外科栄養と非特異的細胞性免疫能

(1)

( 東女医大誌第54巻第11

号

)

頁 1188-1202昭和59年11月

〔原著〕

外科栄養と非特異的細胞性免疫能

東京女子医科大学第二外科学教室(主任織畑秀夫教授〉 H

滝

作口

進

(受付昭和59年7月19日〉

Surgical Nutrition and Nonspecific Cell Immunity Susumu TAKIGUCHI

，

M.D.

Department of Surgery(Director: Prof. Hideo ORIHAT A)

Tokyo Women's Medical College

A total of 46 patients with gastric cancer have been reviewed on the nutritional state and nonspecific cell immunity in surgery， and the following findings were obtained.

1) Each stage of cancer was correlated with the nutritional state

，

and the nutritional state was distinctly improved by hyperalimentation.

2) Nutritional state was general1y correlated with the parameters on cell immunity， and c10ser relation was suggested between nutritional state and cell-immunological function.

3) In acute immunoactivation within a short period

，

NK cell activity and PHA blastformation index showed the elevation of activity value， whereas， total peripheral lymphocyte count and T cell sub -population were slight1y reduced.

4) By immunoactivation， NK cel1activity is activated regard-less of nutritional state， while PHA blast-formation index was rather inhibit巴dunder the malnutritional state， and it might be due to the difference in energy demand of NK system and T cell system.

5) By the correlation was observed between nutritinal state and immunity before hyperalimentation，

but after hyperalimentation， such cases showed the lower correlation， and also， by the di妊erencebetween

the improving rate of nutrition and immunity at the second week after hyperalimentation， the im -provement of immunity might be obtained not in parallel， but in an earlier stage as compared with the improvement of nutritional state. 6) Hypoimmunoactivation under the malnutrition is not in an immunological suppressive state， but it might simply be due to the low energy store. As in the above， nutritional state is directly related to cell immunoactivity in vivo， specifically， the T cell system needs enough energy for its activity; And

，

as the hypoimmunoactivivation in patients with malignant tumor might be mainly due to hypoalimentation， then， aggressive hyperalimentation will be essential not only for the surgical patient with malignant tumors in general， but also in performing im -munotherapy as surgical auxiliary therapy. 目次 2.栄養評価指数の決定 3. 免疫能の指標 4.免疫賦活の方法とサンプリングスケジュール結果緒言研究方法 1.対象一1188

(2)

1. 癌の各 Stageと栄養状態との相関

2 .

免疫パラメターと栄養状態との相関 3.免疫賦活前後での免疫パラメーターの変動 4. NIとNK活性及び PHA-SIとの相関 5.栄養改善によるStaticImmunityとDynamic Immunityの変化 6.高カロリー投与前後での NIと各免疫ノミラメーターの相関

7 .

高カロリー投与期間と NI及び PHA-SIの改善 8. OKT 4/0KT 8比の免疫賦活・栄養改善による変化考察 1.栄養状態の評価について 2. 免疫学的パラメーターについて 3. 免疫賦活剤及び免疫賦活の方法について 4. 1"結果」に関する考察総括と結語文献緒言近年の，中心静脈高カロリー輸液CIntravenous hyperalimentation: IVH)，成分栄養 CElemental

D

i

et: ED)等を中心とした臨床栄養学の新たな展開とI)，免疫学のめざましい進歩に伴う基礎免疫の臨床へのアプローチは，必然，栄養と免疫との関係への興味を惹起するところとなった.臨床栄養，免疫ともに深いかかわりをもっ外科領域において，この方面への接近は早く，ことに最近悪性腫蕩と免疫の関係が注目を受け，悪性腫虜の免疫療法が一般化しつつある昨今，この二つの領域の関係は，より理論的な検討を必要とする段階にきている. 爾来，栄養と免疫のかかわりを議論した報告は比較的多く， Cannonら幻は生体の抵抗力とタンパク代謝について， Studlyら体重減少率と生体の抵抗性について言及している.最近でで、は， Law， Dudrickら4)が外科患者の Protein Calorie Malnutrition CPCM) と免疫抵抗性について検討を行ない，相互に関係のある点を強調している. 免疫能は，体液性免疫と細胞性免疫に大別されるが，栄養障害によって大きな影響を受けるのは主として細胞性免疫能であるとされておりかへ体液性免疫能はさほど変化を受けないとの報告が多い4)5)7) 一方，今日まで議論の対象となってきた免疫能は，遅延型皮膚反応を除いていずれも免疫学的に静止状態にある免疫能 CStaticImmunity) であり，実際の免疫能を表象すると思われる賦活状態にある免疫能 CDynamicImmunity) での検討は，少なくとも現在まであまり意識されていないように思われる.栄養と免疫のかかわりを論ずる時，このDynamicImmunityを重要視すべきであろうことは論を待たない.さらに，現在，極度のPCMが直接問題となるのは，悪性腫虜疾患がほとんどであり，悪性腫療と生体の非特異的免疫能の関係がクローズアップされ8)9)，免疫療法が癌治療の一つの大きな柱になりつつある事実等から，著者は，悪性腫虜患者の栄養状態と，主として賦活状態での細胞性免疫能に注目し，各種の免疫学的パラメーターを用いて検討を行なった. 研究方法 1.対象 1982年 9月より 1983年 12月まで、に当科で、扱った間癌症例のうちで，サンプリング及び免疫賦活剤投与可能であった46症例を対象とした.そのうちわけは表 lの如くである. 2. 栄養評価指数 (NutritionalIndex: NI)の決定本研究施行にあたって，いかに個々の症例の栄養状態を客観的にあらわすかがまず問題となる. そこで，栄養評価に用いられる種々のパラメータ一川11)を臨床例においてあらかじめ測定し，術前栄養摂取状態及び予後との相闘を検討した上で， Albumine， Prealbumine， Transferrin，上腕 1189ー表1 対象 1)Total: 46cases CSept.1982 -Dec. 1983， Gastric Cancer) 2) Male; 28casesC58.1:t9.7y.) Female; 18casesC57.9:t14.2y.) 3) Stage IIIII IV Case 8 9 10 19 4) Operative; 35cases N onoperative or Simple lapa.;l1cases

(3)

三頭筋皮下脂肪厚(TSF)，24時間尿Creatinineの 5要素を選出し，栄養状態にかかわる重みを評価した上で，予後及び術前栄養摂取状態との間でコンビュータを用いて多変量解析を行ない，重回帰式として栄養指数 (Nutritional Index : NI)を決定した(表2入このNIは，栄養状態の悪いものから良好なものまで0から100までのscoreで示され，概ね， Group IV (-30) ;高度低栄養状態， Group III(30-50) ;中等度低栄養状態，Group II (50-70);軽度低栄養状態， Group 1 (70-) ;正常として評価される. 本研究では全症例について，上述の栄養学的パラメーターを測定した上で，回帰式に代入してそれぞれのNIを決定した. 3.免疫能の指標 ( Immunological Para-metors) 緒言に述べた如く，栄養との相関を議論する目的から，細胞性免疫を中心に検討を行なうこととし，殊に悪性腫虜患者を対象とし，非特異的免疫賦活剤による免疫賦活を行なうことから，パラメーターを， (1) N atural Killer細胞活性， (2) PHAリンパ球幼若化率， (3)末梢血総リンパ球数， (4) Tcell Subpopulation • Subsets，および， (5) Delayed hypersensitive skin reactionとし表2 栄養評価指数 Nutritional Index; NI NI=÷(162川附 (1462c _+0.16d_十_O_._O_l_e_ー₇₁_.₂ 0.91♀c a; Albumin g/dl b; Prealbumin mg/dl C; Tricepus Skin Fold m m d; Transferrin mg/dl e; Urine creatinin/24h. mg 表3 免疫能の指数 Immunological Parametors 1.N atural Killer Cell Activity(NK) 2. PHA Blastformation Stimulation Index(PHA-SI) 3. Peripheral Total Lymphocyte Counts(PLC) 4. T cell Subpopulation & Subsets(OKT3， 4 & B)

5. Delayed Hypersensitivity(SU.PS) た(表3). 1)N atural Killer細胞活性 (NK活性) Ficoll-Conrayによる比重遠心法にて分離したリンパ球粗分画を 51Crで標識したTargetcell (穎粒球系白血病由来培養株 ;K・562)に， E/T 比=20/1で反応させ， N K cellによる標的細胞障害活性を算出した.なお，活性値は以下の式により求め，採血より分離までの時聞を

2

時間，反応時聞は3.5時間とした. NK

(%)=

Experimental ReleaseCCPM) -Spontaneous ReleaseCCPM) X100 Maximum Release(CPM) -Spontaneous Release (CPM) 2) PHAリンパ球幼若化検査 (PHA-SI) 分離・洗浄したリンパ球をPHAと64時間反応させ，3H-TdRを添加し， 8時間再培養を行なった後，シンチレータにて3H-TdRのとり込み量をカウントし，幼若化の程度を定量的に測定，対照として PHA無添加のものをカウントし， Standard に対する幼若化率 (StimulationIndex ; PHA添加3H-TdR up take/PHA無添加3H司TdR up take)をもって評価を行なった. 3)末梢血総リンパ球数 (PLC) 末梢血白血球数をMicrocounterCC 120で測定後，同血液塗沫標本をライトギムザ染色にて 1，000Xで鏡検し，リンパ球数の百分率を求め両者を乗じて1mm3中のリンパ球数を算定した. 4) OKT 3 (T cell subpopulation) OKT 4/8 (Helper T cell subset/Supressor T cell subset) 採取した全血100μlに10μlのリン酸緩衝食塩水及びオーソミューン FITC標識抗体を加えてインキュベートし， Lysing reagentを加えて溶血せしめた後，スペクトラム凹にて測定を行なった. 5) Delayed Hypersensitive Skin Reaction (SU ・PS) 今回皮内反応に用いた試薬は， Streptococus Pyogenes Su株からSladeの方法により分離したPolysaccarideで， 100μg/0.5mlの製剤である.これを前腕屈側皮下にO.lml注入し，24時間後の発赤の長径と短径の平均値をとってデータとし

(4)

表4 サンプリングスケジューノレ Admission N utritional assessment lmmunological parametors や~O.5KEI I Immunological <?l.OKEト activation(OK432) 炉2.0KEJ Immunological parametors

(

←

町

山

ltい r4 weeks ↓ (50cal/kg/d.， C!N : 165， Lipid 2g/kg/w) N utritional assessment Immunological parametors

←

O.5KE I I Immunological <?l.OKEト activationCuK432)

←

2.0KE J Immunological parametors た.

4 .

免疫賦活の方法とサンプリングスケジュー Jレ生体の非特異的免疫賦活を行ない得る薬剤のうち，我々は今回特に，

N

a

t

u

r

a

l

k

i

l

e

r

の

a

c

t

i

v

a

t

e

にすぐれ，広く臨床一般で用いられつつある免疫賦活剤として

OK

・

4

3

2

(ピシパエール〉を採用し，初

日

0.5KE

，

2

日目1.

0KE

，3日目

2.0KE

を皮内投与 4日目の朝にサンプリングを行なうこととした.免疫賦活方法を含めて，一連のサンプリングスケジュールは表 4の如くである. 結果 1.癌の各

Stage

と栄養状態との相関癌の各

S

t

a

g

e

(I~

I

V

)

と

NI

との相闘をみると，

S

t

a

g

e

が高くなるに従って栄養状態は悪化しており，

S

t

a

g

e

I

と

I

，

I

と

IV

の聞には有意に差が認められる(図1入また，これらの症例に高カロリー投与を 4週間行なった後の

NI

をみると，

S

t

a

g

e

1

，

I

，

I

の群では

4

週間の高カロリー投与により，有意に改善をみるが，

S

t

a

g

e

IV

はその傾向がある程度でしか改善がみられず，全く改善をみなかった例も

S

t

a

g

eIV

で

3

例，

S

t

a

g

e

I

で I例認められる(図2).全体として高カロリー投 x o 官 E

一

- m w E o z τ H _コ Z 75 50 25

。

*

P<0.05 t P<O.1

•

• _•

.

r

t ー士* ー .

•

II III IV Stage 図l 癌の StageとNIの相関 NI 100 50

。

•

すP<O.1

*

P <0.05

*

P <0.01

。

PreNutritIon

・

PostNutrition . . Noimprovement

。

-•

*

。

* * 。

.

。

• 。

。

I I III IV 図2 高カロリー投与による NIの改善 Stage 与により栄養状態は改善するが，

S

t

a

g

e

の高い例は低い例に比べてその程度は低い傾向にある.

2 .

免疫ノfラメーターと栄養状態との相関上記の

NI

を用いて，全症例を

1

正常群

(70<

NO

，

I

;

軽度栄養障害群

(50<NI<70)

III;中

(5)

1191-N K cell activity % 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 1 e O E 3 e a a a 守 a a T 句。内 S 内 4 内 4

・， . ，

4 ω

お PHAblastformation (51) Total T cell count (OKT3)

350

*

P <0.05 十P<O.1 300 250 200 150 十Pく0.1

*

P <0.05 *水P<O.OI 1800 1500 1200 900

6 ω

300

l

L

I E E W 50 I I

m

IV 図3 栄養状態と各免疫パラメーターの関係等度栄養障害群

(

3

0 <

N

I

<

5

0 )I

V

;高度栄養障害群

(

N

I<

3

0 )

の

4

グループに分け，各群ごとの免疫パラメーターを比較検討した(図3)，すべての免疫パラメーターが栄養状態の低下に伴なって抑制される傾向は，はっきりしている.各群聞での差をみると

1

群と

1

群の聞ではいずれのノミラ

Delayed hypersensitivity (SU-PSl

E E m

•

十P<O.1

•

15

•

10

•

十 5 E E IV 図4 栄養状態と遅延型皮膚反応メーターも有意の差を認めず，

1

群と

I

群との間では

NK

活性及び

OKT3

が，IlI群と

I

V

群の間では

OKT3

のみに統計上の有意差が認められた.皮内反応も同様に栄養状態の低下に伴って低下をみるが，有意、差はみとめられなかったく図4)，

3 .

免疫賦活前後で・の免疫ノ〈ラメーターの変動各免疫パラメーターが，免疫賦活によりどのように変動するかを検討した(表5)，全症例を

N

I

が

5

0

以上の群(栄養状態良好群〕と

5

0

以下の群(栄養状態不良群〉の2群に分け，それぞれの群に免疫賦活を行なった，

NK

活性，

P

H

A

-

S

I

は栄養状態良好群でいずれも改善をみるが，

PLC

，

OKT 3

の如き

s

t

a

t

i

c

な免疫パラメーター(絶対数のカウント等)は，今回採用した免疫賦活方法で、は，若干ではあるが，かえってその絶対数の減少をきたした

4 .

NI

と

NK

活性及び

PHA.SI

の相関(免疫賦活による一次回帰直線の変化)

N

I

と

NK

活性及び

P

H

A

-

S

I

との関係を求めたところ，

NK

活性，

P

H

A

-

S

I

ともに

N

I

と有意の相関

(

p

<

O

.

O

l)を認め，これらのパラメーターの活性が，栄養状態に比例していることを示している (図5入免疫賦活後の

N

I

と

NK

活性，

P

H

A

-

S

I

も同様によく相関を示すが(図6)，ここで免疫賦活前の

(6)

表5 免疫パラメータの免疫賦活による変化

¥ ¥

N K activity PHA.SI PLC OKT3 OKT4/8 SU.PS

Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post

X 18.12 24.84 101.51 80.15 1837.73 1687.73 59.73 53.93 1.36 1.01 2.43 2.57 NIく50 _S.D. _6.23 _8.95 ₅₇_.₅₉₅₁_{.84 6}₀₀_.₀₆₆₉₂_.₆₆ ₉_.₉₇ ₈_.₇₁ ₀_.₆₀ ₀_.₃₇ ₅_.₅₉ ₄_.₉₁ Cn=22)

t value to= -5.43** to二2.49* to=1.64 toニ6.40** to二4.81事* to= -0.20 X 32.11 37.67 169.62 180.76 2865.83 2796.25 75.05 71. 91 1.61 1.38 6.81 7.56 NI>50 _S.D. ₁₂_.₉₈ ₁₂_.₉₉ ₉₂_.₇₀₁₂₁_.₃₁₆₃₈_.₀₇₆₂₃_.₄₁ ₈_.₄₂ ₉_.₂₂ ₀_.₆₄ ₀_.₅₀ ₇_.₃₅ ₆_.₀₉ Cn=24)

t value to= -3.56** toニ 0.76 toニ0.78 to=3.37** to=4.57** to= -0.60 *p<0.05 **p<O.Ol z NK cell activity z PHA blastforn祖tion(51) 100 100 60 。。。 01 。。 80 。。 40。。。 y ~3.390x -33.675 00 0 口 r =0.542 Pく0.01 20 。。 80 40 60 NK% y ~0.611 x -31.299 r =0.442 P<O.Ol 20 20 40 200 300 400 51 図 5 NIとN K活性・PHA幼若化率との相関 z NK cell activity 王

ω

PHA blastformation (51) 100

.

80 80 60 60~・. _'_.

-.

_.・'・

_.

40

.

EL

-

• ••

E n u m u マ

.

20 y ~3.289 x -51.35 r =0.537 P<O.OI

.宇/:

.

y二0.448x -7.030 r =0.477 P<O.OI

-.

20 20 40 60 NK% 100 200 300 40051 図 6 免疫賦活後のNIとN K活性・PHA幼若化率との相関

(7)

-1193-。Pre 1m、庁unoactivation • Post Immunoactivation ①Y =0.611 x -31.299 r =0.442 P<O.OI ②Y=0.448x-7.030 r =0.477 P<O.OI PHA blastformation (51) ① J② 0

・

d

♂

i

"

'

"

・

f

・

dO，.， 4H""

・

&

o

J

0 .

'00 0

・

。

1

・，。 00 ' 手 Z 100

.

_・

0 0 80 60 20 N K cell activity ① 。 f

・

/

・

0・・。f ω . : 0 I

・

; 0 I

・

! -ー-/ σ 0 ・戸。。， . 、・ん・f・ 0・・/。 0

・

p o

内

.

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.

(

_→ e 。屯Y 0

・

0 ;

・

00 ・・~

。

0 "•

h

・

/ー・，10 / • + z 100 ②

.

-

.

①Y=3.390X-33.675 r =0.542 P<O.OI ②Y =3.289 x -51目35 r =0.537 P<O.OI

.

_.

80 60 40 20 4ω51 300 200 100 NK% 60 40 免疫斌活に対する

NK

活性・

PHA

幼若化率の反応

5 .

栄養改善による

S

t

a

t

i

c Immunity

と

Dynamic Immunity

の変化(図

8

及び表

6)

NK

活性と

PHA-SI

について，栄養改善前後での

S

t

a

t

i

cImmunity

と

DynamicImmunity

をみてみると，高カロリー投与を行なう前と，行なった後とで免疫賦活前及び賦活後の活性をそれぞれ比較するに，いずれも有意に改善をみているが，

NK

は高カロリー投与前の免疫賦活で有意に改善をみるのに対し，

PHA

・

S

I

はかえって値の低下を図7 相関図とオーバーラップさせると，興味深いことに，

NK

活性は回帰式がほぼ平行にシフトし，

PHA-SI

は回帰式の傾きが減少して結果として賦活前の回帰式と交差する(図7).これは，免疫賦活を行なった場合，

NK

活性は栄養状態のいかんにかかわらず同じように

a

c

t

i

v

a

t

e

されるのに対し，

PHA-SI

は栄養状態の良好な場合は

a

c

t

i

v

a

t

e

されるが，低栄養状態においては，かえって抑制を受ける事実を示している. T PHA blastformation (51) ぷ￥

zm

本* ∞ 200 150 100 NK cell activity * 40 30 * 20 50 本P<0.05 **P<O.Ol 10

Pre NutritionI Post Nutrition o Pre Immunoactivation

・

PostImmunoactivation 高カロリー投与前後の免疫賦活による

NK

活性・

PHA

幼若化率の変化 -1194-Pre NutritionI Post Nutrition 図8

(8)

表6 高カロリー投与前後の免疫斌活に対する N K 活性・PHA幼若化率の反応 NK Cell activity Pre Post Nutrition Nutrition t value Pre ₂₂_.₆₆_:_t₁₂_.₅₆ Stimulation 27.81:tl0.32 to=-3.71'噂 Post ₂₈_.₉₆_:_t₁₈_.₁₉ Stimulation 35.94士11.41 toニ 4.24'事 t value to=-5.75" to= -7.53" 'p<0.05 吻'p<O.OI PHA BlastformationCSD Pre Post Nutrition Nutrition t value Pre ₁₀₄_.₇₉_士₅₉_.₃₁ Stimulation 127.08:t66.51 to= -2.24噂 Post ₈₆_.₇₆_士₆₆_.₂₁ Stimulation 157.18:t69.60 to= -6.95叫 t value to=2目21' to二 4.15" 'p<0.05 "p<O.OI きたしている.一方，高カロリー投与後は， NK活性，

P

H

A

-

S

I

ともにactivateされており，高カロリー投与による免疫反応活性の向上が明らかである.

6 .

高カロリー投与前後での

NI

と各免疫ノ〈ラメーターの相関高カ口リー投与前後での

N

I

と各パラメーターの相関を検討すると， N K活性， PLC， OKT 3はいずれも高カロリー投与の前後にかかわらず有意の相関を示すが，高カロリー投与後にはいずれも相関係数は低くなる(表7).

P

H

A

-

S

I

は，栄養改善前には有意に相関のあったものが，栄養改善後には相関を示さなくなっており，全体として 4 週間の高カロリー投与直後は，栄養状態と免疫能のアンバランスが生じていると推察される.

7 .

高カロリー投与期間と

N

I

及び

PHA-SI

の改善高カロリー投与の期聞を追って栄養の改善と，免疫能の改善を比較検討した〔図9).免疫能の指標は，高カロリー投与によって，もっともはっきり改善がみられると思われる

P

H

A

-

S

I

を用い，両指標とも高カロリー投与前を

1

0

としたときの，投与後の比較値をもって評価を行なった.高カロリー投与

2

週間で，免疫パラメーター

C

P

H

A

-

S

I

︾内 @ 明 M E -a E -o PHA Blastformation(81)

・

NI 200 176.3土84.3 + 一 * ﹁同 150

*

₁₄₆_.₁_"_'₄₄_.₆ 100 十Pく0.1 本P<0.05 n =11 108.8"'26.8 Pre Nutrition 2 weeks 4weeks 図9 高カロリー投与期間と NI及び PHA幼若化率の変化表7 高カロリー投与前後でのNIと免疫パラメータの相関 NI v.s NK activity PHA・SI PLC OKT3 r=0.542 rニ0.442 r=0.643 r=0.794 Pre Nutrition r2_=0.294 _r2_=0.195 _r2_=0.413 _r2_=0.630 Cn ; 29) to=4.278" toニ3.268" to=5.567" to=8.659串*

y=0.295x y=1.637x y=22.700x y=0.416x

十9.934 +51.236 + 1184.575 士45.909 r=0.382 r= -0.121 r=0.614 r=0.457 Post Nutrition r2ニ₀_.₁₄₆ r2ニ0.015 _r2_=0.377 _r2二0.209

Cn ; 29) to=2.148' to=0.634NS to=4.042" to=2.620' yニ0.163x y= -0.333x y=15.034x yニ0.148x

+16.919 十149.316 + 1641.671 +58.598

事pく0.05

・

'p<O.OI

(9)

表8 Tcell Subsetsの免疫賦活及び高カロリー投与による変化 uKT4/uKT8 ratio Pre Post _t_v_a_l_u_e Stimulation Stimulation Pre 文 1.420 1.056 Nutrition S.D 0.626 to=5.748** Cn=28) 0.395 Post 文 1.427 1.317 Nutrition S.D 0.445 0.328 to=2.802** (n=28) t value to二 0.117 to = -4.303** **p<O.Ol は〉有意に改善をみるが栄養状態 (NI)はほとんど改善がみられず 4週間でやっと有意に改善をみた.一方，免疫能は

2

週以降さほど変化をみせず，ほぼ2週間までの間に改善がなされる印象が強い. 8. OKT 4/0KT 8比の免疫賦活・栄養改善による変化

OKT 4 CInducer /Helper T cell)とOKT 8 (Supressor/Citotoxic T cell) の比を栄養改善，免疫賦活の前後でそれぞれ検討した結果，少なくとも免疫賦活を行なわない状態では栄養改善前後でOKT4/0KT8比に変化は認められず，一方，免疫賦活により，栄養改善前・後をとわずOKT4/ OKT8比は低下をみている(表 8).なお，この低下は主としてOKT8の増加によるものであったが， OKT4か低下する例もあり，必ずしもその傾向は一定していない. 考察 1.栄養状態の評価について本研究にあたって，いかに個々の症例の栄養状態を客観的にあらわすかがまず問題となる . Blackburnらl的は栄養状態の評価に関する研究を広汎に行ない，栄養状態を総合的にとらえる評価法 (Comprehensive nutritional assesment procedure) を提唱している.阪大の金・岡田ら同は，日本人に適した栄養ノミラメーターの検討と標準値を自験例から集計し，報告している.しかし，これらの値は，全体としての序数尺度 Cordinal scale)を欠くため，今回の検討には若干不向きである.Buzbyら13)は，アルブミン，トランスフェリン，上腕三頭筋皮下脂肪厚等と予後との関係から，一次多変数式を算出し， Prognostic N utritio -nal lndex (PND を設定している.このように栄養状態を一つのscoreで表わそうとし、う試みは，最近本邦でも試みられ，佐藤l叫主，胃癌患者を対象に術後合併症発生を予測する栄養学的危険指数 CN utritional risk index: NRI)を，岩佐15)は，食道癌患者を対象に栄養評価指数 (Nutritional Assessment lndex : N AI)をそれぞれ発表してい

る.我々も独自に，消化器癌患者の栄養評価を，術前栄養摂取状態及び予後と，各種の栄養学的パラメーターとの相関から，重回帰分析を行ない，栄養指数 (Nutritional lndex : Nむを求めた.既存のlndexを用いなかった唯一の理由は，これらのlndexがし、ずれもそのノξラメータに免疫学的指標として皮内反応を採用しているため，栄養と免疫とを論ずる本研究の栄養評価としては不適当と考えたためで、ある.

2 .

免疫学的ノ〈ラメーターについて現在，すでに各種の免疫学的パラメーターが測定可能となっており，実際の臨床で広く用いられるものも増えてきている. 我々が今回の研究で，免疫パラメーターを選択するにあたって留意した点は， (1)非特異的細胞性免疫を正確に表象すること， (2) 再現性が高いこと， (3) 免疫賦活剤に OK-432を用いた関係から，OK-432によって induceを受けるもの， (4) 測定から結果判定までの期聞が短いこと， (5)検体の扱い・操作が簡単で手軽で、あること，等を主眼に決定した.特にNatural K

i

1

er activityと PHA Blastformationは activeな免疫学的指標

として重要視した. N atural K

i

1

er (NK)細胞活性は，最近，免疫学の分野で注目を集めているもので，ヒト，マウス，ラットなどの末梢血，牌，リンパ節等に存在し，抗原やMitogenの刺激なしに， naturalに K

i

1

er活性を有するリンパ球であり16)，特に腫蕩免疫に深いかかわりをもった免疫学的監視機構の一員として重要な役割を担っていると考えられている17) ただ，現在ではまだサンフ。ルの取扱い，測定条件，年齢，性，その他の影響がかなり強く，結果にある程度のばらつきが出る点は否定できな -1196

(10)

い.我々は，サンプリングから分離，

I

n

c

u

b

a

t

e

，測定までの時聞を厳密に規定し，測定誤差を極力低くすべく努力した.

PHA

幼若化反応はすでにかなり一般化した免疫機能のパラメータである .

Phytohemoagg-l

u

t

i

n

i

n

CPHA)

はインゲン豆からの抽出物で，リンパ球の中でもT細胞系を非特異的に刺激して幼若化を起こさせる.

PHA

反応における幼若化率は末梢血

T c

e

l

一特に

H

e

l

p

e

r

及び

K

i

l

e

rT c

e

l

の

s

u

b

p

o

p

u

l

a

t

i

o

n

ーの動きとよく相関しており，乳癌患者の進行度と幼若化率18)をはじめとして癌との関係を論じた報告も散見する19) 末血りンパ球総数が，栄養状態の低下に比例して減少することはすでに知られた事実で、ある.問題は末血リンパ球数がどの程度免疫能を表象し得るかという点にあるが，末梢リンパ球数は患者の一般状態や疾患によってかなり変動をみるため，これをもって生体免疫応答能力を推し測ることは困難であるとの意見が多い2へヒト末梢血リンパ球は，免疫機能の面より二つの細胞集団に分けられ，一つが胸腺由来細胞 ;

Thymus d

e

r

i

v

e

d

l

y

m

p

h

o

c

y

t

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から

T c

e

l

，他が骨髄由来細胞;

Bone marrow d

e

r

i

v

e

d

l

y

m

p

h

o

c

y

t

e

から

Bc

e

l

と呼ばれる.

Chand

世

r

a

2 中の

T c

e

l

比率及びび、絶対数に著しい減少が起こる事を指摘している.橘ら叫 t工，この両細胞がマイクロプレートの上できわめて定量的に測定できることを報告し，それ以来，両細胞の比率がより正確な免疫応答力を示す指標として用いられてきているさらに最近では，免疫学の進歩によるリンパ球表面抗原の解析が進み，表面分化抗原に対するモノクローナル抗体を用いて，各リンパ球のサブセットが解析されるようになってきている

.OKT

3

，

OKT

4

，及び

OKT8

は，

P3X63 Ag AU

1

ミエローマ細胞とヒト末梢Tリンパ球もしくは胸腺細胞で免疫した

BALB/cJ

マウスもしくは

CAF

1マウス牌臓細胞のハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体で、あり23)_，この

_OKT

_シリーズを用いて

T c

e

l

s

u

b

p

o

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u

l

a

t

i

o

n

，

H

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l

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T c

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e

t

，

S

u

p

l

e

s

o

r

T c

e

l

s

u

b

s

e

t

をそれぞれ測定した.そのうえで，末血総リンパ球数に

OKT3%

を乗じて

T

リンパ球総数を，

OKT 4/0KT 8

にて

H

e

l

p

e

r

T c

e

l

/

S

u

p

r

e

s

o

r

T c

e

l

比をそれぞれ求め，免疫システムに関わる細胞聞のバランスを検討した. 免疫学的皮膚反応は，生体がある種の外来刺激に対してどの程度反応するかを皮膚局所の炎症反応の程度で判定し，その生体の免疫応答能の指標にするものである . 用いる抗原は，回帰抗原

(

R

e

c

a

l

A

g

.

)

と処女抗原

CNe

w

l

y

e

n

c

o

u

n

t

e

r

e

d

A

g

.

)

とに分けられ，回帰抗原としてはツベルクリン

C

P

u

r

i

f

i

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dp

r

o

t

e

i

n

d

e

r

i

v

a

t

i

v

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:

PPD)，

C

a

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d

i

d

a，

S

t

r

e

p

t

o

k

i

n

a

s

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-

S

t

r

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p

t

o

d

o

r

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a

s

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C

SK

-S

D)等が，処女抗原としては

D

i

n

i

t

r

o

c

h

r

o

l

o

b

e

n

z

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n CDNCB)

， Di

n

i

t

r

o

f

l

o

r

o

b

e

n

z

e

n

CDNFB)

等がある.一般に非特異的細胞免疫能をみる場合，特に日本では日本人のほとんどが感作を受けている関係から，

PPD

が好んで用いられる.生体の免疫能を臨床的に評価する場合，皮内反応は最も手軽でかつ有効な方法として広く普及しており，栄養状態と皮内反応を論じたレポートも多L、山 4) _{今回，我々は免疫賦} 活剤に

O

K

-4

3

2

を用いた関係から，

O

K

-4

3

2

製造に用いられる

S

t

r

e

p

t

o

c

o

c

u

sP

y

o

g

e

n

e

s

SU

株から分離した

P

o

l

y

s

a

c

a

r

i

d

eCSU-PS)

を皮膚反応の抗原とした.

3 .

免疫賦活剤及び免疫賦活の方法について免疫賦活剤として現在まで、に，細菌，植物，多糖体，化学合成品，等種々のものが知られ，それぞれその作用機序の解析が進められている.一部はすでに免疫療法剤として実際の臨床に用いられ，特に代表的なものとして

BCG

生菌がある.

1

9

6

0

年代，

H

a

l

p

e

r

n

ら25)_や_， _O_l

_d

_ら26)_の

_BCG

_の網内系機能充進作用と，腫虜増殖の抑制に関する報告以来，

BCG

は免疫賦活剤として，様々な研究が重ねられてきている.生体免疫応答への機序としては，網内系の活性化26)_，

_{T c}

_e

_l

_{の活性化，} _リンフォカインの産生27)_{，マクロファージの活性化}28)_，

N

a

t

u

r

a

l

K

i

l

e

r

の活性化29)_{，サプレッサー}

_{T c}

_e

_l

の抑制30)_{等が報告されている.一方，}

_OK-432

_は_，

1

8

6

8

年

Bush

3_{リが丹毒に権患した悪性腫蕩患者の} 腫蕩が退縮した症例を報告して以来注目されてい

(11)

-1197-た溶連菌の制癌作用に対し，

1

9

6

年岡本，越村ら32) がA群溶連菌SU株菌体のBernheimer's basal medium懸濁液にペニシリンを加え，熱処理を行なって，ストレプトリジン

S

産生能を欠きながら制癌作用をもたぜるべく開発した製剤で、ある.本剤の免疫賦活能は，網内系の活性化紛，マクロファージの活性化34)，Helper T cellの機能賦活35)，インターフエロン誘起作用36)，NK活性の増強37)等が考えられ，現在いわゆる Biological response modifine (BRM)の中で最も強力な作用をもっ物質として注目を集めている38) 特に

O

K-432によって有意に改善をみる免疫パラメーターとしては，末梢リンパ球数とそのサブセット39)及びMitogen反応性40) NK活性37)等が報告されている. 免疫賦活剤 CImmunopotenciator)の最も効果的な投与法に関しては未だ定説がない.若杉4)や内田ら42)は，比較的大量(1-5KE)を漸増して投与した際 3日自にNK活性が最高値を示し，それ以降は継続して投与を行なっても活性値は低下する事 1週の間をおいて投与を行なうと再度活性値は増加するが 2度目の投与は初回の活性増加作用に及ばないこと，等を報告している.一方， SU-PS等の皮内反応の改善は，数週間以上の継続投与で陽性化する場合も多いが43)，今回の我々の研究は，主として PHA幼若化反応に代表される T細胞系の活性と， NK細胞活性の比較検討にあったため， NK活性を最もよく activateすると考えられる方法を採用した. 4.

r

結果j に関する考察まず癌のStageと栄養状態の相関についてであるが，この種の報告はすでに数多くみられ，いずれも Stageが高くなるほど栄養状態が低下する旨を論じている.我々の結果でもこの傾向ははっきりしており，癌の進行に伴って栄養状態の低下をみるのは事実である.ただ，癌が独自に栄養障害を生じせしめるなんらかのToxinを産生するものか，それとも進行に伴って経口摂取が不十分になってくるために必然的に栄養低下をきたすものなのかについては結論がでない.西平ら8)44) は， BuzbyのPNP3)を用いて乳癌と食道癌を比較検討し，食道癌が著しく PNIが高いことから，癌患者の低栄養は，経口摂取不十分に伴なう

2

次的なものであろうと推察している.そこで 4週間にわたり強力に栄養改善を行なってみると (47. 8

:

t

11.2Ca

l

!

kg/day)，全てのStageにおいて有意に改善が認められる.ただしStageの低い方が改善率はよく， Stage III， IVでは全く改善をみない例も存在する点を考えると，0)癌が独自に栄養を障害している.(ii)Stageの高い例は必然的にEnergyのStoreが低く

4

週間の高カロリ一治療では未だ不十分である，等が推察される. しかし，いずれにしても，高カロリーの投与で，まがりなりにも有意差をもって栄養状態が改善する事実は，癌患者の低栄養は，癌が直接栄養を障害するというよりは，むしろ癌に擢患した結果，栄養摂取が十分に行なわれなくなり，結果として低栄養状態を呈すると考えるほうが妥当と思われる. つぎに栄養状態と各種免疫パラメーターとの関係に着目すると，

i

結果」で明らかな如く，全ての免疫パラメーターはし、ずれも栄養状態と相関を示す.各免疫パラメーターの内容を検討すると， NK 活性， PHA-SI，及びSU-PSは免疫担当細胞の“機

能"を， PLC， OKT 3， OKT 4， OKT 8は，免疫の “器質"を表わしているとも考えられる.今回，栄養状態と最もよく相関したノミラメーターは， OKT

3

(Total T cell subpopulation)であったが，これは，“T細胞の数"がstaticな状態では“栄養" に最も左右される事実を示している.しかし，“生体の免疫能"を論じる場合，単に担当細胞の数の多少をもって，免疫能の activityの高低を論じることにはいささか無理がある(もっとも，極度に数の低下をみる場合は，それなりに意味はあろうが).さらに

1

群と

I

群の聞ではいずれのパラメーターも有意差がなかった事実は，ある程度以上に栄養状態が悪化しなければ，生体の免疫能はある程度維持されるであろうことも示唆しており，興味深い. 免疫賦活前後でのパラメーターの動きは，少なくとも今回採用した賦活方法では， NK活性 PHA-SIを除いていずれも低下する結果となっ

(12)

-1198-た.今回は，

NK

及び

PHA

~こ着目し，

NK

活性，

PHA-SI

を賦活するのに最も有効な方法を採用したためで、あるが，このような短期間の集中賦活で，末血リンパ球数，

T c

e

l1等が減少する理由はさだかではない.あえて推察すれば，

NK

活性，

PHA-S

1

は前述の如く免疫担当細胞の活性をみているので，短期の刺激に対してもレスポンスを示すのに対し，リンパ球数は，単に末血中に存在する絶対数のカウントにすぎないため，免疫賦活により一時的に生体内で不均等分布を呈し，末血中の数が減少する可能性は否定できない.一定期間免疫賦活を継続した際に，末血リンパ球数， T

c

e

l1/B

c

e

l1比等が増加する旨のレポートはいくつかみられる45) そこで，今回の免疫賦活で明らかな反応を示した

NK

活性と

PHA-SI

について，栄養状態との関係をさらに詳しく検討した

.NK

活性と，

PHA-SI

が，免疫賦活を行なった際，栄養状態によってかなり異なる反応を示したことは「結果」の如くである.なぜ、低栄養状態で，

NK

活性はそれなりにレスポンスを示すのに対して，

PHA

はかえって抑制を受けるのであろうか.内田ら刊も， O

K

-

432による

NK

活性の増加は，

i

n

v

i

t

r

o

では，正常者も癌恵者もかわりない旨の報告をしているが，

NK

活性と，

PHA-S1

が栄養状態によって差がみられる以上，両系の

Energy

要求量の違い，アミノ酸量にかかわる蛋白合成系の違い，ビタミン，微量元素に関する

Enzyme

，

Coenzyme

系の違い，等が基本的には反応の差の原因であろう.

J

.R.

O

r

t

a

l

d

o

ら46)47)は

NK

細胞の長期培養に成功しているが，培養の過程で表面抗原が変化をみせ，最終的には，成熟した活性化Tリンパ球に特異的な抗原を発現することから，

NK

細胞が

T

リンパ球の前駆細胞である可能性を示唆している.すなわち

NKc

e

l1 は発生系統からみて

Tc

e

l1より

p

r

i

m

i

t

i

v

e

な細胞であり，そのため細胞の

Energydemand

が低いことが栄養状態にかかわらず免疫賦活に対しレスポンスを保つ原因であろうか.いずれにしても，低栄養状態における免疫賦活が

PHA

幼若化反応をかえって低下させる事実は，免疫療法施行の際，個々の症例の栄養状態が十分に考慮されねばなら -1199 ないことを示している. そこで，さらに栄養改善の前後でそれぞれ免疫賦活を行なった場合について検討した結果，この傾向はいっそう明確であり，栄養改善前に，

NK

活性はそれなりに

a

c

t

i

v

a

t

e

されるのに対し，

PHA-S

1

は栄養改善前には免疫賦活により明らかに抑制を受け，一方，栄養改善後には有意に

a

c

t

i

v

a

t

e

されており，外来に投与された

E

n

e

r

g

y

が

PHA-S

1

を改善したと考えられる.これは，上述した

E

n

e

r

g

y

demand

の違いにその原因を求めるのが最も妥当と思われる.ちなみに免疫賦活前値は，

NK

活性，

PHA-S1

ともに栄養改善により有意に値の増加をみており， 4週間の高カロリー投与が，免疫能の改善に明らかに効果のあった事を示すものである. 高カロリー投与前後での

NI

と免疫ノ4ラメーターの相関を検討したものが結果

7 .

であるが，高カロリー投与前に，栄養状態と免疫能に一応の相関があったものが，高カロリ)投与後に相関が低下したり，なくなったりしている事実は，高カロリー投与による栄養状態の改善と，免疫パラメーターの改善が必ずしもパラレルに行なわれないことを示している. 高カロリー投与による栄養改善と免疫能の改善を，主としてカロリー投与期間で比較検討してみたものが結果の

8 .

である.これにより，免疫能の改善は栄養状態の改善に比してはるかに先がけてなされることがはっきりしており，投与された栄養・カロリーが，免疫能の改善に優先的に配分される可能性，もしくは，免疫系は，かなり低い準位の

Energy

で十分に活性化されうる可能性を示唆している.

OKT4

は，

T

c

e

l1

S

u

b

s

e

t

s

中の

1 n

d

u

c

e

r/

H

e

l

p

e

r

T

c

e

l

と，

OKT8

は

S

u

p

r

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s

o

r

/

C

y

t

o

t

o

x

i

cT

c

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l

とそれぞれ反応し，

H

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l

p

e

r

T c

e

l

，

S

u

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e

s

o

r

T

c

e

l1を直接カウントできる.

H

e

l

p

e

r

T

c

e

l

と

S

u

-p

r

e

s

o

r

T c

e

l1との比

(OKT4/0KT 8

)

は，細胞性免疫調節機構のバランスを示すとされており48)，

OKT 4/0KT 8

比の低下は，機能的に免疫抑制状態にあることを意味する.今回，この

OKT

4/0KT 8

比を栄養改善の前後で比較した場合，有

(13)

意、の差を認めておらず，低栄養状態におけるT cell系の機能低下は，免疫学的抑制状態にあるのではなく，単にエネルギーの減少によるものと考えられる.また，免疫賦活によってOKT4/0KT 8比の低下をみた原因についてはさだかではないが，伝染性単核球症等ではOKT4/0KT8比が低下し，その理由は， OKT 8 (Supressor/Cytotoxic T cell) が増加するためであり，増加した OKT8 細胞の多くがOKlal+で、あり，生理的に活性化の状態にあると考えられている48) これより，免疫賦活により，一時的にでも OKT8の増加をみる可能性は十分に考えられよう.一方，内田ら49)は，O K432 による PHA，ConA反応性改善の理由に Supres-sor T cellの減少をあげており，見解の一致をみないところではある. 総括と結語我々は今回，免疫賦活剤O

K

-

432を用いて， 46例の胃癌患者を対象として栄養状態と非特異性細胞性免疫能について検討し，次の結果を得た. 1)悪性腫療の各Stageと栄養状態はよく相関し，高カロリー投与によって各栄養状態は明らかに改善をみるが，Stageの高い群は， Stageの低い群に比べて改善の程度はかんばしくない. 2)栄養状態と免疫パラメーターは相関を示す. 3)短期急性免疫賦活を行なった場合， NK活性，及びPHA幼若化反応は活性値の増加をみるが，末血リンパ球総数， OKT3等はかえって減少をみる. 4)免疫賦活により，N K活性は栄養状態にかかわらず活性化されるのに対し， PHA幼若化反応は，低栄養状態ではかえって抑制を受け，これはおそらく両系のエネルギー需要の違いによると思われる. 5)高カロリー投与前，栄養状態と免疫能に相関のみられたものが，高カロリー投与後には栢闘がなくなっており，栄養と免疫の改善がパラレルに行なわれないことを示している. 6)高カロリー投与による免疫能の改善は，栄養状態の改善に比べてはるかに早期に行なわれる. 7)低栄養状態における低免疫能は，免疫学的抑制状態にあるのではなく，単にエネルギーの容量が低いためで、あると思われる. 以上より，低栄養状態は，直接に生体の細胞性免疫活性にかかわっており，特にT cell系はその活動に十分なエネルギーを必要としている . 悪性腫蕩患者の低免疫能は，その原因が主として低栄養状態にあると思われることから，外科治療の対象となる悪性腫虜患者一般はもちろん，外科補助療法としての免疫療法施行時にも，高カロリーの積極的投与は不可欠であると考えられる. 稿を終るにあたり，親身なる御指導，御校聞を賜わりました東京女子医科大学第2外科学教室主任，織畑秀夫教授に謹んで感謝の意を表します.また，終始御助言をくださった教室の諸先生，及び直接御指導を賜わった馬測原吾講師に心より御礼申し上げます. 検体のサンプりング，測定に快く協力してくださった，西新井病院消化器センターのスタッフ及びSpe -cial Reference Laboratoryの方々にもこの場を借りて御礼申し上げます. 本論文の要旨は，昭和58年 1月21日第25回完全静脈栄養研究会，昭和58年 7月 7日第20回日本外科代謝栄養学会，昭和59年3月30日第84回日本外科学会総会において発表した. 文献 1)林四郎:外科的代謝・栄養の現況と将来.外科治療 45(5) 549---557 (1981)

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外科栄養と非特異的細胞性免疫能

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〔 原 著 〕

外科栄養と非特異的細胞性免疫能

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