不斉水素化反応のプロセス研究への応用
2016 年
山下 真之
目 次
略 語 表 緒 言 1 本 論 第 １ 章 (S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]プ ロ ピ オ ナ ミ ド 1 の不斉合成研究 8 第 １ 節 序 論 8 第 ２ 節 (S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル] プ ロ ピ オ ナ ミ ド 1 の合成戦略 10 第 １ 項 3 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 11 第 ２ 項 3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 14 第 ３ 項 2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 17 第 ４ 項 3 環 性 ア リ ル ア ミ ン に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 21 第 ３ 節 結 論 24 第 ２ 章 [(3 S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イ ル}メ ト キ シ )-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イ ド レ ー ト 28 の不 斉 合 成 研 究 25 第 １ 節 序 論 25 第 ２ 節 [(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル -3-イ ル }メ ト キ シ )-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 の 合 成 戦 略 27 第 １ 項 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 1 28 第 ２ 項 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 2 32 第 ３ 項 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン の 不 斉 水 素 化 反 応 の 最 適 化 お よ び ス ケ ー ル ア ッ プ 35 第 ３ 節 結 論 37第 ３ 章 (S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン塩酸塩 43 の 不 斉 合 成 研 究 38 第 １ 節 序 論 38 第 ２ 節 (S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン塩酸塩 43 の 合 成 戦 略 40 第 １ 項 速 度 論 的 動 的 光 学 分 割 を 利 用 す る ラ セ ミ 体 の ア ル デ ヒ ド に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 41 第 ２ 項 酵 素 を 用 い る ラ セ ミ 体 の 1 級 ア ル コ ー ル の 光 学 分 割 45 第 ３ 項 ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 法 を 用 い る ラ セ ミ 体 の カ ル ボ ン 酸 の 光 学 分 割 49 第 ３ 節 結 論 53 結 語 54 謝 辞 56 実 験 の 部 57 第 １ 章 の 実 験 58 第 ２ 章 の 実 験 65 第 ３ 章 の 実 験 67 参 考 文 献 お よ び ノ ー ト 72
略 語 表
Ac acetyl BINAP 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl Boc tert-butoxycarbonyl BoPhoz N-(diphenylphosphino)-N-methyl-[(2-diphenylphosphino)ferrocenyl]- ethylamine br broad Bu butyl Cat catalyst CF3 trifluoromethyl COD cyclooctadiene CSP chiral stationary phase d doubletDACH 1,2-diaminocyclohexane
DAIPEN 1,1-bis(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,2-butanediamine dd doublet of doublets
DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide DPEN diphenylethylenediamine ee enantiomeric excess EMEA Europian Medicines Agency Et ethyl
Et-BPE 1,2-bis(2,5-diethylphospholano)ethane Et-DuPHOS 1,2-bis(2,5-diethylphospholano)benzene Et-FerroTANE 1,1'-bis(2,4-diethylphosphotano)ferrocene Et3N triethylamine
EtOAc ethyl acetate EtOH ethanol
FDA U. S. Food and Drug Administration GPR 40 G protein-coupled receptor 40
HPLC high-performance liquid chromatography IPE diisopropyl ether
iPr iso-propyl iPr-DuPHOS 1,2-bis(2,5-diisopropylphospholano)benzene IR infrared m multiplet Me methyl Me-BPE 1,2-bis(2,5-dimethylphospholano)ethane Me-DuPHOS 1,2-bis(2,5-dimethylphospholano)benzene MeI iodomethane MeO methoxy MeOH methanol
MS mass spectrum (or mass spectrometry) MsCl methanesulfonyl chloride
MT1, MT2 human melatonin receptor
NaOAc sodium acetate NaOMe sodium methoxide
NMR nuclear magnetic resonance NOE nuclear Overhauser effect NOESY NOE correlated spectroscopy OAc acetoxy (or acetate)
OTf trifluoromethanesulfonate Pd/C palladium on carbon
Ph phenyl
PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
s singlet
SFC supercritical fluid chromatography SMB simulated moving bed chromatography SO3 sulfur trioxide
t-BME methyl tert-butyl ether t-Bu tert-butyl
t-BuOK potassium tert-butoxide THF tetrahydrofuran
TLC thin-layer chromatography
Tolbinap 2,2'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl
Xylbinap 2,2'-bis(di-(3,5-xylyl)phosphino)-1,1'-binaphthyl XylSDP 7,7'-bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-2,2',3,3'-tetrahydro-1,1' -spirobi(indene) 本 論 文 中 に お け る 立 体 表 記 に つ い て は 下 記 の 様 に 規 定 す る 。 ラ セ ミ 体 ： 波 線 絶 対 配 置 不 明 の 光 学 異 性 体 (R/S の ど ち ら か が リ ッ チ な 化 合 物 )： 通 常 の 線 絶 対 配 置 既 知 の 光 学 異 性 体 ： 太 線 と 破 線
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緒 言
１ ． 研 究 概 要 「 光 学 異 性 体 の 重 要 性 」 医 薬 品 は 、受 容 体 、酵 素 、イ オ ン チ ャ ン ネ ル な ど の 標 的 分 子 と 相 互 作 用 す る こ と に よ り 、そ の 作 用 を 発 揮 す る 。こ れ ら の 標 的 分 子 は 、ア ミ ノ 酸 な ど 不 斉 中 心 を 持 つ 分 子 か ら 構 築 さ れ た 光 学 異 性 体 で あ り 、医 薬 品 の 立 体 構 造 の 違 い に よ っ て 相 互 作 用 の 様 式 も 強 さ も 異 な る 。こ の た め 、光 学 活 性 な 医 薬 品 に お い て は 、一 方 の 立 体 構 造 の み に 目 的 の 生 理 活 性 が 観 測 さ れ た り 、立 体 構 造 の 違 い だ け で 作 用 が 異 な っ た り す る 場 合 す ら あ り 、例 え ば ナ プ ロ キ セ ン は (S)-体のみに鎮痛、解熱、抗炎症作用があり、アスパラ ギ ン は (S)-体が苦く感じるのに対して、(R)-体は甘く感じるなど、枚挙にいとまがな い (Figure 1)。Figure 1. Structure of (S)-naproxen and (S)-asparagine.
こ の よ う な 事 実 が 明 ら か に な り 、1992 年 に FDA（ U.S. Food and Drug Administration、 ア メ リ カ 食 品 医 薬 品 局 ）か ら「Development of New Stereoisomeric Drugs」 1)、1997 年
に EMEA (European Medicines Agency、 欧 州 医 薬 品 庁 ) か ら 「 Note for Guidance : Investigation of chiral active substance」 2) な る 通 達 が 出 さ れ 、 医 薬 品 開 発 に お い て 不
斉 中 心 を 有 す る 化 合 物 、 光 学 異 性 体 に 特 別 な 配 慮 が 求 め ら れ る よ う に な っ た 。 ラ セ ミ 体 と し て 医 薬 品 候 補 化 合 物 を 開 発 す る 場 合 に は 、両 方 の 光 学 異 性 体 に つ い て の 毒 性 デ ー タ を 含 む 生 理 活 性 の 精 査 、評 価 が 求 め ら れ 、ラ セ ミ 体 を 選 択 す る 合 理 的 説 明 が 必 要 と な る 。こ の た め 、医 薬 品 候 補 化 合 物 に 不 斉 中 心 が あ る 場 合 に は 、光 学 異 性 体 と し て 開 発 さ れ る こ と が 現 在 は 主 流 と な っ て お り 、世 界 で 承 認 さ れ て い る 医 薬 品 の 内 、 お よ そ 70%が 光 学 異 性 体 で あ る 3)。 ま た 、不 斉 中 心 を 有 し て い る に も か か わ ら ず 、開 発 当 時 は エ ナ ン チ オ マ ー を 作 り 分 け る こ と が 技 術 的 に 難 し く ラ セ ミ 体 と し て 開 発 さ れ て い た 医 薬 品 に つ い て 、い わ ゆ る ラ セ ミ ス イ ッ チ と 称 し て 、改 め て 光 学 異 性 体 と し て 開 発 さ れ た 医 薬 品 も 存 在 す る 。た と え ば 、 ナ ト リ ウ ム チ ャ ン ネ ル ブ ロ ッ カ ー で あ る ブ ピ バ カ イ ン 、 ヒ ス タ ミ ン H1 受 容 体 拮 抗 薬 で あ る セ チ リ ジ ン 塩 酸 塩 、プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 で あ る ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル MeO CO2H Me O NH2 CO2H NH2
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な ど は 、そ れ ぞ れ 光 学 分 割 さ れ た 化 合 物 に お い て 、医 薬 品 と し て 再 度 薬 価 収 載 さ れ て い る (Figure 2)。
Figure 2. Structure of (S)-bupivacaine, (R)-cetirizine hydrochloride and (R)-dexlansoprazole. 「 光 学 異 性 体 の 取 得 手 法 」 光 学 異 性 体 を 入 手 す る 手 段 と し て 、光 学 活 性 原 料 を 用 い る キ ラ ル プ ー ル 法 が 古 く か ら 用 い ら れ て き た が 、多 量 の 光 学 活 性 原 料 を 消 費 し 、多 段 階 の 変 換 を 要 す る た め 、最 近 は そ の 利 用 機 会 は 減 少 し て い る 。 光 学 分 割 も 古 く か ら 用 い ら れ て い る が 、古 典 的 な ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 に 加 え 、最 近 で は 酵 素 を 用 い る 方 法 、さ ら に は 光 学 活 性 な 固 定 相 を 利 用 し た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー も 盛 ん に 利 用 さ れ て い る 。岡 本 ら が 開 発 し た 多 糖 誘 導 体 を 固 定 相 に 利 用 す る カ ラ ム は 、汎 用 性 も 高 く 、SMB (Simulated Moving Bed Chromatography、疑 似 移 動 床 法 ) や SFC (Supercritical Fluid Chromatography、超 臨 界 流 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 法 ) な ど の 技 術 を 組 み 合 わ せ る こ と に よ っ て 、キ ロ グ ラ ム ス ケ ー ル で の 光 学 分 割 さ え 現 実 の も の と な っ て い る 4)。し か し 光 学 分 割 は 、望 み で は な い 方 の エ ナ ン チ オ マ ー を 捨 て ざ る を 得 な い と い う 、 本 質 的 な 課 題 を 抱 え て い る 。 野 依 、Knowles、Sharpless ら が 先 鞭 を つ け た 触 媒 的 不 斉 合 成 反 応 は 、欲 し い も の だ け を 作 る 理 想 的 な 方 法 で あ り 、工 業 的 製 法 と し て の 期 待 が 大 き い 5)。し か し 現 状 で は 、 収 率・高 立 体 選 択 性 を 達 成 で き る 原 料 化 合 物 が 限 定 さ れ る こ と 、触 媒 の 効 率 が 低 い こ と 、な ど の 課 題 が あ る 。産 業 レ ベ ル で 見 れ ば 、機 能 性 有 機 化 合 物 の 生 産 に 用 い ら れ る こ と は 非 常 に ま れ で あ り 、選 択 的 除 草 剤 で あ る (S)-メトラコールや環式モノテルペン で あ る l-メントールの生産が知られている程度であった (Figure 3)。
Figure 3. Structure of (S)-metolachor and (1R, 2S, 5R)-menthol. Me Me H N O N Me N N O CO2H Cl HCl N H N SO N Me O F F F N Me Me Cl O Me MeO Me OH Me Me
3 「 研 究 方 針 」 こ の よ う な 状 況 下 、著 者 は 、実 験 室 レ ベ ル の 小 ス ケ ー ル 実 験 に 用 い ら れ る の み で あ っ た 触 媒 的 不 斉 合 成 反 応 を 医 薬 品 の 製 造 に 適 用 す べ く 、1990 年 代 よ り 研 究 を 行 っ て き た 。 さ ら に 、医 薬 品 開 発 に お い て は 、そ の 開 発 段 階（ 創 薬 、非 臨 床 試 験 、臨 床 試 験 、申 請 、承 認 、販 売 ）ご と に 必 要 と さ れ る 量 の 光 学 異 性 体 を 、高 い 純 度 に て 安 価 か つ 迅 速 に 製 造 す る こ と が 求 め ら れ て い る こ と か ら 、体 系 立 て て 製 造 手 法 を 確 立 す る こ と が 急 務 で あ っ た 。こ の た め 著 者 は 、製 造 量 、純 度 、コ ス ト 、製 造 ス ピ ー ド の 優 先 度 を 判 断 し つ つ 、レ ト ロ シ ン セ シ ス を 基 本 と し て 基 質 を デ ザ イ ン し 、そ れ ら に 対 し て 的 確 な 光 学 異 性 体 の 調 製 法 、す な わ ち 光 学 活 性 な 固 定 相 を 利 用 し た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 、酵 素 を 用 い る 光 学 分 割 や 、触 媒 的 不 斉 合 成 反 応 を 適 用 す る こ と 、 さ ら に は そ れ ぞ れ の 光 学 異 性 体 の 調 製 法 に つ い て 、最 適 化 の た め の ス ク リ ー ニ ン グ を 検 討 す る こ と で 、目 的 と す る 光 学 異 性 体 を 医 薬 品 の 開 発 段 階 に 合 わ せ て 効 率 的 に 得 る た め の 手 法 を 確 立 す べ く 努 め て き た (Figure 4)。 そ の 結 果 、適 切 な 基 質 構 造 を デ ザ イ ン す る こ と に よ り 、不 斉 水 素 化 反 応 が 光 学 活 性 医 薬 品 の 製 造 に 活 用 で き る こ と を 明 ら か に す る こ と が で き た 。以 下 に そ の 詳 細 に つ い て 記 述 す る 。
Figure 4. Strategy for asymmetric synthesis. Asymmetric synthesis
Enzymatic resolution Diastereomer salt resolution
prepHPLC resolution using CSP Chiral pool
Productivity
Speed
Appropriate retro synthesis Screening method
4 ２ ．(S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]プロピオ ナ ミ ド 1 の不斉合成研究 第 １ 章 で は 、 睡 眠 障 害 治 療 薬 と し て 開 発 が 進 め ら れ て い た 選 択 的 メ ラ ト ニ ン MT1/MT2 レ セ プ タ ー ア ゴ ニ ス ト (S)-N-[(2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b] フ ラ ン-8-イ ル )エ チ ル ]プ ロ ピ オ ナ ミ ド 1 の不斉合成研究について述べる。 (S)-N-[(2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]プロピオ ナ ミ ド 1 は 3 環性骨格のベンジル位に不斉中心を有する光学異性体である。この様 な 構 造 を 有 す る 化 合 物 を 立 体 選 択 的 に 合 成 す る 手 法 は ほ と ん ど 知 ら れ て お ら ず 、著 者 は 、 化 合 物 1 のレトロシンセシス解析から、不斉触媒と配位可能な官能基を適切な 位 置 に 有 す る 3 環 性 ま た は 2 環 性 エ ン （ ア シ ル ） ア ミ ド 、 さ ら に は 3 環 性 ア リ ル ア ミ ン を 基 質 と し た 不 斉 水 素 化 反 応 (Figure 5, Method 1)、酵 素 ま た は ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 法 を 用 い る ラ セ ミ 体 の 1 級 ア ミ ン の 光 学 分 割 (Figure 5, Method 2)、 な ら び に 、 光 学 活 性 な 固 定 相 を 利 用 し た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー と SMB (Simulated Moving Bed Chromatography、疑 似 移 動 床 法 ) 技 術 と を 組 み 合 わ せ た ラ セ ミ 体 の 化 合 物 1 の光 学 分 割 (Figure 5, Method 3) を 立 案 し た 。 最 も 実 用 的 な 手 法 と し て 着 目 し て い た 不 斉 水 素 化 反 応 に 注 力 し 、2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 を 基 質 と す る 反 応 に お い て 、Ru-BINAP 触 媒 が 有 効 で あ る こ と を 見 出 し 、大 量 ス ケ ー ル で の 製 造 に も 成 功 し た 。得 ら れ た 光 学 異 性 体 は そ の 後 の 構 造 変 換 に て ラ セ ミ 化 す る こ と な く 化 合 物 1 に導くことができた。 さ ら に 、3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 を 基 質 と す る 手 法 に つ い て も 、Ru-BINAP 触 媒 に て 立 体 選 択 的 か つ 高 収 率 で 反 応 が 進 行 す る こ と 、3 環 性 ア リ ル ア ミ ン 体 を 基 質 と す る 手 法 に つ い て は 、Rh-Josiphos 触 媒 を 用 い る こ と で 0.7 MPa と い う 低 水 素 圧 下 に て 、 立 体 選 択 的 か つ 高 収 率 で 反 応 が 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。
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Figure 5. Retrosynthesis of compound 1.
３ ．[(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル} メ ト キ シ)-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 の不斉合 成 研 究 第 ２ 章 で は 、 糖 尿 病 治 療 薬 と し て 開 発 が 進 め ら れ て い た GPR40 ア ゴ ニ ス ト [(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メ ト キ シ)-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 の不斉合成 研 究 に つ い て 述 べ る 。 [(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル} メ ト キ シ)-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 は 2,3- ジ ヒ ド ロ ベ ン ゾ フ ラ ン 骨 格 に 不 斉 中 心 を 有 す る 。こ の 様 な 構 造 を 有 す る 医 薬 品 と し て は 選 択 的 カ ッ パ オ ピ オ イ ド レ セ プ タ ー ア ゴ ニ ス ト 、サ ブ タ イ プ 選 択 的 PPAR ア ゴ ニ ス ト な ど が 知 ら れ て お り 、 光 学 活 性 な 2,3-ジ ヒ ド ロ ベ ン ゾ フ ラ ン を 合 成 す る 手 法 と し て 様 々 な 手 法 が 開 発 さ れ て い る 。 し か し な が ら 、最 も 直 接 的 な 不 斉 合 成 法 と 考 え ら れ る ベ ン ゾ フ ラ ン 類 の 不 斉 水 素 化 反 応 に お い て は 、多 く の 場 合 に 過 酷 な 反 応 条 件 が 必 要 と さ れ 、特 に 官 能 基 を 有 す る 化
6 合 物 で は ほ と ん ど 成 功 例 が 知 ら れ て い な い 。 著 者 は 、適 切 な 基 質 を デ ザ イ ン し 、発 展 を 続 け る 不 斉 触 媒 を ス ク リ ー ニ ン グ す る こ と で 、官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン な ど の ヘ テ ロ 環 化 合 物 の 不 斉 水 素 化 反 応 が 可 能 と 考 え た (Figure 6)。 そ の 結 果 、 不 斉 触 媒 と 配 位 可 能 な 官 能 基 を 適 切 な 位 置 に 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン 体 を 基 質 と し た 不 斉 水 素 化 反 応 に お い て 、Rh-Et-FerroTane 触 媒 が 低 水 素 圧 下 に お い て も 有 効 で あ る こ と を 見 出 し 、大 量 ス ケ ー ル で の 製 造 に も 成 功 し た 。得 ら れ た 光 学 異 性 体 は そ の 後 の 構 造 変 換 に て ラ セ ミ 化 す る こ と な く 化 合 物 28 に導くこ と が で き た 。
Figure 6. Retrosynthesis of compound 28.
４ ．(S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン塩酸塩 43 の不斉 合 成 研 究 第 ３ 章 で は 、 う つ 病 治 療 薬 と し て 開 発 が 進 め ら れ て い た ト リ プ ル 取 り 込 み 阻 害 薬 (S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン塩酸塩 43 の不斉合成 研 究 に つ い て 述 べ る 。 (S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン塩酸塩 43 は特徴的 な 2-フ ェ ニ ル -2-(ピ ペ リ ジ ン -4-イ ル )エ タ ノ ー ル 骨 格 の ベ ン ジ ル 位 に 不 斉 中 心 を 有 す る 光 学 異 性 体 で あ る 。こ の 様 な 構 造 を 有 す る 化 合 物 を 立 体 選 択 的 に 合 成 す る 手 法 は ほ と ん ど 知 ら れ て お ら ず 、 著 者 は 、 化 合 物 43 のレトロシンセシス解析から 3 つの基 質 を デ ザ イ ン し 、そ れ ぞ れ の 基 質 に つ い て 適 切 な 光 学 異 性 体 の 調 製 法 を 適 用 す る こ と に よ り 、目 的 の 化 合 物 43 を合成する戦略を立案した。すなわち、酵素を用いるラセ ミ 体 の 1 級 ア ル コ ー ル の 光 学 分 割 (Figure 7, Method 1)、 速 度 論 的 動 的 光 学 分 割 を 利 O R1O CO2R2 Asymmetric hydrogenation utilizing Rh catalyst O R1O CO2R2 O O CO2H Me Me O S O O Me ・0.5 H2O 28
7 用 す る ラ セ ミ 体 の ア ル デ ヒ ド に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 (Figure 7, Method 2)、ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 法 を 用 い る ラ セ ミ 体 の カ ル ボ ン 酸 の 光 学 分 割 で あ る (Figure 7, Method 3)。 そ れ ぞ れ の 反 応 に つ い て 適 切 な ス ク リ ー ニ ン グ を 検 討 す る こ と で 、酵 素 反 応 に お い て は 、Pseudomonas sp. 由来のリパーゼ PS-IM を用いて良好な結果を得た。不斉水 素 化 反 応 に お い て は 、Ru-diphosphine-diamine 触 媒 が 有 効 で あ る こ と を 見 出 し た 。 ま た 、さ ら に 、安 価 か つ 入 手 容 易 な (S)-フェニルエチルアミンを光学分割剤として、大 量 ス ケ ー ル に 適 用 可 能 な ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 法 を 見 出 す こ と が で き た 。
Figure 7. Retrosynthesis of compound 43. Cl Cl HO Cl Cl O Cl Cl CO2H Enzymatic resolution Asymmetric hydrogenation utilizing Dynamic kinetic resolution
Diastereomeric salt resolution Cl Cl MeO ・HCl 43 NH NBoc NBoc NBoc Cl Cl HO Cl Cl O Cl Cl CO2H NBoc NBoc NBoc Method 1 Method 2 Method 3
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本 論
第 １ 章 (S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]プ ロ ピ オ ナ ミ ド 1 の不斉合成研究 第 １ 節 序 論 睡 眠 障 害 は 不 眠 の み な ら ず 日 中 の 居 眠 り 、睡 眠 時 に 感 じ る 異 常 感 覚 な ど 、睡 眠・覚 醒 の リ ズ ム に 関 す る 病 で あ り 、日 本 に お い て は 成 人 の 20% が い ず れ か の 症 状 に 悩 ま さ れ て い る と 言 わ れ て い る 。さ ら に 生 活 習 慣 病 や う つ 病 を 併 発 す る と 考 え ら れ て お り 、 睡 眠 障 害 に 適 切 に 対 処 す る こ と は 非 常 に 重 要 で あ る 。 睡 眠 障 害 に 対 し て 処 方 さ れ る 薬 剤 と し て は 、バ ル ビ ツ ー ル 系 薬 剤 と 比 較 し て 選 択 性 が 高 く 副 作 用 が 少 な い と さ れ て い る ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン 系 薬 剤 が 一 般 的 で あ る が 、身 体 に 対 す る 依 存 性 が 存 在 す る こ と か ら 、 そ の 使 用 に は 注 意 を 要 す る 6)。 メ ラ ト ニ ン は 松 果 体 か ら 分 泌 さ れ る 睡 眠 サ イ ク ル 、い わ ゆ る 季 節 の リ ズ ム や 概 日 リ ズ ム を 調 節 す る ホ ル モ ン で あ る が (Figure 8)、 そ の 生 体 内 で の 半 減 期 は 短 く 、 長 期 投 与 に お け る 安 全 性 は 確 認 さ れ て い な い 。Figure 8. Structure of melatonin.
し か し な が ら メ ラ ト ニ ン は 生 体 ホ ル モ ン で あ る こ と か ら 、そ の 作 用 は よ り 自 然 に 近 い こ と が 期 待 さ れ 、 選 択 的 メ ラ ト ニ ン MT1/MT2 レ セ プ タ ー ア ゴ ニ ス ト と し て (S)-N-[(2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]プロピオナ ミ ド 1 が睡眠障害治療に有効かつ新規な光学活性医薬品候補化合物として開発、上 市 さ れ た 。 化 合 物 1 は薬物依存性を示さないことから、アメリカ司法省麻薬取締局 に よ る 規 制 を 受 け な い 初 め て の 睡 眠 障 害 治 療 薬 で あ る 。 な お 、(S)-体が活性体である こ と が 明 ら か に さ れ て い る (Figure 9)。
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Figure 9. Structure of compound 1.
化 合 物 1 のラセミ体 11 は Scheme 1 に示した方法にて合成された。すなわち、 化 合 物 2 の Horner―Emons 反応により側鎖を延長しつつエステル基を導入 (4)、臭 素 に て ベ ン ゼ ン 環 を 保 護 し た 後 Friedel―Crafts 反 応 に よ り 環 化 (7)、脱保護 (8)、ニ ト リ ル 基 を 導 入 後 (9)、還元 (10)、プロピオニル化して化合物 11 に導くという手法 で あ る 6)。
Scheme 1. Synthetic route of racemic compound 11. (EtO)2P(O)CH2CO2Et H2, Pd/C 2 3 O CHO O CO2Et NaH O 2. Br2, Fe O Br Br CO2Et 1. Br2, NaOAc CO2Et O Br Br CO2H KOH O Br Br O 1. SOCl2 2. AlCl3 O O O CN O NH2 O N H O H2, Pd/C (EtO)2P(O)CH2CN NaH H2, Raney-Ni NH3 CH3CH2COCl Me 4 5 6 7 8 9 10 11
10 第 ２ 節 (S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]プ ロ ピ オ ナ ミ ド 1 の合成戦略 光 学 異 性 体 を 効 率 的 に 合 成 す る に は 、基 質 の デ ザ イ ン と 手 法 の 多 様 さ が 重 要 で あ る 。 著 者 は 、 化 合 物 1 を取得する方法として、そのレトロシンセシス解析から、不斉触 媒 と 配 位 可 能 な 官 能 基 を 適 切 な 位 置 に 有 す る と 考 え ら れ る 3 環 性 ま た は 2 環 性 エ ン （ ア シ ル ） ア ミ ド 、 さ ら に は 3 環 性 ア リ ル ア ミ ン を 基 質 と し た 不 斉 水 素 化 反 応 (Figure 5, Method 1)、酵 素 ま た は ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 法 を 用 い る ラ セ ミ 体 の 1 級 ア ミ ン の 光 学 分 割 (Figure 5, Method 2) 7)、な ら び に 、光 学 活 性 な 固 定 相 を 利 用 し た カ ラ ム
ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー と SMB（ Simulated Moving Bed Chromatography、 疑 似 移 動 床 法 ） 技 術 8) と を 組 み 合 わ せ た 化 合 物 1 のラセミ体の光学分割 (Figure 5, Method 3)、を適
用 す る 合 成 戦 略 を 設 計 し た 。
Figure 5. Retrosynthesis of compound 1.
立 案 し た 光 学 分 割 法 に お い て も ス ケ ー ル ア ッ プ 検 討 に 値 す る 結 果 は 得 ら れ た が 、著 者 は 、ア ト ム エ コ ノ ミ ー に 優 れ 、最 も 経 済 的 か つ 実 用 的 な 手 法 と し て 着 目 し て い た 不 斉 水 素 化 反 応 に 注 力 す る こ と と し た 。
11 第 １ 項 3 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 野 依 ら が 開 発 し た ジ ホ ス フ ィ ン 配 位 子 BINAP が 登 場 し て 以 来 、強 力 か つ 立 体 認 識 能 が 高 い 配 位 子 の 開 発 が 続 け ら れ て い る 9)。著 者 は 、こ れ ら の 洗 練 さ れ た 配 位 子 の 中 で も l-メントールの生産において使用されている Ru-BINAP 触媒 10) に 着 目 し 、化 合 物 1 の不斉合成において最も直接的な基質と考えられる 3 環性エンアシルアミド
12a-12e を選択し、その不斉水素化反応を検討した (Table 1)。 なお化合物 12a-12e は 後 述 す る 第 １ 章 第 ４ 項 に 示 し た 既 知 の ア リ ル ア ミ ン 25 を常法によりアシル化し て 合 成 し た 。 さ ら に 、 化 合 物 12a は 1H NMR の NOESY 実 験 に よ り 、 ビ ニ ル プ ロ
ト ン (H-1) と プ ロ ト ン (H-1') の 間 に ク ロ ス ピ ー ク が 観 測 さ れ た こ と か ら E 体であ る こ と を 確 認 し た (Figure 10)。
Figure 10. NOE correlation of compound 12a.
収 率 と 鏡 像 体 過 剰 率 は 、 化 合 物 1, 13c, 13d については光学活性な固定相 Ceramospher Ru-1 （ 保 持 時 間 10.1 分 お よ び 15.2 分 、 保 持 時 間 9.3 分 お よ び 14.4 分 、 保 持 時 間 8.4 分 お よ び 13.1 分 ）、 化 合 物 13b については光学活性な固定相 CHIRALPAK AD （ 保 持 時 間 11.2 分 お よ び 15.2 分 ）、 化 合 物 13e については光学 活 性 な 固 定 相 CHIRALPAK AS （ 保 持 時 間 14.4 分 お よ び 17.1 分 ） を 用 い る HPLC に よ っ て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を そ れ ぞ れ 確 立 し 、そ れ ぞ れ の ラ セ ミ 体 と の 比 較 に よ り 決 定 し た 。
12
Table 1. Asymmetric hydrogenation of allylic acylamidesa
aReaction conducted with 10 mol% Ru(OAc)
2(binap) at 50oC for 6 h under 10 MPa of H2. bDetermined by HPLC analysis with chiral stationary phases. c[Et
2NH2]+[Ru2Cl5(binap)2]- was
used. 不 斉 水 素 化 反 応 は 、 オ ー ト ク レ ー ブ を 用 い 、 基 質 (1 mmol)、 触 媒 (10 mol%) を メ タ ノ ー ル (70 mL) に 溶 解 さ せ 、水 素 圧 下 (10 MPa) に て 行 っ た 。そ の 結 果 を Table 1 に 示 し た が 、 収 率 な ら び に 立 体 選 択 率 と も に 満 足 の 行 く 結 果 は 得 ら れ な か っ た 。 Ru-BINAP 触 媒 を 用 い る 不 斉 水 素 化 反 応 に お い て は 、 基 質 の 不 飽 和 結 合 と 電 子 供 与 ヘ テ ロ 原 子 が 同 時 に ル テ ニ ウ ム 原 子 に 配 位 し て 構 成 さ れ る 金 属 錯 体 を 経 由 し て 反 応 が 進 行 す る と 考 え ら れ て い る 11)。こ の メ カ ニ ズ ム が 化 合 物 12a-12e の不斉水素化反 応 に も 適 用 で き る と す れ ば 、得 ら れ た 低 い 立 体 選 択 率 と 収 率 は 、基 質 の C1' メ チ レ ン 部 位 の か さ 高 さ に よ りRu-BINAP 触 媒 と 基 質 と の 適 切 な 配 位 が 阻 害 さ れ て い る こ と を 示 唆 し て い る (Figure 11, [A])。 さ ら に 置 換 基 R が 立 体 選 択 率 と 反 応 性 に ほ と ん ど 影 響 し て い な い こ と か ら 、 置 換 基 R は 基 質 と 触 媒 が 形 成 す る 金 属 配 位 点 か ら 離 れ た と こ ろ に 位 置 し て い る と 推 測 さ れ た 。以 上 の 考 察 の 結 果 、Figure 11 に 示 し た よ う に 、3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 (Figure 11, [B]) と 、か さ 高 い と 考 え ら れ た 基 質 の C1' メ チ レ ン 部 位 を 排 除 し た 2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 (Figure 11, [C]) を 不 斉 水 素 化 反 応 の 基 質 と し て デ ザ イ ン し た 。 こ れ ら の 基 質 を 不 斉 水 素 化 反 応 に 用 い る こ と で Ru-BINAP 触 媒 と の 適 切 な 配 位 が 可 能 と な り 、高 い 立 体 選 択 率 と 収 率 が 得 Entry 1 2 3 4 5 ee (%)b 42 12 32 18 Racemic Yield (%)b 37 18 35 23 29 R Et (12a) H (12b) n-Pr (12c) n-Bu (12d) OBz (12e)c Product 1 13b 13c 13d 13e
13 ら れ る も の と 期 待 し た 。 以 下 に 詳 細 を 記 述 す る 。
14
第 ２ 項 3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応
基 質 と な る 3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 14 は Scheme 2 に示した合成法にて調 製 し た 。 す な わ ち 、 化 合 物 8 6) を Horner―Emons 反 応 に よ り ニ ト リ ル 体 9 に変換
し 、 ア ル カ リ 条 件 下 に お い て 過 酸 化 水 素 水 に て 処 理 す る こ と に よ り 合 成 し た 。
Scheme 2. Synthesis of compound 14.
得 ら れ た 化 合 物 14 は 1H NMR の NOESY 実 験 に よ り 、H-1 と H-1'、H-1 と H-7'、
H-6' と H-7' の 間 に ク ロ ス ピ ー ク が 観 測 さ れ た こ と か ら そ の 構 造 を 確 認 し た (Figure 12)。
Figure 12. NOE correlation of compound 14.
3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 14 の不斉水素化反応は、オートクレーブを用い、基 質 (1 mmol)、触 媒 (5 mol%) を エ タ ノ ー ル (70 mL) に 溶 解 さ せ 、水 素 圧 下 (10 MPa) に て 行 っ た 。そ の 結 果 を Table 2 に 示 し た 。3-オ キ ソ ブ タ ノ ン な ど の 不 斉 水 素 化 反 応 に 対 し て 有 効 な 二 核 錯 体 で あ る [Et2NH2]+[Ru2Cl5(binap)2]- 12) は 高 い 立 体 選 択 率 を 与
え た も の の 、 低 収 率 と な っ た (Table 2, Entry 1)。 収 率 を 改 善 す べ く 反 応 温 度 を 70℃ と し た が 、効 果 は 見 ら れ な か っ た (Table 2, Entry 2)。一 方 、Ru(OAc)2[(R)-binap] を用
い た 場 合 は 、立 体 選 択 率 、収 率 と も に 向 上 し 、い ず れ も 92%と な っ た (Table 2, Entry 3)。次 に 、水 素 圧 を 下 げ た と こ ろ 、わ ず か に 収 率 は 低 下 し た も の の 立 体 選 択 率 は 96% に 向 上 し た (Table 2, Entry 4)。な お 、化 合 物 15 の収率と鏡像体過剰率は、光学活性 な 固 定 相 Ceramospher Ru-1 を 用 い る HPLC に よ っ て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を 確 立 し（ 保 持 時 間 18.7 分 お よ び 28.7 分 ）、化 合 物 15 のラセミ体との比較により決定し た 。さ ら に 、1H NMR を 測 定 し て 、水 素 化 に よ り 生 成 す る プ ロ ト ン シ グ ナ ル (H-8') を O CONH2 14 H 6' 7' H H H H 1' 1
15
δ3.14-3.22 (m, 1H) に 観 測 し た こ と か ら そ の 構 造 を 確 認 し た 。
Table 2. Asymmetric hydrogenation of carboxamidea
aReaction conducted with 5 mol% Ru for 6 h. bDetermined by HPLC analysis with chiral
stationary phases. 化 合 物 14 の不斉水素化反応において特筆すべきは、(R)-BINAP を用いた場合に目 的 の (S) 配置の化合物 15 が得られたことである。第１項の 3 環性エンアシルアミ ド 12a に対する不斉水素化反応と、3 環性エンカルボキサミド体 14 の不斉水素化 反 応 と で 逆 の 立 体 認 識 が 得 ら れ た こ と は 、Figure 11 に て 示 し た 仮 説 を 強 く 支 持 し て お り 、両 者 に お い て は 異 な る 配 位 様 式 に て 不 斉 水 素 化 反 応 が 進 行 し て い る も の と 考 え ら れ る 13)。 な お 、 化 合 物 15 の絶対配置は、化合物 16 と L-リ ン ゴ 酸 と の ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 の X 線 結 晶 構 造 解 析 に よ り S 配置であることを確認した (Scheme 3) 14)。
Scheme 3. Synthesis of compound 1.
以 上 の 様 に 、化 合 物 14 の不斉水素化反応は立体選択的かつ高収率で進行し、さら Entry 1 2 3 4 ee (%)b 98 97 92 96 Yield (%)b 20 32 92 86 Ru-BINAP
[Et2NH2]+[Ru2Cl5(binap)2]
-[Et2NH2]+[Ru2Cl5(binap)2]
-Ru(OAc)2[(R)-binap] Ru(OAc)2[(R)-binap] Temp (oC) 50 70 50 50 H2(MPa) 10 10 10 5 O CONH2 14 Ru-[(R)-binap], H2 O CONH2 15 EtOH 8'
16 に 、 得 ら れ た 化 合 物 15 は常法に従ってラセミ化することなく化合物 1 に導くこと が で き た こ と か ら 、 当 該 不 斉 水 素 化 反 応 の 工 業 的 ス ケ ー ル へ の 適 用 が 期 待 さ れ た (Scheme 3)。 し か し な が ら 、 化 合 物 14 の合成収率が低く、さらに不斉水素化反応に 用 い る こ と が 可 能 な 溶 媒 (メ タ ノ ー ル 、エ タ ノ ー ル な ど ) に 対 す る 化 合 物 14 の溶解 度 が 低 い た め に 、ス ケ ー ル ア ッ プ 反 応 に は 適 さ な い と 判 断 し 、精 査 の 対 象 と し な か っ た 。
17 第 ３ 項 2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 第 １ 項 Figure 11 に 示 し た 、Ru-BINAP 触 媒 と の 配 位 を 阻 害 し て い る と 考 え ら れ た C1' メ チ レ ン 基 を 除 去 し た 2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 17a-17d 6) を 調 製 し た 。 化 合 物 17a は 1H NMR の NOE 差 実 験 に よ り 、 ビ ニ ル プ ロ ト ン (H-1) と フ ェ ニ ル プ ロ ト ン (H-7') の 間 に NOE が 観 測 さ れ た こ と か ら E 体であることを確認した (Figure 13)。 つ い で 、 化 合 物 17a-17d の不斉水素化反応を検討した (Table 3)。
Figure 13. NOE correlation of compound 17a. Table 3. Asymmetric hydrogenation of allylic acylaminesa
aReaction conducted with 10 mol% Ru(OAc)
2(binap) for 6 h under H2 (9-10 MPa). bDetermined
by HPLC analysis with chiral stationary phases.
不 斉 水 素 化 反 応 は 、 オ ー ト ク レ ー ブ を 用 い 、 基 質 (1 mmol)、 触 媒 (10 mol%) を メ タ ノ ー ル (70 mL) に 溶 解 さ せ 、 水 素 圧 下 (10 MPa) に て 行 っ た 。 そ の 結 果 を Table 3 に 示 し た 。 化 合 物 17a-17c の不斉水素化反応は速やかに進行し、81 ～ 95% と非常 に 高 い 鏡 像 体 過 剰 率 な ら び に 収 率 82 ～ 98%に て 化 合 物 18a-18c が得られた
18
(Table 3, Entry 1, 2 and 3)。 化 合 物 17 d においては立体選択率ならびに収率が大き く 低 下 し た (Table 3, Entry 4)。な お 、収 率 と 鏡 像 体 過 剰 率 は 、化 合 物 18a, 18b, 18c に つ い て は 光 学 活 性 な 固 定 相 CHIRALPAK AS （ 保 持 時 間 37.1 分 お よ び 42.5 分 、 保 持 時 間 22.0 分 お よ び 24.8 分 、 保 持 時 間 25.2 分 お よ び 28.1 分 ）、 化 合 物 18d に つ い て は 光 学 活 性 な 固 定 相 CHIRALCEL OB-H （ 保 持 時 間 10.5 分 お よ び 12.2 分 ） を 用 い る HPLC に よ っ て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を そ れ ぞ れ 確 立 し 、 そ れ ぞ れ の ラ セ ミ 体 と の 比 較 に よ り 決 定 し た 。 基 質 と 不 斉 触 媒 が 形 成 す る 金 属 配 位 点 の 外 側 に 配 置 さ れ て い る と 考 え ら れ る ア ル コ キ シ 基 R1 は 、そ の 大 き さ に よ っ て 立 体 選 択 率 に は 影 響 を 与 え な か っ た が 、ア ミ ド 置 換 基 R2 は 立 体 選 択 率 と 反 応 性 に 大 き な 影 響 を 与 え る こ と が 明 ら か と な っ た
(Table 3, Entry 1, 3 and 4)。 電 子 求 引 基 で あ る ト リ フ ル オ ロ メ チ ル 基 (CF3) を 有 す る
基 質 を 用 い た 場 合 、立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 が 劇 的 に 低 下 し た 。こ れ は 、カ ル ボ ニ ル 基 の 電 子 密 度 が 下 が り 、 ル テ ニ ウ ム へ の 配 位 能 力 が 低 下 し た こ と が 原 因 と 考 え ら れ 、 カ ル ボ ニ ル 基 と ル テ ニ ウ ム の 配 位 が 当 該 反 応 の 重 要 な 因 子 で あ る こ と を 示 し て い る (Table 3, Entry 4)。さ ら に 、(S)-BINAP を用いた場合に (S) 配置の目的物 18a が得ら れ た こ と は 、第 二 項 に て 得 ら れ た 結 果 と と も に Figure 11 に て 示 し た 作 業 仮 説 を 強 力 に 裏 付 け て い る 。 ま た 、BINAP 配 位 子 を 用 い た 不 斉 水 素 化 反 応 に お い て は 、 エ ク ア ト リ ア ル の フ ェ ニ ル 基 が 立 体 選 択 性 の 発 現 に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る と さ れ て お り 11, 15)、 化 合 物 17a の不斉水素化反応では、基質のインダン基と BINAP 配位子の エ ク ア ト リ ア ル の フ ェ ニ ル 基 と の 立 体 反 発 を 避 け て 水 素 化 が 進 行 し て い る と 考 え ら れ る (Figure 14)。
19 当 該 反 応 の 有 効 性 な ら び に 堅 牢 性 を 実 証 す る こ と を 目 的 に 、20 L の オ ー ト ク レ ー ブ を 用 い て 700 g ス ケ ー ル に て 化 合 物 17a の不斉水素化反応を行った。実用性を考 慮 し て 、 触 媒 量 を 1 mol%と し 、 反 応 速 度 を 保 つ た め に 反 応 温 度 を 70℃ と し た 。 そ の 結 果 、水 素 化 反 応 は 1 時 間 に て 速 や か に 進 行 し 、93%ee、収 率 99% に て 目 的 の 化 合 物 18a を得ることに成功した。なお、1H NMR を 測 定 し て 、 水 素 化 に よ り 生 成 す る プ ロ ト ン シ グ ナ ル (H-1') を δ 3.08-3.14 (m, 1H) に 観 測 し た こ と か ら そ の 構 造 を 確 認 し た 。 得 ら れ た 化 合 物 18a は Scheme 4 に示したように、臭素によるベンゼン環の保護 (19)、三臭化ホウ素によるメトキシ基の切断 (20)、アリルブロミドによるエーテル化 (21)、クライゼン転位 (22)、オゾン分解 (23)、脱保護 (24)、メシル化を経る環化反 応 を 経 て 、 ラ セ ミ 化 す る こ と な く 光 学 的 に 純 粋 な 化 合 物 1 に導くことができた 6)。
Scheme 4. Synthesis of compound 1. Br2, NaOAc O N H O H2, Pd/C 1. MsCl, pyridine Me 1 N H O Me 18a MeO NH O Me 19 MeO Br BBr3 N H O Me 20 HO Br Br NaH N H O Me 21 O Br 200oC N H O Me 22 HO Br 1. O3 2. NaBH4 N H O Me 23 HO Br HO N H O Me 24 HO HO 2. Et3N 1'
20 な お 、 化 合 物 18c から導かれた化合物 18f は X 線結晶構造解析により、S 配置 で あ る こ と が 示 さ れ て い る (Scheme 5) 6)。 さ ら に 、 化 合 物 18e から誘導化された標 品 と 化 合 物 18a について、光学活性な固定相を用いた HPLC 分析にて保持時間が一 致 し た こ と か ら 、化 合 物 18a ならびに化合物 1 の絶対配置は S 配置であると決定し た 。
21 第 ４ 項 3 環 性 ア リ ル ア ミ ン に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 第 １ 項 か ら 第 ３ 項 に て 述 べ た よ う に 、Ru-BINAP 触 媒 を 用 い る 3 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 12a-12e の不斉水素化反応においては、基質の C1' メチレン部位のかさ高さ に よ り Ru-BINAP 触 媒 と 基 質 と の 適 切 な 配 位 が 阻 害 さ れ 、 そ の 結 果 、 収 率 な ら び に 立 体 選 択 率 と も に 満 足 の 行 く 結 果 は 得 ら れ な か っ た 。基 質 の 構 造 を 、不 斉 触 媒 と 配 位 す る 部 分 だ け で は な く 全 体 と し て 見 直 し 、2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 17a の不斉水素 化 反 応 に よ り 目 的 化 合 物 1 の不斉合成に成功したが、誘導化経路の長さが課題とし て 残 っ た 。 野 依 ら に よ っ て 開 発 さ れ た BINAP が 1980 年 に 登 場 し て 以 降 、様 々 な ジ ホ ス フ ィ ン 配 位 子 が 開 発 さ れ 続 け て い る 11d)。著 者 は 、触 媒 の 構 造 を 大 き く 変 化 さ せ る こ と で 、 か さ 高 い と 考 え ら れ る 3 環 性 骨 格 を 有 す る 基 質 に お い て も 不 斉 水 素 化 反 応 が 可 能 に な る の で は な い か と 考 え 、選 択 的 除 草 剤 で あ る (S)-メトラコールなどの製造に用いら れ て い る フ ェ ロ セ ン 骨 格 を 有 す る ジ ホ ス フ ィ ン 配 位 子 、Josiphos 配 位 子 16) に 着 目 し た 。Josiphos 配 位 子 は 一 般 的 に 触 媒 活 性 が 高 く 、さ ら に ジ ホ ス フ ィ ン 上 の 置 換 基 、な ら び に そ の 組 み 合 わ せ を 適 切 に 変 化 さ せ る こ と で 、異 な る 立 体 的 、電 子 的 物 性 を 配 位 子 に 持 た せ る こ と が 可 能 で あ る 。ま た 、3 環 性 骨 格 を 有 す る 基 質 と し て は 、3 環 性 ア リ ル ア ミ ン 25 17) を 選 択 し た (Figure 15)。 高 い 立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 に て 化 合 物 25 の不斉水素化反応が可能となれば、誘導体合成が容易となり、非常に有用である。
Figure 15. Structure of compound 25 and hypothesis of coordination structure of substrate and catalyst. 不 斉 水 素 化 反 応 は 、 オ ー ト ク レ ー ブ を 用 い 、 基 質 (0.1 mmol)、 触 媒 (40 mol%) を メ タ ノ ー ル (1.0 mL) に 溶 解 さ せ 、水 素 圧 下 (0.7 MPa) に て 行 っ た 。ま ず 、[Rh(cod)Cl]2 と Josiphos 26a から調製した触媒を用いて、触媒的不斉水素化反応を検討したとこ ろ 、 低 水 素 圧 下 (0.7 MPa)、 室 温 と い う 温 和 な 条 件 に て 反 応 が 進 行 し 、 収 率 99% 以 上 、74% ee に て 目 的 の 化 合 物 27 が得られた (Table 4, Entry 1)。この結果を受け、 様 々 な 置 換 基 を 有 す る Josiphos 配 位 子 を ス ク リ ー ニ ン グ す る こ と と し た (Table 4)。 P P * O NH2 M 25
22
な お 、 収 率 と 鏡 像 体 過 剰 率 は 、 光 学 活 性 な 固 定 相 CHIRALCEL OD-RH を 用 い る HPLC に よ っ て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を 確 立 し （ 保 持 時 間 25.8 分 お よ び 31.5 分 ）、 化 合 物 27 のラセミ体との比較により決定した。触媒は [Rh(cod)Cl]2 と そ れ ぞ れ の Josiphos 配 位 子 と を メ タ ノ ー ル 中 、 室 温 下 に て 調 製 し て 用 い た 。
Table 4. Asymmetric hydrogenation of allyaminea
abbreviations : 4-MeO-Xyl = 4-CH3O-3,5-(CH3)2C6H2, Xyl = 3,5-(CH3)2C6H3
a Reaction was conducted on a 0.1 mmol scale with 40 mol% of catalyst at room temperature under 0.7 MPa of
H2. b Determined by HPLC analysis (CHIRALCEL OD-RH column).
Entry 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ee (%)b 74 73 35 78 14 43 49 42 34 10 92 27 23 50 80 77 Yield (%)b >99 95 57 93 91 87 89 96 92 93 95 32 86 79 92 93 Ligand 26a 26b 26c 26d 26e 26f 26g 26h 26i 26j 26k 26l 26m 26n 26o 26p R1 C6H5 4-MeO-Xyl 3,5-(CF3)2C6H3 4-CF3C6H4 C6H5 4-MeO-Xyl 3,5-(CF3)2C6H3 4-CF3C6H4 4-F-C6H4 4-MeO-C6H4 2-Furyl 2-Furyl c-Hex 4-MeO-Xyl C6H5 C6H5 R2 c-Hex c-Hex c-Hex c-Hex t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu Xyl C6H5 Xyl c-Hex C6H5
23
そ の 結 果 、リ ガ ン ド の 置 換 基 R1 の 立 体 選 択 率 に 与 え る 影 響 は 限 定 的 で あ り 、例 え
ば 置 換 基 R2 に シ ク ロ ヘ キ シ ル (c-Hex) 基を有する配位子では中程度の立体選択率
が 得 ら れ た (Table 4, Entry 1, 2 and 4)。 さ ら に 置 換 基 R2 に t-Bu 基を有するリガン
ド は 、置 換 基R1 に 関 わ ら ず ほ と ん ど が 低 い 立 体 選 択 率 を 与 え た が (Table 4, Entry 5, 6,
7, 8, 9 and 10)、 唯 一 、 置 換 基 R1 に 2-Furyl 基 を 有 す る 配 位 子 26k のみが立体選択
率 に 劇 的 な 改 善 を も た ら し 、92%ee を 与 え た (Table 4, Entry 11)。 2-フ リ ル ホ ス フ ィ ン 類 は 弱 い シ グ マ 供 与 配 位 子 で あ り 、Stille 反 応 等 で 優 れ た 配 位 子 と し て 利 用 さ れ て い る が 18)、著 者 は 2-Furyl 基 が 他 の 置 換 基 で は 実 現 で き な い 、相 当 な 変 化 を Josiphos 配 位 子 に も た ら し て い る も の と 推 測 し て い る 。
ま た 、 置 換 基 R2 の か さ 高 さ は 立 体 選 択 率 に 若 干 の 影 響 を 与 え て い る と 考 え ら れ 、
例 え ば 、4-MeO-Xyl 基 を 置 換 基 R1 に 有 す る 配 位 子 で は 置 換 基 R2 が c-Hex の時に
73% ee、Xyl の 時 に 50% ee、t-Bu の時に 43% ee が得られ (Table 4, Entry 2, 14 and 6)、 同 様 に 、2-Furyl 基 を 置 換 基 R1 に 有 す る 配 位 子 で は 置 換 基 R2 が t-Bu の時に 92%
ee、 Xyl の 時 に 27% ee が 得 ら れ た (Table 4, Entry 11 and 12)。
Walphos 配 位 子 26o 19) な ら び に Taniaphos 配 位 子 26p 20) を 用 い た 場 合 も 有 望 な
結 果 が 得 ら れ て お り 、こ れ ら の 配 位 子 に つ い て も 置 換 基 を 最 適 化 す る こ と で 、立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 を 改 善 で き る も の と 期 待 さ れ た (Table 4, Entry 15 and 16)。
な お 、 得 ら れ た 化 合 物 27 は常法によりアシル化して、化合物 1 に導くことがで き た 。
24 第 ３ 節 結 論 睡 眠 障 害 治 療 に 有 効 な 新 規 医 薬 品 候 補 化 合 物 と し て 開 発 、上 市 さ れ た 選 択 的 メ ラ ト ニ ン MT1/MT2 レ セ プ タ ー ア ゴ ニ ス ト 、 (S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ [5,4-b]フ ラ ン -8-イ ル )エ チ ル ]プ ロ ピ オ ナ ミ ド 1 の効果的な不斉合成法を開発した。 著 者 は 、 化 合 物 1 のレトロシンセシス解析から、不斉触媒と配位可能な官能基を 適 切 な 位 置 に 有 す る と 推 測 さ れ る 3 環 性 ま た は 2 環 性 エ ン（ ア シ ル ）ア ミ ド 、さ ら に は 3 環 性 ア リ ル ア ミ ン を 基 質 と し た 不 斉 水 素 化 反 応 、 酵 素 ま た は ジ ア ス テ レ オ マ ー 塩 法 を 用 い る ラ セ ミ 体 の 1 級 ア ミ ン の 光 学 分 割 、 な ら び に 、 光 学 活 性 な 固 定 相 を 利 用 し た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー と SMB（ Simulated Moving Bed Chromatography、 疑 似 移 動 床 法 ） 技 術 と を 利 用 す る ラ セ ミ 体 の 化 合 物 1 の光学分割、を適用する合成 戦 略 を 設 計 し た 。こ の 中 で 、ア ト ム エ コ ノ ミ ー に 優 れ 、最 も 経 済 的 か つ 実 用 的 な 手 法 と し て 着 目 し て い た 不 斉 水 素 化 反 応 に 注 力 し 、3 環 性 エ ン カ ル ボ キ サ ミ ド 体 14 の不 斉 水 素 化 反 応 (96% ee、収 率 86%)、2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 17a の不斉水素化反 応 (95% ee、 収 率 98%)、 3 環 性 ア リ ル ア ミ ン 体 25 の不斉水素化反応(92% ee、収率 95%)に て 良 好 な 結 果 を 得 た 。 特 に 2 環 性 エ ン ア シ ル ア ミ ド 体 17a に対する不斉水 素 化 反 応 に お い て 700 g ス ケ ー ル に て 成 功 を 収 め た こ と は 、 不 斉 水 素 化 反 応 を 用 い る 化 合 物 1 の工業的製造への道筋をつけたと考えられる。
25 第 ２ 章 [(3 S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イ ル}メ ト キ シ )-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 の不 斉 合 成 研 究 第 １ 節 序 論 厚 生 労 働 省 の 調 査 に よ る と 、日 本 に お い て 糖 尿 病 が 強 く 疑 わ れ て い る 人 口 は 糖 尿 病 予 備 軍 と あ わ せ て 2050 万 人 に の ぼ り 、現 在 治 療 を 受 け て い る 割 合 は 、毎 年 増 加 傾 向 に あ る 21)。（ 平 成 24 年 国 民 健 康 栄 養 調 査 結 果 の 概 要 ）ま た 2014 年 の 世 界 の 糖 尿 病 有 病 者 数 は 3 億 8,670 万 人 に 達 し て い る 。 [(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル} メ ト キ シ)-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 は 2,3- ジ ヒ ド ロ ベ ン ゾ フ ラ ン 骨 格 に 不 斉 中 心 を 有 す る G protein-coupled receptor 40 (GPR40) ア ゴ ニ ス ト で あ り 、 低 血 糖 を 引 き 起 こ さ な い グ ル コ ー ス 濃 度 依 存 的 な イ ン ス リ ン 分 泌 促 進 作 用 を 有 す る 糖 尿 病 治 療 薬 と し て 開 発 が 進 め ら れ て い た 22)。 な お 、 化 合 物 28 の絶対配置は、X 線結晶構造解析により S 配置であることが示されてい る (Figure 16) 22c)。
Figure 16. Structure of compound 28.
開 発 初 期 に お い て 、化 合 物 28 は Scheme 6 に示した方法にて合成された。すなわ ち 、 化 合 物 29 を光学活性な固定相 CHIRALPAK AD を用いて光学分割し、目的の 光 学 異 性 体 30 と化合物 32 とで光延反応を行った後、メチルエステル基を加水分解 す る と い う 手 法 で あ る 。 O O CO2H Me Me O S Me O O ・0.5 H2O 28
26
Scheme 6. Synthesis of compound 28 via resolution using CSP.
O O CO2H Me Me O S Me O O O HO CO2Me
Resolution using CHIRALPAK AD HO O
CO2Me O HO CO2Me + 29 30 31 OH Me Me O S Me O O 1. Mitsunobu,30 2. Hydrolysis 32 28 ・0.5 H2O
27 第 ２ 節 [(3 S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イ ル}メ ト キ シ )-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 の合 成 戦 略 研 究 方 針 に て 述 べ た よ う に 、2,3-ジ ヒ ド ロ ベ ン ゾ フ ラ ン 部 に 不 斉 中 心 を 有 す る 医 薬 品 と し て は 、選 択 的 カ ッ パ オ ピ オ イ ド レ セ プ タ ー ア ゴ ニ ス ト 、サ ブ タ イ プ 選 択 的 ペ ル オ キ シ ソ ー ム 増 殖 因 子 活 性 化 受 容 体(PPAR ア ゴ ニ ス ト な ど が 知 ら れ て お り 23)、 様 々 な 合 成 手 法 が 開 発 さ れ て い る 一 方 、最 も 直 接 的 な 不 斉 合 成 法 と 考 え ら れ る ベ ン ゾ フ ラ ン 類 の 不 斉 水 素 化 反 応 で は 、多 く の 場 合 に 過 酷 な 反 応 条 件 が 必 要 と さ れ 、特 に 官 能 基 を 有 す る 化 合 物 で は ほ と ん ど 成 功 例 が 知 ら れ て い な い 24)。 し か し な が ら 第 １ 章 で 述 べ た よ う に 、不 斉 水 素 化 反 応 は 光 学 異 性 体 を 合 成 す る 上 で ア ト ム エ コ ノ ミ ー に 優 れ 、最 も 経 済 的 か つ 実 用 的 な 手 法 で あ る 。著 者 は 、適 切 な 基 質 を デ ザ イ ン し 、発 展 を 続 け る 不 斉 触 媒 な ら び に 反 応 条 件 を ス ク リ ー ニ ン グ す る こ と で 、 化 合 物 28 の不斉合成法として不斉水素化反応を採用することが可能と考え、Figure 6 に 示 し た 合 成 戦 略 を 設 計 し た 。
Figure 6. Retrosynthesis of compound 28. O R1O CO2R2 Asymmetric hydrogenation utilizing Rh catalyst O R1O CO2R2 O O CO2H Me Me O S O O Me ・0.5 H2O 28
28 第 １ 項 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 1 不 斉 水 素 化 反 応 の 基 質 と し て デ ザ イ ン し た ベ ン ゾ フ ラ ン の 構 造 は 非 常 に シ ン プ ル で あ る 。 第 １ 節 Scheme 6 に て 示 し た 化 合 物 30 を製 造 する こと を 第一 選択 肢 とし、 触 媒 と の 配 位 に 関 与 し う る 置 換 基 R1 と 側 鎖 の 置 換 基 R2 (Figure 6) が 反 応 性 な ら び に 選 択 性 に 影 響 す る こ と を 期 待 し 、4 つ の 基 質 33-36 をデザインした (Figure 17)。
Figure 17. Design of substrates 33-36.
ま た 、 不 斉 水 素 化 触 媒 は 、 第 １ 章 第 ２ 節 第 ４ 項 に て 検 討 し た Josiphos 配 位 子 を 中 心 と し た フ ェ ロ セ ニ ル ジ ホ ス フ ィ ン 配 位 子 な ら び に DuPHOS、BPE 配 位 子 を 選 択 し 、 不 斉 水 素 化 反 応 を 検 討 し た (Table 5-8)。 ま ず 初 め に 、不 斉 水 素 化 反 応 の 基 質 と し て 配 位 能 、溶 解 性 、安 定 性 に 優 れ て い る と 考 え ら れ る エ ス テ ル 基 25) を 有 す る 化 合 物 33 を選択し、不斉水素化反応に用いるロ ジ ウ ム 触 媒 は 、[Rh(cod)2]OTf と 各 配 位 子 か ら 系 内 で 発 生 さ せ た も の を 使 用 す る こ と と し た 。な お 、化 合 物 38 の収率と鏡像体過剰率は、光学活性な固定相 CHIRALPAK AS-H を 用 い る HPLC に て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を 確 立 し（ 保 持 時 間 15.0 分 お よ び 18.9 分 ）、 化 合 物 38 のラセミ体との比較により決定した。 不 斉 水 素 化 反 応 は 、オ ー ト ク レ ー ブ を 用 い 、基 質 (0.25 mmol)、触 媒 (10 mol%) を メ タ ノ ー ル (2.5 mL) に 溶 解 さ せ 、水 素 圧 下 (0.7 MPa) に て 行 っ た 。そ の 結 果 を Table 5 に 示 し た が 、ど の 配 位 子 を 用 い た 場 合 に お い て も 低 い も し く は 中 程 度 の 立 体 選 択 率 し か 得 ら れ ず 、 収 率 に お い て も 配 位 子 37 b を除き低かった (Table 5, Entry 2)。
29
Table 5. Asymmetric hydrogenation of compound 33 with Josiphos, Et-FerroTane, BoPhoz, DUPHOS, BPEa
aReaction conducted on a 0.25 mmol scale with 10 mol% of catalyst at room temperature under 0.7
MPa of H2. bDetermined by HPLC analysis (CHIRALPAK AS-H column).
次 に 、 カ ル ボ ン 酸 体 34 22) に つ い て 不 斉 水 素 化 反 応 を 検 討 し た (Table 6)。 不 斉 水
素 化 反 応 は 化 合 物 33 と同 様に 、 オー トク レ ーブ を用 い 、基 質 (0.20 or 0.25 mmol)、 触 媒 (5 mol%) を メ タ ノ ー ル (2.5 mL) に 溶 解 さ せ 、 水 素 圧 下 (0.7 MPa) に て 行 っ た
30
が 、 反 応 の 進 行 に は ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド な ど の 塩 基 の 添 加 が 必 須 で あ っ た 26)。 な お 、 化 合 物 39 の収率と鏡像体過剰率は、光学活性な固定相 CHIRALPAK AD-H を 用 い る HPLC に て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を 確 立 し （ 保 持 時 間 25.7 分 お よ び 27.8 分 ）、 化 合 物 39 のラセミ体との比較により決定した。
Table 6. Asymmetric hydrogenation of compound 34 with Josiphos, Et-FerroTane, BoPhoz, DUPHOS, BPEa
aReaction conducted on 0.20 or 0.25 mmol scale with 5 mol% of catalyst at room temperature
under 0.7 MPa of H2 using NaOMe (0.5 equiv. to 34). bDetermined by HPLC analysis (CHIRALPAK
31
そ の 結 果 、 ほ と ん ど の 配 位 子 が 高 い も し く は 卓 越 し た 収 率 を 与 え た (Table 6)。 そ の 中 で も 、 電 子 豊 富 か つ か さ 高 い 置 換 基 (R4 = t-Bu) を有する Josiphos 配位子 37d、 37j の場合は良好な立体選択率ならびに収率を与えた (Table 6, Entry 4 and 10)。R3 の
フ ェ ニ ル 基 上 の 置 換 基 が 立 体 選 択 率 に 与 え る 影 響 は ほ と ん ど 見 ら れ な い も の の 、シ ク ロ ヘ キ シ ル 基 の 場 合 に は 立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 が 低 下 し た こ と か ら 、R3 の 立 体 的 要 素 は 本 反 応 に か な り の 影 響 を 与 え て い る こ と が わ か っ た (Table 6, Entry 4, 8, 10)。 さ ら に Et-FerroTane 配 位 子 37k は最も高い立体選択率、91%ee を与え、収率も 88%と 触 媒 ス ク リ ー ニ ン グ の 結 果 と し て は 満 足 の 行 く も の で あ っ た (Table 6, Entry 11)。な お 、一 般 的 に ベ ン ゾ フ ラ ン の 水 素 化 が 例 え ば 5 か ら 10 MPa 下 と い う 厳 し い 条 件 に て 行 わ れ る の に 対 し 、 本 反 応 で は 、 室 温 か つ 低 水 素 圧 下 (0.7 MPa) と い う 非 常 に 温 和 な 条 件 に て 、不 斉 水 素 化 反 応 が 高 い 立 体 選 択 率 に て 速 や か に 進 行 し た こ と は 、 触 媒 の 活 性 の 高 さ を 示 す 好 例 と し て 特 筆 さ れ る 。
32 第 ２ 項 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン に 対 す る 不 斉 水 素 化 反 応 2 第 １ 章 に て 述 べ た よ う に 、不 斉 水 素 化 反 応 に お い て 高 い 立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 を 得 る た め に は 、基 質 の デ ザ イ ン と 適 用 す る 配 位 子 の ス ク リ ー ニ ン グ が 必 須 で あ る 。近 年 、 基 質 の フ ェ ノ ー ル 性 ヒ ド ロ キ シ 基 を 利 用 し 、 ベ ン ジ ル 位 に 3 級 の 不 斉 炭 素 を 有 す る 化 合 物 の 不 斉 合 成 に 成 功 し た 例 が 報 告 さ れ て い る (Scheme 7) 27)。
Scheme 7. Phenol directed asymmetric hydrogenation.
第 １ 項 の Table 5, 6 の 2 例 で 用 い た 化 合 物 33, 34 もフェノール性ヒドロキシ基 を 有 し て い る こ と か ら 、反 応 の 結 果 に 与 え る ヒ ド ロ キ シ 基 の 役 割 を 調 べ る た め に 、化 合 物 33, 34 の 6 位をメトキシ基とした化合物 35, 36 を実験の部に示した手法にて そ れ ぞ れ 調 製 し 、 不 斉 水 素 化 反 応 に 付 す こ と と し た 。 不 斉 水 素 化 反 応 は 、オ ー ト ク レ ー ブ を 用 い 、基 質 (0.25 mmol)、触 媒 (10 mol%) を メ タ ノ ー ル (2.5 mL) に 溶 解 さ せ 、水 素 圧 下 (0.7 MPa) に て 行 っ た 。そ の 結 果 、化 合 物 33 の類似体である化合物 35 の不斉水素化反応において、化合物 33 の結果と同
じ よ う な 傾 向 に て 立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 が 得 ら れ た (Table 5, Entry 5, 8 and 9 vs Table 7, Entry 1, 2 and 3)。 な お 、 化 合 物 40 の収率と鏡像体過剰率は、光学活性な固 定 相 CHIRALPAK AD-H を 用 い る HPLC に て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を 確 立 し（ 保 持 時 間 19.2 分 お よ び 24.4 分 ）、 化 合 物 40 のラセミ体との比較により決定した。
33
Table 7. Asymmetric hydrogenation of compound 35 with Josiphos, Et-FerroTane, BoPhoz, DUPHOS, BPEa
aReaction conducted on 0.25 mmol scale with 10 mol% of catalyst at room temperature under 0.7
MPa of H2. bDetermined by HPLC analysis (CHIRALPAK AD-RH column).
さ ら に 、化 合 物 34 の類似体である化合物 36 の不斉水素化反応においては、化合 物 34 と同様に、反応の進行にはナトリウムメトキシドなどの塩基の添加が必須であ り 26b)、同 じ よ う な 傾 向 に て 立 体 選 択 率 な ら び に 収 率 が 得 ら れ た (Table 6 vs Table 8)。 な お 、化 合 物 41 の収率と鏡像体過剰率は、光学活性な固定相 CHIRALPAK AS-H を 用 い る HPLC に て 完 全 分 離 す る 分 析 方 法 を 確 立 し （ 保 持 時 間 22.4 分 お よ び 24.5 分 ）、 化 合 物 41 のラセミ体との比較により決定した。 以 上 の 結 果 よ り 、 化 合 物 33, 34, 35, 36 の不斉水素化反応においては 6 位の置換 基 (ヒ ド ロ キ シ 基 お よ び メ ト キ シ 基 ) は 基 質 と 不 斉 触 媒 が 形 成 す る 金 属 錯 体 の 外 側 に 配 置 さ れ 、反 応 に は ほ と ん ど 関 与 し て お ら ず 、立 体 選 択 率 を 向 上 さ せ る 目 的 に お い て は 、 更 な る 置 換 基 の 最 適 化 は 不 要 と 推 測 さ れ る 。
34
Table 8. Asymmetric hydrogenation of compound 36 with Josiphos, Et-FerroTane, BoPhoz, DUPHOS, BPEa
aReaction conducted on 0.25 mmol scale with 5 mol% of catalyst at room temperature under 0.7
MPa of H2 using NaOMe (0.5 equiv. to 36). bDetermined by HPLC analysis (CHIRALPAK AS-H
column). Entry 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ee (%)b 7 7 8 82 63 40 27 80 86 7 71 39 56 47 66 Yield (%)b 85 93 91 96 38 75 96 88 88 79 88 86 95 90 88 Ligand 37a 37b 37c 37d 37g 37h 37i 37j 37k 37l 37m 37n 37o 37p 37q
35 第 ３ 項 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン の 不 斉 水 素 化 反 応 の 最 適 化 お よ び ス ケ ー ル ア ッ プ 第 １ 項 な ら び に 第 ２ 項 に て 示 し た よ う に 、著 者 は 化 合 物 34 の不斉水素化反応にお い て 、 配 位 子 37k を用いて 91%ee、収率 88%という結果を得た。 ロ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い る カ ル ボ ン 酸 化 合 物 の 不 斉 水 素 化 反 応 に お い て 、カ ル ボ ン 酸 で は な く ナ ト リ ウ ム 塩 が 基 質 と し て 優 れ て い る と の 報 告 例 が あ る 26)。 著 者 の 反 応 に お い て も 塩 基 の 存 在 が 必 須 で あ っ た こ と か ら 、カ ル ボ キ シ レ ー ト 部 が 触 媒 へ の 配 位 能 を 向 上 さ せ て い る の で は な い か と 推 測 し 、そ の 最 適 化 を 検 討 し た (Table 9)。そ の 結 果 、 カ ウ ン タ ー カ チ オ ン な ら び に カ ル ボ キ シ レ ー ト 部 の 配 位 能 は 反 応 性 、立 体 選 択 性 に 影 響 を 与 え な い こ と 、 な ら び に 塩 基 の 当 量 数 は 基 質 に 対 し て 0.1 か ら 0.5 で 充 分 で あ る こ と が 明 ら か と な っ た (Table 9, Entry 1, 2 and 3)。
Table 9. Asymmetric hydrogenation of compound 34 with various basesa
aReaction conducted on 0.20 or 0.50 mmol scale with 1 or 5 mol% of catalyst at room temperature
under 0.7 MPa of H2. bDetermined by HPLC analysis (CHIRALPAK AD-H column), (S,
S)-Et-FerroTANE affords (S)-configuration of compound 42. cReaction conducted on 25 g scale with
36
塩 基 が 0.1 か ら 0.5 当 量 で 十 分 で あ る 理 由 は 、Figure 18 に 示 し た よ う に 、反 応 系 内 に お い て 塩 基 が 再 利 用 さ れ て い る た め と 考 え て い る 。
Figure 18. Hypothesis of model of asymmetric hydrogenation with substoichiometric base. ま た 、25 g ス ケ ー ル に て 化 合 物 42 の製造に成功し、当該反応の堅牢性を示すこ と が で き た (Table 9, Entry 3)。な お 、1H NMR を 測 定 し て 、水 素 化 に よ り 生 成 す る プ ロ ト ン シ グ ナ ル (H-3) を δ 3.56-3.68 (m, 1H) に 観 測 し た こ と か ら そ の 構 造 を 確 認 し た 。得 ら れ た 化 合 物 42 は常法によりメチルエステル体とした後に、第１節の scheme 6 (p 26) に 示 し た 手 法 に て ラ セ ミ 化 す る こ と な く 化 合 物 28 に導くことができた。
37 第 ３ 節 結 論 糖 尿 病 治 療 に 有 効 な 新 規 医 薬 品 候 補 化 合 物 と し て 開 発 さ れ た GPR40 ア ゴ ニ ス ト 、 [(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メ ト キ シ)-2,3-ジ ヒ ド ロ -1-ベ ン ゾ フ ラ ン -3-イ ル ]酢 酸 ヘ ミ ハ イ ド レ ー ト 28 の効率的な 不 斉 合 成 法 を 開 発 し た 。 著 者 は 、ほ と ん ど 成 功 例 が 知 ら れ て い な い 官 能 基 を 有 す る ベ ン ゾ フ ラ ン 類 の 不 斉 水 素 化 反 応 に 挑 戦 し た 。触 媒 と の 配 位 に 関 与 し う る 置 換 基 R1 と 側 鎖 の 置 換 基 R2 が 反 応 性 な ら び に 選 択 性 に 影 響 す る こ と を 期 待 し て 4 つ の 基 質 を デ ザ イ ン し 、 不 斉 水 素 化 触 媒 と し て は 、 第 １ 章 第 ２ 節 第 ４ 項 に て 検 討 し た Josiphos 配 位 子 を 中 心 と し た フ ェ ロ セ ニ ル ジ ホ ス フ ィ ン 配 位 子 な ら び に DuPHOS、 BPE 配 位 子 を 選 択 し 、 不 斉 水 素 化 反 応 を 検 討 し た 。そ の 結 果 、化 合 物 34 に対する不斉水素化反応において低水素圧 下 、 室 温 と い う 温 和 な 条 件 下 に て 91% ee、 収 率 88% を 得 る こ と に 成 功 し た 。 ま た 、4 つ の 化 合 物 の 不 斉 水 素 化 反 応 の 検 討 結 果 か ら 、 基 質 の 6 位 置 換 基 が 反 応 に 与 え る 影 響 、 さ ら に は カ ル ボ ン 酸 体 34, 36 の反応において必須であった塩基の影 響 を 明 ら か と し た 。 化 合 物 34 の不斉水素化反応において、25 g スケールにおいても成功を収めたこ と は 、 当 該 反 応 の 有 効 性 を 示 す も の と 考 え ら れ る 。
