Increased fibroblast growth factor‑21 in
chronic kidney disease is a tradeoff between survival benefit and blood pressure
dysregulation
著者名 中野 寿洋
発行年 2020‑03‑23
URL http://doi.org/10.20780/00032657
学 位 論 文 の 要 約
Increased fibroblast growth factor -21 in chronic kidney disease is a tradeoff between survival benefit and blood pressure dysregulation 慢 性 腎 臓 病 に お け る 線 維 芽 細 胞 成 長 因 子 21 の 上 昇 は 、 生 存 利 益 と 引 き 換 え
に 血 圧 調 整 異 常 を も た ら す 。 東 京 女 子 医 科 大 学 大 学 院
内 科 系 専 攻 腎 臓 内 科 学 分 野
（ 指 導 ： 新 田 孝 作 教 授 ） 中 野 寿 洋
Scientific Reports に 受 理
【 目 的 】
慢 性 腎 臓 病 患 者 は 、 病 早 期 か ら 血 中 の 線 維 芽 細 胞 成 長 因 子 21(FGF21)が 上 昇 す る 。FGF21 は 、 過 剰 発 現 す る と マ ウ ス の 寿 命 を 延 ば す 「 長 寿 ホ ル モ ン 」
で あ る が 、 慢 性 腎 臓 病 の 病 態 生 理 に 果 た す 役 割 は 不 明 で あ る 。
【 対 象 お よ び 方 法 】
慢 性 腎 臓 病(CKD)モ デ ル マ ウ ス は 、8 週 齢 で 右 片 腎 摘 出 を 行 い 、4 週 間 の 術 後 回 復 期 を 設 け た 後 、5 週 間 2%リ ン 含 有 食 を 摂 餌 さ せ 作 成 し た 。 対 照 群 は 8 週 齢 で sham 手 術 を 行 い 0.35%リ ン 含 有 食 を 摂 餌 さ せ た 。CKD 群 お よ び 対 照 群 を 野 生 型 マ ウ ス(WT)お よ び FGF21 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス(Fgf21- / -)で 作 成 し た 。 こ れ ら の マ ウ ス に 対 し 、 無 麻 酔 、 非 拘 束 下 で 収 縮 期 血 圧 、 平 均 血 圧 、 心 拍 変 動 、 活 動 量 を 持 続 的 に 測 定 す る た め テ レ メ ト リ ー シ ス テ ム を 使 用 し た 。 さ ら に 、 早 期 慢 性 腎 臓 病 患 者 に お け る 血 清 FGF21 値 と 圧 受 容 器 反 射 感 受 性 の 関 係 を 観 察 研 究 で 調 査 し た 。45歳 以 上 の 成 人 で 、①eGFR が 90mL/min/1.73m2未 満 、 ま た は ②30mg/gCr以 上 の 微 量 ア ル ブ ミ ン 尿 の 少 な く と も 一 つ を 認 め た 218人 を 対 象 と し た 。
【 結 果 】
WT CKD mice に 比 べ Fgf21- / - CKD mice は 生 存 率 が 有 意 に 低 か っ た が 、Fgf21-
/ - CKD mice に FGF21 発 現 ア デ ノ 関 連 ウ イ ル ス ベ ク タ ー を 投 与 す る と 生 存 率 が 改 善 し た 。WT CKD mice は WT control mice に 比 べ 血 圧 変 動 が 顕 著 だ っ た が 、 こ れ は 体 動 時 の 血 圧 上 昇 反 応 の 亢 進 が 原 因 で あ る こ と が わ か っ た 。 し か し 、Fgf21- / - CKD mice で は 体 動 時 の 血 圧 上 昇 反 応 の 亢 進 は 認 め ら れ な か っ た 。 一 方 、WT mice に FGF21 発 現 ア デ ノ 関 連 ウ イ ル ス ベ ク タ ー を 投 与 す る と WT CKD mice と 同 様 に 体 動 時 の 血 圧 上 昇 反 応 が 亢 進 し た 。 心 拍 変 動 解 析 で 自 律 神 経 の 活 性 を 評 価 す る と 、WT CKD mice で 交 感 神 経 活 動 の 指 標 で あ る LF が 体 動 時 に 上 昇 し 、 副 交 感 神 経 活 動 の 指 標 で あ る HF が 低 下 し て い た 。 し か し 、 Fgf21- / - CKD mice は 交 感 神 経 優 位 に な ら ず 、WT control mice と 差 が な か っ た 。 血 清 ノ ル ア ド レ ナ リ ン 値 も 心 拍 変 動 と 同 調 し て 変 化 し た 。 慢 性 腎 臓 病 患 者 を 対 象 と し た 観 察 研 究 で は 、 血 清 FGF21 値 と 圧 受 容 器 反 射 感 受 性 は 逆 相 関
を 示 し た 。
【 考 察 】
本 研 究 で 、 慢 性 腎 臓 病 に お け る FGF21 の 上 昇 は 生 存 の た め に 必 須 の 反 応 で あ る 一 方 、 交 感 神 経 系 を 活 性 化 し て 体 動 時 の 血 圧 上 昇 反 応 を 亢 進 さ せ る こ と が 明 ら か と な っ た 。 体 動 時 の 血 圧 上 昇 は 圧 受 容 器 反 射 に よ っ て 緩 和 さ れ る が 、 そ の 中 枢 で あ る 延 髄 孤 束 核 に FGF21 の 受 容 体Klotho が 発 現 し て い る こ と か ら 、FGF21 が 孤 束 核 に 直 接 作 用 し て 圧 受 容 器 反 射 を 抑 制 し て い る 可 能 性 が 考 え ら れ た 。
【 結 論 】
慢 性 腎 臓 病 に お け る FGF21 上 昇 は 、慢 性 腎 臓 病 を 生 き 残 る た め の survival
response で あ る が 、 体 動 時 血 圧 上 昇 や 交 感 神 経 亢 進 な ど の 原 因 と な る 。
