専門分野
集中治療、人工呼吸管理、肺生理学、Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS- 急性呼吸 促迫症候群)、Ventilator Induced Lung Injury (VILI- 人工呼吸器関連肺傷害)、Lung Imaging (dynamic CT、EIT)、食道バルーン管理 (経肺圧管理及び不同調管理)、横隔膜電気活動モニタ リング (EAdi) 麻酔集中治療領域への科学的貢献 2018 年 8 月現在の業績サマリー 論文 50 本 (Impact factor15 以上の雑誌に掲載されている論文は 11 本) 本 5 章 講演 (過去 4 年間) 44 講演 (英語: 27、日本語: 17) 貢献 #1- 人工呼吸器関連肺傷害の新しいメカニズム- 自発呼吸関連肺傷害の発見とその管理法 の解明 長年、人工呼吸管理中は常に自発呼吸を温存することが推奨されてきた。我々は、肺傷害が軽度 である時は人工呼吸管理中に自発呼吸を温存するとその呼吸努力は穏やかで呼吸循環に有利に 作用するが、肺傷害が重度の時は、人工呼吸管理中に自発呼吸を温存すると呼吸努力がコント ロールできず、逆に肺傷害を悪化させることを明らかにした- 自発呼吸関連肺傷害 (Yoshida T, et al. Crit Care Med 2012, Yoshida T, et al. Crit Care Med 2013)。さらに、重度肺傷害では自 発呼吸温存時、横隔膜収縮によって発生する陰圧の胸膜圧が無気肺により圧の伝播が阻害され、 横隔膜周囲の背側肺に局在化することによって非常に不均一な換気様式を呈することを発見し た。Electrical Impedance Tomography (EIT)及び dynamic CT という新しい lung imaging の 手法を用いて、横隔膜の収縮と同時に腹側肺がdeflate し背側肺へ空気が移動するという現象 を豚肺傷害モデル及びARDS 患者で発見し、「Pendelluft 現象」と名付けた (Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2013)。これは従来の肺生理学からは想像できない全く新し い発見であり、自発呼吸関連肺傷害の新しい機序として考えられている (Yoshida T, et al. Crit Care Med 2016, Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2017, Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2018)。これらの発見が、重度 ARDS 患者に対する早期・短期間
の筋弛緩剤投与の理論的根拠となっている。さらに、筋弛緩剤投与以外で自発呼吸関連肺傷害 を軽減させる治療方法として、PEEP 付加を発見した (Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2018)。PEEP 付加により横隔膜の湾曲をより平坦にすることで、横隔膜収縮効率を 低下させ、その結果重度ARDS 患者でも (筋弛緩を使用せず)自発呼吸努力を軽減できることを 証明した (Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2018)。筋弛緩による不動化が ICU 筋力低下の一因として考えられていることを考慮すると、筋弛緩を使用せず自発呼吸努力 を軽減できる人工呼吸管理法の発見は非常に画期的である。
これら一連の研究により、インパクトファクターの高い権威ある雑誌からeditorial、review に 招待されてきた (下記参照)。
本研究に関連する英文業績
1)
Yoshida T, Nakamura MAM, Morais CCA, Amato MBP, Kavanagh BP. Reverse Triggering Causes Injurious Inflation during Mechanical Ventilation.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018 Jun28
2)
Pham T, Telias I, Piraino T, Yoshida T, Brochard L. Asynchrony Consequences & ManagementCritical Care Clinics 2018 34:325-341.
3)
Koyama Y, Uchiyama A, Yoshida J, Yoshida T, Yamashita T, Fujino Y. A Comparison of the Adjustable Ranges of Inspiratory Pressurization During Pressure Controlled Continuous Mandatory Ventilation of 5 ICU Ventilators.Respir Care 2018;63:849-858.
4)
Yoshida T, Amato MBP, Kavanagh BP. Understanding Spontaneous vs. Ventilator Breaths: Impact and Monitoring.Intensive Care Medicine 2018 Mar 24 [Epub ahead of print].
5)
Morais CCA*, Koyama Y*, Yoshida T*, (*equally contributed) Plens GM, Gomes S, Lima CLAS, Ramos OP, Pereira SM, Kawaguchi N, Yamamoto H, Uchiyama A, Borges JB, Vidal Melo MF, Tucci MR, Amato MBP, Kavanagh BP, Costa ELV, Fujino Y. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018;197:1018-1026.
6)
Koyama Y, Yoshida T, Uchiyama A, Fujino Y. Monitoring diaphragm function in a patient with myasthenia gravis: electrical activity of the diaphragm vs. maximal inspiratory pressure.Journal of Intensive Care 2017;5:66
7)
Yoshida T, Nakahashi S, Nakamura MAM, Koyama Y, Roldan R, Torsani V, De Santis RR, Gomes S, Uchiyama A, Amato MBP, Kavanagh BP, Fujino Y. Volume-controlled Ventilation Does Not Prevent Injurious Inflation during Spontaneous Effort.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017;196:590-601.
8)
Yoshida T, Fujino Y, Amato MBP, Kavanagh BP. Fifty Years of Research in ARDS. Spontaneous breathing during mechanical ventilation-Risks, mechanisms, and management.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017;195:985-992.
9)
Yoshida T, Roldan R, Beraldo M, Torsani V, Gomes S, Santiago RRDS, Cost EL, Tucci MR, Lima RG, Kavanagh BP, Amato MBP. Spontaneous Effort during Mechanical Ventilation-Maximal Injury with Less PEEP. Critical Care Medicine 2016: 44;e678-688.10)
Yoshida T, Uchiyama A, Fujino Y. The role of spontaneous breathing during mechanical ventilation: Normal lung versus injured lung.Journal of Intensive Care 2015;3(18).
11)
Hraiech S, Yoshida T, Papazian L. Balancing neuromuscular blockade versus preserved muscle activity.Current Opinion in Critical Care 2015;21:26-33.
12)
Yoshida T, Papazian L. When to promote spontaneous respiratory activity in acute respiratory distress patients?Anesthesiology 2014; 120: 1313-1315.
13)
Yoshida T, Torsani V, Gomes S, Santiago RRDS, Beraldo M, Cost EL, Tucci MR, Zin WA, Kavanagh BP and Amato MBP. Spontaneous effrot causes occult pendelluft during mechanical ventilation.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013; 188: 1420-1427.
14)
Yoshida T, Uchiyama A, Matsuura N, Mashimo T, Fujino Y. The comparison of spontaneous breathing and muscle paralysis in two different severities of experimental lung injury.Critical Care Medicine 2013; 41:536-545.
15)
Yoshida T, Uchiyama A, Matsuura N, Mashimo T, Fujino Y. Impact of spontaneous breathing during lung protective ventilation in experimental acute lung injury: high transpulmonary pressure associated with strong spontaneous breathing effort may worsen lung injury.Critical Care Medicine 2012; 40:1578-1585.
16)
Yoshida T, Uchiyama A, Mashimo T, Fujino Y. The Effect of ventilator performance on airway pressure release ventilation: A model lung study.Anesthesia and Analgesia 2011; 113: 529-533.
17)
Yoshida T, Rinka H, Kaji A, Yoshimoto A, Arimoto H, Miyaichi T, Kan M. The impact of spontaneous ventilation on distribution of lung aeration in patients with acuterespiratory distress syndrome: airway pressure release ventilation versus pressure support ventilation.
Anesthesia and Analgesia 2009; 109: 1892-900.
貢献 #2- 肺局所経肺圧分布の解明と食道内圧測定による安全な ARDS 人工呼吸管理法の確立 まずARDS 患者に自発呼吸を温存する場合と筋弛緩をした場合では、肺内の胸膜圧すなわち経 肺圧- ストレス分布が全く異なることを明らかにした (Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2013, Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2017, Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2018)。人工呼吸管理中に自発呼吸温存時、ストレスは背側肺で 最も高くなる結果人工呼吸関連肺傷害- 自発呼吸関連肺傷害は背側肺を中心に発生するのに対 して、筋弛緩時ではストレスは腹側肺で最も高く人工呼吸関連肺傷害は腹側肺に発生すること を明らかにした。これは患者の呼吸状態に応じて (自発呼吸を温存しているかどうか)、肺傷害 の領域が異なることを初めて証明した研究であり、ベッドサイドにおける肺局所モニタリン グ・肺保護管理戦略を発展させるうえで非常に重要な知見である。 ベッドサイドで使用可能な肺局所モニタリング法として、食道バルーンを用いた食道内圧測定が あげられる。私は食道内圧測定の臨床応用に尽力を注いでおり、ヨーロッパ集中治療医学会が中 心となって立ち上げた、臨床における食道バルーンの安全な使用を推進する世界規模のグループ (PLUG- PLeUral pressure working Group)の設立当時からのメンバーである。2016 年食道バ ルーンの臨床的意義を明確にした position paper を発表した (Mauri T, Yoshida T, et al. Intensive Care Med 2016)。さらに、食道内圧測定により計算される呼気経肺圧は背側肺領域-
虚脱肺領域の値を示すためPEEP の設定に有用であり、また食道内圧測定により計算される吸
気経肺圧は腹側領域- 筋弛緩時にストレスが最も高い領域の値を示すためこの値を参考に吸気 圧を制限し人工呼吸関連肺傷害を軽減させるために有用であることを示した (Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2018)。現在は、ARDS 患者で食道バルーンを用いて測定され た吸気経肺圧と死亡率の間に関連があるかどうかを調べている (米国、カナダ、フランスとの共 同研究)。
この領域に関しても、インパクトファクターの高い権威ある雑誌からeditorial、review に招待 されてきた (下記参照)。
本研究に関連する英文業績
1)
Yoshida T, Brochard L. Esophageal Pressure Monitoring: Why, when and how? Current Opinion in Critical Care 2018;24:216-222.2)
Yoshida T, Amato MBP, Grieco DL, Chen L, Lima CAS, Roldan R, Morais CCA, Gomes S, Costa ELV, Cardoso PFG, Charbonney E, Richard JM, Brochard L, Kavanagh BP.Esophageal Manometry and Regional Transpulmonary Pressure in Lung Injury.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018 Jan11 [Epub ahead of print].
3)
Morais CCA*, Koyama Y*, Yoshida T*, (*equally contributed) Plens GM, Gomes S, Lima CLAS, Ramos OP, Pereira SM, Kawaguchi N, Yamamoto H, Uchiyama A, Borges JB, Vidal Melo MF, Tucci MR, Amato MBP, Kavanagh BP, Costa ELV, Fujino Y. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018;197:1018-1026.
4)
Yoshida T, Brochard L. Ten tips to facilitate understanding and clinical use of esophageal pressure manometry.Intensive Care Medicine 2018; 44: 220-222
5)
Mauri T, Yoshida T, Bellani G, Goligher EC, Carteaux G, Rittayamai N, Mojoli F, Chiumello D, Piquilloud L, Grasso S, Jubran A, Laghi F, Magder S, Pesenti A, Loring S, Gattinoni L, Talmor D, Blanch L, Amato M, Chen L, Brochard L, Mancebo J; PLeUral pressure working Group (PLUG—Acute Respiratory Failure section of the European Society of Intensive Care Medicine).Esophageal and transpulmonary pressure in the clinical setting: meaning, usefulness and perspectivesIntensive Care Medicine 2016; 42: 1360-73.
貢献 #3- ARDS における肺リクルートメントの新しいコンセプト- 持続腹部陰圧療法 (CNAP- Continuous Negative Abdominal Pressure)
ARDS 患者の無気肺を軽減する肺リクルートメント法に関する数多くの大規模臨床試験が行わ れてきたが、ほぼすべての臨床試験で結果はnegative であった (HFOV、高い PEEP、リクル ートメントマニューバーなど)。これら上述の気道内圧を上げることによるリクルートメント法 は、背側無気肺を開通させる前に腹側肺を過膨張させていることがARDS 患者の予後を改善で きない要因の一つであった。従って、腹側肺を過膨張させず背側無気肺のみを開通させる「選 択的リクルートメント」という新しい概念を提唱した。腹部に持続的陰圧をかけ腹圧を低下さ せることで「選択的リクルートメント」が可能であることを世界に先駆けて発表した (Yoshida T, et al. Am J Respir and Crit Care Med 2018)。まず豚肺傷害モデルで EIT 及び CT を用いて、 CNAP により腹側肺の過膨張を伴わない背側肺のリクルートメント- 「選択的リクルートメン ト」が可能であること、炎症性サイトカインを減少させることを証明した (Yoshida T, et al. Anesthesiology 2018, Yoshida T, et al. J Appl Physiol 2018)。次に、ARDS 患者に適応可能な CNAP 装置を開発し特許権を取得 (Patent- Device for Producing Continuous Negative Abdominal Pressure applied- 62/589,285)、健康な成人ボランティアを対象にした Phase1 臨 床試験を終え、CNAP の安全性を確認したところである。ARDS 患者を対象に CNAP の効果
と安全性を確認するPhase2 臨床試験を St. Michael Hospital で早ければ今年度中に行う予定 である。
本研究に関連する英文業績
1)
Yoshida T, Engelberts D, Otulakowski G, Katira B, Post M, Ferguson ND, Brochard L, Amato MBP, Kavanagh BP. Continuous Negative Abdominal Pressure Recruits Lungs at Lower Distending Pressures.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018;197:534-537.
2)
YoshidaT, Engelberts D, OtulakowskiG, Katira B, Post M, Ferguson ND, Brochard L, Amato MBP, Kavanagh BP. Continuous Abdominal Negative Pressure Reduces Ventilator-Induced Lung Injury in a Porcine ModelAnesthesiology 2018 Apr 27 [Epub ahead of print].
3)
YoshidaT, Engelberts D, OtulakowskiG, Katira B, Ferguson ND, Brochard L, Amato MBP, KavanaghBP.Continuous Abdominal Negative Pressure: Mechanism of Action and Comparison with Prone PositionJournal of Applied Physiology 2018 Mar 29 [Epub ahead of print].
4)
Patent- Device for Producing Continuous Negative Abdominal Pressure applied (Serial No. 62/589,285)貢献 #4- 他の研究機関との科学的連携確立及び共同研究推進
大阪大学医学部麻酔集中治療医学講座は集中治療に関する研究、特に人工呼吸管理に関する研究 を長年牽引してきた。我々のグループが世界を牽引する次のステップに進むためには、海外研 究機関との強力な科学的連携が不可欠である。現在、Disciplina de Pneumologia, Universidade de São Paulo (Prof. Marcelo Amato)、Hospital for Sick Children, University of Toronto (Prof. Brian Kavanagh)、St. Michael's Hospital, University of Toronto (Prof. Laurent Brochard) が我々の研究グループの共同研究パートナーである。活発に共同研究を進めており、数多くの 業績を上げている。
さらに研究連携を強化するために大阪大学医学部麻酔集中治療医学講座とInterdepartmental Division of Critical Care Medicine, University of Toronto, Toronto, Canada と講座間協定- Research Partnership Agreement を締結した。この講座間協定により、最先端の共同研究が 推進されるだけでなく、我々麻酔集中治療医学講座の若手医師が臨床・研究の研鑽をつむ場が 確保できたので、若手医師がClinician-scientist として飛躍する可能性が広がることを期待し ている。 また国内では、2016 年日本版敗血症診療ガイドラインの呼吸部門 Working group のメンバーと して活動した。引き続き2020 年日本版敗血症診療ガイドラインの呼吸部門 Working group の メンバーにも選出された。
共同研究活動状況
2018 年- 大阪大学医学部麻酔集中治療医学講座とInterdepartmental Division of Critical Care Medicine, University of Toronto と講座間協定- Research Partnership Agreement を締結
2018 年- 2020 年日本版敗血症診療ガイドライン 呼吸部門Working group のメンバー
2018 年- Réseau Européen en Ventilation Artificielle (REVA) Scientific Committee のメンバー
2016 年- Human Cadaver を用いた胸膜圧分布解明と ARDS 治療への応用
University of Toronto (カナダ), Universidade de São Paulo (ブラジル), General Hospital of Annecy ( フ ラ ン ス ), Université du Québec à Trois-Rivières (カナダ)
上記のREVA が中心となって進めている共同研究の一つ。
研究成果は2018 年 Am J Respir and Crit Care Med に誌上発表 (1st author として貢献)。
2014 年- FDG-PET を用いた肺内炎症分布の解明と安全な人工呼吸管理法の開発 Universidade de São Paulo (ブラジル), University of Toronto (カナダ), Harvard University (米国), Uppsala University (スウェーデン)
研究成果は2018 年 Am J Respir and Crit Care Med に誌上発表した(大阪大 学麻酔集中治療講座大学院生を指導、学位論文として発表)。
2014 年-2018 年 2016 年日本版敗血症診療ガイドライン 呼吸部門Working group のメンバー
成果は2018 年に Acute Med Surg 及び J Intensive Care に誌上発表した。 2013 年- PLUG (PLeUral Pressure Working Group)
ヨーロッパ集中治療医学会が中心となって立ち上げた、臨床における食道バ ルーンの安全な使用を推進する世界規模のグループ。
Working Group のメンバー
2016 年 Intensive Care Med に食道バルーンの臨床的意義を明確にした position paper を発表 (自発呼吸と食道内圧の項を担当し、2nd author とし て貢献)。
受賞歴
2018年 30th Anniversary Andrew Sass-Kortsak Award (Hospital for Sick Children, University of Toronto) 2017年 42th Global Rising Star Award
(Australian and New Zealand Intensive Care Society)
2017年 The Marion and Earl Orser Prize in Anesthesia and Sleep Sciences (Department of Anesthesia, University of Toronto)
2017年 Dr. David Bevan Award
(Department of Anesthesia, University of Toronto) 2016年 The Art Slutsky Award in Physiology
(Interdepartmental Division of Critical Care Medicine, University of Toronto)
2016年 Josie Walther Memorial Award
(Hospital for Sick Children, University of Toronto) 2015 年 新谷国際交流援助基金 (若手研究者助成) (受賞金辞退) 2013 年 日本集中治療医学会 優秀論文本賞 2012 年 日本集中治療医学会 優秀論文奨励賞 2011 年 福田記念医療技術振興財団国際交流助成 2011 年 大阪大学未来基金グローバル化推進事業研究留学助成 研究資金獲得状況
2015 年-2017 年 Restracomp Research Grant (カナダ)
研究課題: 腹部陰圧が肺リクルートメントに与える影響の解明 2014 年-2016 年 科学研究費 研究課題: PEEP が人工呼吸管理中の自発呼吸努力に与える影響の解明 2014 年-2015 年 公益信託 丸茂救急医学研究振興基金 研究課題: 重度 ARDS に対する人工呼吸管理中の PEEP と自発呼吸努力及び 経肺圧の関係解明に関する研究:FDG -PET study 2013 年-2016 年 日本光電
研究課題: EIT (Electrical Impedance Tomography)の共同開発
査読活動状況
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Intensive Care Medicine, Anesthesiology, American Journal of Emergency Medicine, Therapeutic Advances in
Respiratory Disease, Life Sciences, Journal of Intensive Care, Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 人工呼吸
