率 は CFPM群96.9%,CAZ群96.8%で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った.
Table 15 Clinical efficacy by diagnosis evaluated by doctors in charge
Cl: confidence interval U: U-test *: No. of patients were excepted from the calculation of the efficacy rate
Cefepime細 菌 性 肺炎 比 較 試験 875
Table 16 Bacteriological effect by causative organisms evaluated by committee
5.症 状 ・所 見,臨 床 検 査 値 お よび 胸 部 レ線 所 見 の 改 善 度 両 群 の 症 状 ・所 見,臨 床 検 査 値 お よ び胸 部 レ線 所 見 の 改 善 度 を,症 状 ・所 見 に つ い て は投 与 開 始 3,5,7,14日 後,臨 床 検 査 値 につ い て は 投 与 開 始3,7,14日 後,胸 部 レ線 所 見 に つ い て は投 与 開 始7,14日 後(ま た は 投 与 中 止 時)に 比 較 検 討 した.改 善 度 は投 与 開 始 前 に比 べ,1段 階 以 上 改 善 した 症 例 を 改 善 と し各 評 価 日に お い て投 与 開 始 前 か らの 変 動 が 「正 常 → 正 常 」 また は 「陰 性 →
Fig. 2 Improvement rates of clinical symptoms (All cases)
F: Fisher-test
●-● CFPM ○-○ GA4Z
Cefepime細 菌 性 肺 炎比 較 試 験 877 陰 性 」 で あ っ た もの は検 討 母 数 か ら除 い て 改 善 率 を 算 出 した. 症 状 ・所 見,臨 床 検 査 値 お よ び胸 部 レ線 所 見 の いず れ の 項 目に お い て も両 群 間 に有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た(Fig.2, 3, Tablel7). 6.副 作 用 お よび 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 1)副 作 用 副 作 用 解 析 対 象 症 例169例 中 小 委 員 会 に よ り副 作 用 あ り と判 定 され た 症 例 はCFPM群 で は85例 中5例(5.9%),CAZ群 で は84例 中4例(4.8%)
Fig.3 Improvement rates of clinical symptoms (Bacterial pneumonia group)
X2: X2-test
●-● ⊂FPM ○-○CAZ
Table 17 Degree of improvement of X-ray findings
U:U-test
Table 18 Side effects evaluated by committee
* : Fisher-test で あ った.い ず れ も中 等 度 以 下 で あ り,発 現 率 に 有 意 差 は認 め られ な か った(Table18).副 作 用 の 内 訳 はCFPM群 で発 疹1例,発 熱 ・発 疹2例,頻 尿1例,食 欲 不 振1例 で あ った.発 疹 の1例 は 投 与9日 後 に 発 現 し,投 与 を 中止 し,そ の後 ア レル ギ ー用 剤(強 力 ネ オ ミ ノフ ァー ゲ ンC(R))の 投 与 に よ り発 現4日 後 に 消 失 した.発 熱 ・発 疹 は2例 に 発 現 した が,1例 は 投 与9日 後 に 発 現 し投 与 中 止 後 処 置 な く発 現4日 後 に 消失 した.も う1例 に つ い て は 発 熱 が投 与11日 後 に,発 疹 が投 与14日 後 に 発 現 した が 投 与 は 継 続 した.発 熱 に つ い て は イ ン ドメ タ シ ソ(イ ン ダ シ ソ坐 剤(R))を用 い た が 投 与 終 了1日 後(発 現4日 後)に 消 失.発 疹 につ い て は 投 与 終 了2日 後(発 現2日 後)処 置 な く消 失 した. 頻 尿 の1例 は 抗 生 剤 の使 用 に よ る菌 交 代 に よ り真 菌 性 の 尿 路 感 染 症(膀 胱 炎)を 併 発 した もの で, 感 染 症学 雑 誌 第66巻 第7号
Cefepime細 菌 性 肺炎 比 較試 験 879 投 与4日 後 に 発 現 し た が 投 与 は 継 続 し た.フ ル コ ナ ゾ ー ル(ジ フ ル カ ン(R))投 与 に よ り発 現2日 後 に 消 失 し た.食 欲 不 振 の1例 は 投 与2日 後 に 発 現 し た が 投 与 継 続 し た.ア ズ レ ン ス ル ホ ン 酸 ナ ト リ ウ ム ・L-グ ル タ ミ ン(マ ー ズ レ ンS(R)),消 化 酵 素 製 剤(タ フ マ ッ クE(R))投 与 に よ り発 現5日 後 に 消 失 し た.CAZ群 で は 発 疹4例 で あ り,投 与 開 始 日 に 発 現,投 与 中 止 し,そ の 後 ア レ ル ギ ー 用 剤(強 力 ネ オ ミ ノ フ ァ ー ゲ ンC(R))投 与 に よ り発 現5日 後 に 消 失 し た 症 例,投 与1日 後 に 発 現,投 与 を 中 止 し,そ の 後 マ レ イ ン 酸 ク ロ ル フ ェ ニ ラ ミ ソ(ポ ラ ラ ミ ン(R))投 与,吉 草 酸 ベ タ メ タ ゾ ン ・硫 酸 ゲ ン タ マ イ シ ン(リ ン デ ロ ンVG(R))外 用 に よ り発 現32日 後 に 消 失 し た 症 例,投 与1日 後 に 発 現 し た が 投 与 継 続 し,マ レ イ ン 酸 ク ロ ル フ ェ ニ ラ ミ ン(ポ ラ ラ ミ ン(R)),ア レ ル ギ ー 用 剤(強 力 ネ オ ミ ノ フ ァ ー ゲ ンC(R))投 与 に よ り発 現1日 後 に 消 失 し た 後,マ レ イ ン 酸 ク ロ ル フ ェ ニ ラ ミ ン(ポ ラ ラ ミ ン(R))の み を 投 与,投 与6日 後 に 再 び 発 疹 発 現 し,ア レ ル ギ ー 用 剤(強 力 ネ オ ミ ノ フ ァ ー ゲ ンC(R))投 与 に て 消 失,そ の 後 試 験 薬 剤 投 与 前 に ア レ ル ギ ー 用 剤(強 力 ネ オ ミ ノ フ ァ ー ゲ ンC(R))投 与 に よ り発 疹 発 現 が な く な っ た 症 例,投 与11日 後 に 発 現,投 与 中 止 し,ア レル ギ ー用 剤(強 力 ネ オ ミ ノ フ ァ ー ゲ ンC (R))投与 に よ り,発 現1日 後 に消失 した症例 の4例 で あ った. 2)臨 床 検 査 値 異 常 変 動 解 析 対 象 症 例163例 中 小 委 員 会 に よ り臨 床 検 査 値 異 常 変 動 と判 定 され た 症 例 はCFPM群81例 中 23例(28.4%),CAZ群82例 中28例(34.1%)で あ り,両 群 間 に 有 意 差 は認 め られ な か った(Table 19).そ の 内 訳 はCFPM群 で はGPT上 昇 が18件 と最 も多 く,次 い でGOT上 昇9件,好 酸 球 増 多4 件 の順 で,CAZ群 で はGPT上 昇 が15件 と最 も多 く,次 い でGOT上 昇11件,好 酸 球 増 多9件 の 順 で 多 か った.各 項 目別 で も両 群 間 に有 意 差 は 認 め ら れ な か った(Table 20). 7.有 用 性 1)小 委 員 会 判 定 小 委 員 会 に よ り,Table 2に 示 した 基 準 に基 づ い て 判 定 さ れ た 有 用 性 をTable 21に 示 した. 全 症 例 に お げ る有 用 率(有 用 以 上)はCFPM群 で84.4%,CAZ群 で89.0%で あ り,両 群 間 に有 意 差 を 認 め な か った. 細 菌 性 肺 炎 群 につ い て み る と,有 用 率 はCFPM 群88.9%,CAZ群91.2%で あ り両 群 間 に有 意 差 は
Table 19 Abnormal laboratory findings evaluated by committee
Table 20 Abnormal findings in laboratory tests
F: Fisher-test
Table 21 Utility evaluated by committee
Cl: confidence interval U: U-test
Table 22 Utility evaluated by doctors in charge
Cl: confidence interval U: U-test*
: No. of patients were excepted from the calculation of the utility rate
認 め られ な か った. そ の他 の 肺 炎 群 に お い て も両 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った. 2)主 治 医 判 定 小 委 員 会 採 用 例 に お い て 主 治 医 に よ り判 定 さ れ た有 用 性 をTable 22に 示 し た.全 症 例,細 菌 性 肺 感 染 症学 雑 誌 第66巻 第7号
Cefepime細 菌 性 肺炎 比 較 試験 881 炎 群 お よび そ の他 の肺 炎 群 の いず れ に お い て も小 委 員 会 判 定 と 同様 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った. III.考 察 CFPMは 新 し い 注 射 用 セ フ ェム 系 抗 生 物 質 で 各 種 β-lactamaseに 安 定 な ば か りで な く,そ の結 合 親 和 性 が低 く,β-lactamase産 生 株 に 対 し て も 強 い抗 菌 力 を 示 し,既 存 の 第 三 世 代 抗 生 物 質 に比 べ 抗 菌 ス ペ ク トル も一 層 拡 大 さ れ て い る.特 にS. aureus,S.pneumoniae等 の グ ラ ム陽 性 菌 に 強 い 抗 菌 力 を示 し,P.aeruginosaを 含 む グ ラ ム陰 性 菌 に 対 し て もCAZと 同 等 の 抗 菌 力 を 保 持 し て い る1).マ ウ ス感 染 症 モ デル に お け る治 療 実 瞼 で は, in vitroの 抗 菌 力 を 良 く反 映 したED50値 が 得 ら れ て い る4)とと も に,良 好 な臓 器 ・組 織 移 行 が 認 め られ て い る10). す で に 全 国210機 関 に お い て 実 施 され た 一 般 臨 床 試 験 で,各 科 領 域 の 各 種 細 菌 感 染 症1,099例 に使 用 され,優 れ た 治 療 成 績 が 得 られ た こ とが 第38回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会 で の 新 薬 シ ソ ポ ジ ウ ム に お い て 報 告 さ れ て お り,呼 吸 器 感 染 症 に 対 し て は 77.9%(226例/290例)の 有 効 率 が 得 られ,そ の う ち肺 炎 に対 して も78.2%(111例/142例)の 有 効 率 が示 され た6). 今 回 我 々はCFPMの 細 菌 性 肺 炎 に 対 す る 有 効 性,安 全 性 お よび 有 用 性 を 客 観 的 に評 価 す る 目的 でCAZを 対 照 薬 と して 全 国38施 設 お よ び そ の 協 力 施 設 に お い て 比 較 試 験 を 実 施 した. 対 照 薬 と してCAZを 選 定 した 理 由 は 本 試 験 の 対 象 疾 患 で あ る細 菌 性 肺 炎 とそ の 主 要 起 炎 菌 で あ るH.influenzae,S.pneumOniae,K.pneumo-niae,S.aureus等 に対 す る適 応 が 承 認 され て い る 注 射 用 セ フ ェ ム系 抗 生 物 質 で あ り,セ フ ェ ム骨 格 の7位 側 鎖 に α-メ トキ シ イ ミノ ア ミ ノチ ア ゾー ル 基 を 有 し,3位 側 鎖 と2位 カル ボ キ シ ル 基 との 間 で 分 子 内 塩 を つ くる ベ タ イ ン構 造 を有 す る な ど の化 学 構 造,抗 菌 ス ペ ク トル お よ び体 内 動 態 が 本 剤 と類 似 し7),現 在 日常 診 療 に 汎 用 され そ の 有 用 性 が 確 立 して い る こ とを考 慮 した.CAZの 投 与 量 はCefotiam(CTM)を 対 照 薬 と した 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る二 重 盲 検 比 較 試 験8)にお い て,細 菌 性 肺 炎 に 対 し て そ の 有 用 性 が 確 認 さ れ て い る1日 2.Og投 与 と した.CFPMの 投 与 量 に つ い て は,一 般 臨 床 試 験 で の 細 菌 性 肺 炎 に 対 す る検 討 結 果 で, 1日 投 与 量2.0gに て 投 与 さ れ た 症 例 数 が 全 体 の 81.0%(115例/142例)を 占め,そ の有 効 率 は78.3% (90例/115例)と 満 足 で き る もの で あ った.副 作 用 の 発 現 率 は 他 の 領 域 も含 め,1日2.09投 与 で は 2.0%(18例/895例)で あ り,そ の主 な もの は発 疹 等 の ア レル ギ ー 症 状 で あ った. ま た 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 に つ い て は1日2.Og 投 与 で8.5%(73例/861例)の 発 現 率 で あ り,血 清 トラ ン ス ア ミナ ーゼ の 上 昇,好 酸 球 の 増 多 が 主 で, 特 に 留 意 す べ き も の は み られ て お らず6),安 全 性 に お い て も従 来 の 注 射 用 セ フ ェ ム系 抗 生 物 質 と同 程 度 と考 えた.ま た 本 剤1.0g点 滴 静 注 時 に お け る 喀 痰 中 濃 度 の ピー ク値 は0.79∼3.33μg/ml5)で あ り,細 菌 性 肺 炎 の 主 要 起 炎 菌 に対 す るMIC90値 を 上 ま わ る良 好 な移 行 性 を 示 す こ と お よ び慢 性 気 道 感 染 症 を 対 象 と した 臨 床 用 量 比 較 試 験 成 績 を 総 合 的 に考 慮 して,1日2.0gに てCFPMの 有 効 性,安 全 性 お よび 有 用 性 の 評 価 を行 うこ とが妥 当 で あ る と考 え た. 今 回 の 比 較 試 験 の 試 験 薬 剤 投 与 総 症 例 は183例 (CFPM群94例,CAZ群89例)で あ っ た が,不 適 切 な 症 例 は 小 委 員 会 に お い て 効 果 判 定 か ら 除 外 し,臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 数 は149例(CFPM群77 例,CAZ群72例)で あ った.な お,主 治 医 が 判 定 した もの に つ い て も合 わ せ て解 析 した. 小 委 員 会 判 定 に お け る 臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 149例 の 内,肺 化 膿 症 の5例 は肺 実 質 の細 菌 感 染 に よ る炎 症 で あ り,細 菌 性 肺 炎 と本 質 的 な差 異 が 少 な い との 判 断 の 下 に 細 菌 性 肺 炎 に 加 え て 解 析 し た. CFPMに お け る今 回 の 成 績 は,一 般 臨 床 試 験 で の 肺 炎 に 対 す る1日2.Og投 与 時 の 有 効 率78.3% よ り高 い 有 効 率90.3%を 示 した が,こ れ は 比 較 試 験 とい うこ とで,薬 効 判 定 に適 した 症 例 が選 択 さ れ た こ と に起 因 して い る と考 え られ る.一 方, CAZの 今 回 の 成 績 は,CTMと の比 較 試 験8)の際 の 細 菌 性 肺 炎 に対 す る有 効 率60.6%(小 委 員 会 判 定),70.1%(主 治 医 判 定)よ り高 い 有 効 率 を 示 し
た が,こ れ は 本 来 難 治 症 例 が 多 い と さ れ る80歳 以 上 の 症 例11)が 本 試 験 で はCAZ群 に4例 み ら れ た の に 対 し,CTMと の 比 較 試 験 で は9例 み ら れ て い る こ と,お よ び 重 症 例 が 本 試 験 で はCAZ群 に 1例 の み み ら れ,有 効 で あ っ た の に 対 しCTMと の 比 較 試 験 で は8例 み ら れ て お り,そ の 有 効 率 が 25%(2例/8例)と 低 率 で あ っ た こ と な ど に 起 因 し て い る と も 思 わ れ た. ま たCefpirome(CPR)と の 比 較 試 験12)の 際 の 細 菌 性 肺 炎 に 対 す るCAZの 有 効 率84.1%(小 委 員 会 判 定),88.5%(主 治 医 判 定)と は,ほ ぼ 同 等 の 値 で あ っ た. 起 炎 菌 別 臨 床 効 果 お よ び 起 炎 菌 別 細 菌 学 的 効 果 で は,細 菌 性 肺 炎 に お い て し ば し ば み ら れ,か つ 本 試 験 に お い て も 起 炎 菌 と し て 多 く検 出 さ れ た S.pneumoniae,H.influenzaeに 対 し,両 薬 剤 と も優 れ た 臨 床 効 果 お よ び 消 失 率 を 示 し,両 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ ず 両 薬 剤 の 成 績 は ほ ぼ 同 等 と 判 断 さ れ た.マ イ コ プ ラ ズ マ 肺 炎,原 発 性 異 型 肺 炎, オ ウ ム 病 に お け る 有 効 率 はCFPM群20.0%(1 例/5例),CAZ群80.0%(4例/5例)で あ っ た が, こ の 種 の 肺 炎 に お い て は,そ の 経 過 中 に 自 然 治 癒 傾 向 が あ る こ と,検 討 に 足 る 症 例 数 で な か っ た こ と,ま た 両 薬 剤 が と も にM.pneumoniaeに 抗 菌 力 を 有 し な い こ と を 考 慮 す る と,薬 剤 に よ る 効 果 の 差 と は 考 え ら れ な か っ た. 副 作 用 発 現 率 はCFPM群5.9%,CAZ群4.8% で あ り,そ の 発 現 率 は そ れ ぞ れ の 領 域 で の 一 般 臨 床 試 瞼 の 結 果(CFPM2.8%,CAZ3.6%)よ り 高 率 で あ っ た が,他 薬 剤 の 呼 吸 器 系 感 染 症 に 対 す る 副 作 用 発 現 率 を み て み る とCefminox (CMNX)の5.0%13),Ceftizoxime(CZX)の 5.4%14),Cefpimizole(CPIZ)の9.7%15),CPRの 5.6%12)な ど の 報 告 が あ り,決 し て 高 率 と は い え な い も の で あ る. 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の 発 現 率 はCFPM群 28.4%,CAZ群34.1%で あ り,こ の 発 現 率 も前 述 の 比 較 試 験 の 成 績CMNX 22.4% 13),CZX 23.4%14),CPIZ 26.6%15),CPR 35.7%12)と 大 差 な い も の と 考 え る. 有 用 性 に 関 し て は,小 委 員 会 判 定 お よ び 主 治 医 判 定 とも に両 群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った. 以 上,細 菌 性 肺 炎 に 対 す るCFPMとCAZと の 比 較 試 験 を 実 施 し た結 果,CAZと ほ ぼ 同等 の 有 効 性,安 全 性 が 確 認 さ れ,CFPMは 臨 床 上 有 用 な薬 剤 で あ る こ とが 示 され た. 文 献 1) 益 吉 眞 次, 三 橋 進, 井 上 松 久, 平 岡 聖 樹, 松 井 裕 之: Cefepime(BMY-28142)に 対 す る 細 菌 学 的 検 討. Chemotherapy, 39 (S-2): 1-14, 1991. 2) 中 島 光 好, 植 松 俊 彦, 金 丸 光 隆, 中 名 生 宏, 城 殿 正 博, 清 水 孝 容, 石 川 清 康: Cefepime (BMY-28142) の 臨 床 第 一 相 試 験. Chemotherapy, 39 (S-2): 104-116, 1991. 3) 副 島 林 造, 二 木 芳 人: 呼 吸 器 感 染 症.β-ラ ク タ ム 系 薬 (上 田 泰, 清 水 喜 八 郎 編), p.751-759, 南 江 堂, 東 京, 1987. 4) 西 野 武 志, 大 概 雅 子, 益 吉 眞 次, 光 野 尚 子, 平 岡 博 美: Cefepime (BMY-28142)のin vitroお よ び in vivo抗 菌 力. Chemotherapy, 39 (S-2): 59-67, 1991. 5) 佐 藤 る り子, 西 岡 き よ, 荻 原 央 子, 佐 藤 裕 子, 三 浦 康 子, 丹 野 恭 夫, 滝 島 任: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCefepimeの 喀 痰 中 移 行 お よ び 臨 床 的 検 討. Chemotherapy, 39 (S-2): 127-131, 1991. 6) 原 耕 平: 第38回 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会. 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム. Cefepime, 長 崎, 1990. 7) 石 引 久 彌: 第30回 日本 化 学 療 法 学 会 総 会. 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ムI.SN-401 (Ceftazidime), 東 京, 1983. 8) 原 耕 平, 他 二呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCeft-azidimeとCefotiamと の 薬 効 比 較 試 験 成 績. 感 染 症 誌, 58 (7): 663-702, 1984. 9) 日本 化 学 療 法 学 会 二最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 測 定 法 再 改 訂 に つ い て. Chemotherapy, 29: 76-79, 1981. 10) 平 野 実, 益 吉 眞 次, 近 藤 昇 一 郎, 朝 井 保 美, 沖 俊 一: ラ ッ トに お け るCefepimeの 体 内 動 態 一 血 中 濃 度, 臓 器 内 分 布, 代 謝, 尿 中 ・胆 汁 排 泄 一. Chemotherapy, 39 (S-2): 97-103, 1991. 11) 上 田 泰, 松 本 文 夫, 平 林 哲 朗: 年 齢 の 推 移 か ら み ま わ が 国 感 染 症 患 者 の 変 遷. 日 本 医 事 新 報, 3215: 22-26, 1984. 12) 副 島 林 造, 他 二呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るcefpirome sulfate (CPR) とceftazidimeの 薬 効 比 較 試 験. 感 染 症 誌, 65 (4): 400-422, 1991. 13) 三 木 文 雄, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCefminox (MT-141)とCefotaximeの 薬 効 比 較 試 験 成 績 感 染 症 誌, 59 (2): 115-163, 1985. 14) 三 木 文 雄, 他 二呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るCeftizox-imeとCefazolinの 薬 効 比 較 試 験 成 績 (第2報). Chemotherapy, 29: 994-1050, 1981. 15) 副 島 林 造, 他: 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す るAC-1370と Cefoperazoneの 二 重 盲 検 法 に よ る 薬 効 比 較 試 験 成 績. Chemotherapy, 33: 481-512, 1985. 感 染 症学 雑 誌 第66巻 第7号
Cefepime細 菌 性肺 炎 比較 試 験 883
A Comparative Study of Cefepime for Bacterial Pneumonia Atsushi SAITO, Yoshiteru SHIGENO, Yuei IRABU & Hiroshi FUKUHARA The First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of The Ryukys
Soukichi ONODERA & Hitoshi NAKANO
The First Department of Internal Medicine, Medical College of Asahikawa Tetsuo SHIMIZU, Nobuhiro SASAKI, Hirotaka HASHIZUME, Yuka FUJITA,
Takashi HIROSHIMA & Eiichi SAKAI
Department of Internal Medicine, Dohhoku Hospital National Sanatorium Akira SAITO & Ichiro NAKAYAMA
College of Medical Technology, Hokkaido University and Related Hospital Yohmei HIRAGA & Mitsuhide OHMICHI
Department of Respiratory Disease, Sapporo Hospital, Hokkaido Railway Company Kazuo TAKEBA, Ken OSONOI, Miyoko SAITO & Hirohisa KURODA
The Third Department of Internal Medicine, Hirosaki University, School of Medicine and Related Hospital Masao TAMURA, Kazuki KONISHI, Yoshiaki MORI, Akiho OBARA,
Kazuo OBARA, Hitoshi KOBAYASHI & Junichi OGAWA The Third Department of Internal Medicine, Iwate Medical University
Kunio KUDO & Munehiko ISHII
Department of Respiratory Diseases, National Sendai Hospital Masakichi MOTOMIYA, Akira WATANABE, Yoshihiro HONDA,
Yutaka TOKUE & Mitsunobu HONMA
Department of Internal Medicine, The Research Institute for Chest Disease and Cancer, Tohoku University and Related Hospital
Masataka KATSU & Keisuke KUGA National Kasumigaura Hospital
Junzaburou KABE, Hitoshi ARIOKA & Hiroko ARIOKA Division of Respiratory Diseases, National Medical Center Hospital
Masaru KOYAMA
Department of Internal Medicine, Tokyo Kyosai Hospital Kouichiro NAKATA & Yoshitaka NAKAMORI Division of Respiratory Diseases, Toranomon Hospital
Osamu SAKAI, Jingorou SHIMADA, Kohya SHIBA & Masaki YOSHIDA The Second Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine
Hiroichi TANIMOTO, Kazuo OBARA & Tetsuo OKAMURA
The Fourth Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine Hiroyuki KOBAYASHI, Toru SAKAYORI, Hiroshi OSHITANI & Hiroaki TAKEDA
First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyorin University Shoichiro IRIMAJIRI, Yasuo MATSUOKA & Mitsuo OBANA
Department of Internal Medicine, Kawasaki Municipal Hospital Takao OKUBO & Hirotada IKEDA
First Department of Internal Medicine, Yokohama City University, School of Medicine Fumio MATSUMOTO, Iwao SAKURAI & Takayuki TAKAHASHI
Department of Infectious Diseases, Kanagawa Prefectural School of Nursing and Hygiene Hospital Shigeki ODAGIRI, Hiroshi TAKAHASHI, Kenichi TAKAHASHI,
Yasutsugu AMANO & Takashi SAKUMA
Masaaki ARAKAWA, Koichi WADA, Takashi KAWASHIMA, Masanaga TAKATO & Shigeyuki HOSHINO
The Second Department of Medicine, Niigata University, School of Medicine and Related Hospital
Osamu SEKINE & Yasutoshi SUZUKI
Department of Internal Medicine, Suibarago Hospital
Toshihiko TAKEUCHI, Yoshimitsu HAYASHI & Kazuhide YAMAMOTO
The First Department of Internal Medicine, Medical School, Nagoya City University
Toshiyuki YAMAMOTO, Kanzo SUZUKI, Toru MATSUURA & Satoru ADACHI
Department of Internal Medicine, Nagoya-shi Koseiin Geriatric Hospital
Fumiyuki KUZE, Takako MURAYAMA, Nobuo INABA, Yoshio ODA & Akira KAGIOKA
The First Department of Medicine, Chest Disease Research Institute, Kyoto University and Related Hospital
Fumio MIKI
Department of Internal Medicine, Tane General Hospital
Rinzo SOEJIMA, Yoshihito NIKI, Jiro HINO & Masaru SUMI
Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine, Kawasaki Medical School
Toshiharu MATSUSHIMA, Masayoshi KAWANISHI & Makoto KIMURA
Second Department of Medicine, Kawasaki Medical School, Kawasaki Hospital
Shunkichi HIRAKI, Yohichi WATANABE & Masashi ARAKI
Department of Internal Medicine, Okayama Red Cross Hospital
Takao SASAKI, Yukio MATSUMOTO, Yuji SUGIMOTO & Hidemi TERAMOTO
The Third Department of Internal Medicine, Tottori University, School of MedicineMichiro YAMAKIDO, Kenji HASEGAWA, Takashi TSUYA, Kenichiro SADAMOTO,
Masao KUWABARA, Masanobu OKADA, Kenichi ARITA, Masao DOI, Kazuhiro DAIDO, Jitsuro YANAGIDA, Kenichiro WATANABE, Yuichi ATA, Motohiro SUGIHARA,
Masato YUKUTAKE, Kouichi AWAYA & Yoshihisa IHARA
The Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Hiroshima University and Related Hospitals
Yoshihiro SAWAE, Nobuyuki SHIMONO & Yukio KUMAGAI
School of Health Sciences, Kyushu University
Takahito HIROSE & Kei SATO
Department of Internal Medicine, National Minami Fukuoka Chest Hospital
Kohtaro OHIZUMI, Youichiro ICHIKAWA, Masako TANAKA, Yoshiyuki Mi"1'S UTAKK, Kazuma FUJINO, Mikio KUBUSHIRO & Toshihiro HIGASHI
The First Department of Internal Medicine, Kurume University, School of Medicine and Related Hospitals
Kohei HARA, Shigeru KOHNO, Hironobu KOGA & Mitsuo KAKU
The Second Department of Internal Medicine, School of Medicine, Nagasaki University and Related Hospital
Keizo MATSUMOTO & Kazunori OHISHI
Department of Internal Medicine, Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University and Related Hospital
Kiyoshi SHIMA & Shinobu TAKENAKA
Department of Internal Medicine, Kumamoto City Municipal Hospital
Masaru NASU, Yoichiro GOTO, Tohru YAMAZAKI, Hiroyuki NAGAI, Takayoshi TASHIRO, Hiroshi NAGAOKA & Kaoru NAKAMA
The Second Department of Internal Medicine, Medical College of Oita and Related Hospital
Nobuya OGAWA
Pharmacology, Ehime University, School of Medicine
Nobuchika KUSANO
Central Clinical Laboratory, University of the Ryukys Hospital
The efficacy, safety and usefulness of cefepime (CFPM), a new cephem antibiotic, in bacterial
Cefepime細 菌 性 肺 炎比 較 試 験 885
