著者 滝口, 雅文

熊本大学学術リポジトリ

細胞傷害性Ｔ細胞からのHlV‑1の逃避機序に閏する 研究

著者 滝口, 雅文

発行年 2008‑04

URL http://hdl.handle.net/2298/9649

細胞傷害性Ｔ細胞からの

HlV-1の逃避機序に閏する研究

課題番号:18390141

平成１ｓ～１９年度科学研究費補助金 基盤研究（Ｂ）研究成果報告書

平成２０年４月

研究代表者滝ロ雅文

熊本大学エイズ学研究センタ

＜研究の概要＞

ＨＩＶ1感染者のなかには、長期間にわたりほとんど免疫能が落ちず、HIVら１のウイルス量が 極めて低いままであるlongtermnonprogressor（I」TNP）や、ＡＩＤＳへの進行が遅いslow progressor（S,Pro)、進行が早いprogressor⑰ro)がいることが知られている。一方、ｍＮＰ やslowprogressorとHLA．B*57/B*58,.B*27、Ｂ*5101との正の相関が知られており、海外 ではHLA-B*57/B*５８とHLA．Ｂ*２７がどのようにして関与しているかを明らかにしようとす

る研究が進んでいるが、その機序はまだ解明されていない。日本では、HLA-B*57/B*58,.B*２７ を持っている人は極めて少なく、唯一HLA-B*５１を持った感染者を用いた研究のみが可能で ある。最近我々は、２つのHLAＢ*5101拘束`性Polエピトープ特異的ＣＴＬが、非常に強い HIVも１増殖抑制能を示すことを明らかにし、これらのＯＴＬが体内でHIVも1増殖抑制に関与し ている可能性を示唆した。そこで、HLA．B*5101を持っているHIVも1感染者にITNＰやslow progressorがなぜ多いのか､またどのような機序で多くの感染者がＡＩＤＳへと進行するのかを 明らかにする研究を行った。

２つのHLA-B*5101拘束`性Polエピトープ(Pol283及びPol743）のテトラマーを用いてこ れらのエピトープに対する特異的ＣＤ８Ｔ細胞数を測定した。これらのHIVL1特異的ＣＴＬとウ イルス量との相関を検討した結果､患者のウイルス量とPol288特異的ＯＴＬの数が逆相関して いることが明らかになった。一方、Pol743特異的ＯＴＬの数とは正の相関が見られた(図１)。

これらの結果から、Pol283特異的ＣＩＬは、患者体内でウイルス増殖を抑制していると考えら れたが、Pol743のウイルス量抑制への関与が少ないと考えられた．一方、Pol283エピトープ は、Ｉ」ＩＮＰではエスケープ変異が見られなかったが、ウイルス量が高くなっているＳ､Proや Proでは、８番目のアミノ酸が置換したエスケープ変異が見られた。Pol743特異的ＣＴＬは ほとんどの患者で検出され､ＯＴＬの認識が障害される変異は見られなかった。以上のことから Pol283エピトープ上に見られる逃避変異の出現により、これらのウイルスを排除できなくな

り、病態が進行することが明らかになった。

１

図１HLAＢ*5101拘束性Pol特異的ＣＤ８Ｔ細胞とウイルス量との相関

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＜研究組織＞

研究代表者：滝口雅文（熊本大学エイズ学研究センター教授）

分担研究者：岡慎一（国立国際医療センター・エイズ治療・研究開発センターセンター長）

＜交付決定額（配分額）＞

(金額単位：円）

２

直接経費 間接経費 合計

平成１８年度 7,600,000 2,280,000 9,880,000

平成１９年度 6,700,000 2,010,000 8,710,000

総計 14,300,000 4,290,000 18,590,000

＜研究発表＞

（１）論文等

YukaKawashima，ManamiSatoh，ShinichiOka,TakumaShirasaka，andMasafUmiTakigUchi，

Diffbr巳ｎｔｉｍｍｕｎｏｄｏｍｍａｎｃｅｏｆＨⅣ-1-specificCTLepitopesamong3subtyｐｅｓｏｆＨＬＡ－Ａ*２６ associatedwithslowprogressiontｏＡｍＳ,BiochemBiophys・Res・Ｃｏｍｍｕｎ､366;612-616,2008

1．

MamomFUjiwaraJunkoTanuma,HirokazuKoizumi,YukaKawashima,KazutakaHonda,Saori MasmokaRAizawaSachiDohki，ShinichiOkaandMasafilmiTakiguchi，DiffbrentAbilityof EscapeMUtant-SpecificCytotoxicTCellstoSuppressReplicationofEscapeMutamand Wild-typelnV-1inNewHosts,Ｊ・ViroＬ８２:138-147,2008

2．

3．MamoruFUiiwaraandMasafilmiTakiguchi，ＨⅣ-1-SpecificCTLsEf[bctivelySuppress ReplicationoflⅡＶ－１ｍＩⅡV-1-infbctedMacrophages,BloodlO9:4832-4838,2007

4． TakamasaUeno，YUkaldegami，ChihiroMotozono，ShinichiOkaandMasafbmiTakiguchi，

AlteringeffectsofantigenicvariationsmHIV-1onantiviraleffbctivenessofIⅡV-specificCTLsJ ImnunoL178:5513-5523,2007

ElizabethBolesta,A1eksandraKowalczyk,AndrzQiWierzbicki,CherylEppolito,YUtaroKaneko，

MasafUmiTakigUchi,ProtulAShrikantandDanutaKoZbor:IncreasedLavelandLongevityof PmtectivelnmuneResponseslnducedbyDNAVaccineExpressmgtheHⅣ－１EnvGlycoprotein WhenCombinedwithofIL-21andL-15GeneDeliveIy,Ｊ,Immuno1.177:177-191,2006

5．

MikiKawada，Hirokolgarashi,AkikoTakeda,TetsuoTsukamoto，HiroyukiYamamoto，Sachi Dohki，MasafimliTakiguchi，andTetsuroMatano：Involvementofmultipleepitope-specific cytotoxicTlymphocyteresponsesmvaccine-basedcontrolofsimianimmunodeficiencyvlrus replicationinrhesusmacaques,Ｊ・ViloL80:19491958,2006

6．

（２）学会発表等

YuichiYagita,YUkaKawashima,YasuoAriumi,MamoruFUjiwam,ShinichiOka,andMasafiJmi TakigUchi,AccumulationofescapemutantsbyPol283-8-specificcytotoxicTlymphoCytesin2 diEferentHLAclassIrestriction，４thlntemationalAmSSocietyConibrence2007(Sydney，

Australia)July22-26,2007

1．

YUichiYagita,YUkaKawashima,YasuoAriumi,MamomFUjiwar1ShinichiOka,andMasafUmi Takiguchi，SelectionofviralmutationsbyPol283-8-specificCTLsin2differentHLAclassI restrictions,8thAmSSemmarinKUMAMOTO(Kumamoto,Japan)September13-14,2007

2．

MamomFUjiwara,Tanuma,』.,YukaKawashima,HirokazuKoizumi,KazutakaHonda,Shinici OkaandMasafhmiTakigUchi,DifferentAbilityofEscapeMutant-SpecificCytotoxicTCeUsto SuppressReplicationofEscapeMutantandWild-typeHIV-1mNewHosts,８thAIDSSemmarin KUMAMOTOqmmamoto,Japan)Ｓｅptemberl3-14,2007

3．

YukaKawashima,MamomFUjiwaraHiroyukiGatanaga,AtsukoHachiya,MitsutakaKitano，

HirokazuKoizumi，ShiniciOkaandMasafhmiTakiguchi，ControlofHIV-1replicationby HⅣ-1-specificCTLmHLA-B*51＋long-termnonprogressors，８thAIDSSeminarm

KUMAMOTO(Kumamoto,Japan)September13-14,200７

4．

5． Masah』miTakiguchi,ControlofHIV-1byHIV-1-specificＣＴＬｍｖｉｔｍａｎｄｍｖｉｖｏ,Centerfbr AmSResearch，KumamotoUniversity，１０thAnniversarySymposium（Kumamoto，Japan）

Novemberl5-16,2007

6． YukaKawashima,MamoruFUjiwaraandMasafhmiTakiguchi;LongtermControlofHIV-1by HIV-1-SpecificCTLsandAppearanceofLowerFimessVirusmHLA-B*51+Longterm non-progressors,第37回日本免疫学会学術集会(東京)１１月２０日-22日,２００７ 藤原守、田沼順子、小泉寛和､川島夕佳、本田一賞､松岡佐織､岡慎一､滝口雅文

(2007)HLA-A*2402拘束性HIV-1Nef由来免疫ドミナントエピトープ領域のエスケープ変異に対 する細胞傷害性Ｔ細胞の応答第55回日本ウイルス学会学術集会(札幌)10月２１日-23日

7．

４