犬アトピー性皮膚炎におけるセラミド製剤を用いた
オクラシチニブの減薬効果の検討（パイロット試験）
Pilot evaluation of the oclacitinib sparing effect of oral or topical ceramide
products in the treatment of canine atopic dermatitis
寺島美穂
1)久野 格
2)深町輝康
2)今西市朗
3)江角真梨子
4)伊從慶太
4)*
1)そらいろ動物病院，2)スマイルどうぶつ病院，3)北里大学，4)Vet Derm Tokyo
Miho Terashima1), Tadashi Hisano2), Teruyasu Fukamachi2),
Ichiro Imanishi3), Mariko Ezumi4), Keita Iyori4)*
1)Sorairo Animal Hospital, 2)Smile Animal Hospital, 3)Kitasato University School of Medicine, 4)VDT Co., Ltd.
Received July 10, 2020 and accepted September 16, 2020
要 約：本研究は犬アトピー性皮膚炎に各種セラミド製剤を適応し，オクラシチニブの減薬効果を 検討した。合計 16 例のアトピー性皮膚炎の犬が本試験に供され，すべての症例はオクラシチニブ （0.4–0.6 mg/kg，1 日 1 回，経口投与）の全身投与を 3 ヶ月以上受けていた。症例は無作為に 2 群に 振り分け，それぞれ毎日の経口および外用スプレーのセラミド製剤，1 週毎のスポットオンセラミ ド製剤を 84 日間適用した。すべての症例においてオクラシチニブが継続投与され，試験開始から 42 日目までは常用量（0.4–0.6 mg/kg，1 日 1 回），42–63 日において常用量の半量（0.2–0.3 mg/kg， 1 日 1 回），63–84 日において常用量の半量を隔日投与とした。試験開始より 3 週毎，84 日間にわたっ て，獣医師により犬アトピー性皮膚炎重症度指数（CADESI-04）を，飼い主により痒みスコア（PVAS） が評価された。両群ともにオクラシチニブ減薬後の CADESI-04 および PVAS の平均スコアは，オ クラシチニブ減薬前と比較して有意な差は認めなかった（P>0.05）。また，各評価日における各ス コアの群間差も認められなかった（P>0.05）。以上の結果より，今回試験に供した外用スプレーお よび経口セラミド製剤，スポットオンセラミド製剤は，いずれも CAD におけるオクラシチニブの 全身療法の減薬に貢献した可能性が示唆された。 キーワード：犬，アトピー性皮膚炎，セラミド，オクラシチニブ
Abstract: This study investigated the sparing effect on oclacitinib of several types of ceramide products
in dogs with atopic dermatitis (AD). A total of 16 dogs with AD were enrolled. All dogs were treated with systemic oclacitinib (0.4–0.6 mg/kg, orally once daily) for at least three months. The dogs were randomly divided into two groups and treated with either a combination of oral and topical spray of ceramide products or topical spot-on ceramide products for 84 days. Oclacitinib was continuously administered in all cases at the regular dose (0.4–0.6 mg / kg, once daily) for 42 days. From Day (D)42 to D63, oclacitinib was tapered to half the dose (0.2–0.3 mg / kg, once daily), then administered every other day through to D84. Clinical assessments included the Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index 4th iteration (CADESI-04) and the pruritus Visual Analog Scale (PVAS) every three weeks. In both groups, there were no significant differences in the mean CADESI-04 and PVAS scores before and after tapering of oral oclacitinib (P>0.05). In
原 著
* 連絡先：伊從慶太（Vet Derm Tokyo）
〒 252-0823 神奈川県藤沢市菖蒲沢 910 TEL 0466-52-7543 FAX 0466-52-7542 E-mail: [email protected]
addition, there were no intergroup differences in each score at each endpoint (P>0.05). These results suggest that a combination of oral and topical ceramide products or a spot-on ceramide product may be useful for sparing oclacitinib therapy in dogs with AD.
Key words: dog, atopic dermatitis, ceramide, oclacitinib
(Jpn J Vet Dermatol 2021, 27 (1): 3–10)
緒 言
犬アトピー性皮膚炎（canine atopic dermatitis: CAD）は，小動物皮膚科臨床で高率に遭遇する 慢性掻痒性皮膚疾患であり，一般的には長期的な 治療管理が必要となる17)。動物のアレルギー性疾
患に関する国際委員会（International Committee on Allergic Diseases of Animals: ICADA）による CAD の治療ガイドラインは，急性悪化期あるいは慢性 期といった CAD の病期に応じて，皮膚炎やかゆ みを管理するための薬物療法を推奨している17)。 オクラシチニブ（アポキル錠，ゾエティスジャパ ン，東京）は 2016 年に本邦で上市された CAD を 含む犬のアレルギー性皮膚疾患の症状の改善を図 る分子標的薬であり，上記の治療ガイドラインに おいては急性悪化期および慢性期の広範囲・重症 例の管理に適応が推奨されている17)。過去に複数 の臨床試験においてオクラシチニブの CAD に対 する高い治療効果と忍容性が示されており2, 3, 6, 13)， ICADA ガイドライン上におけるオクラシニチブの 推奨度および科学的根拠の質は最高評価である16)。 オクラシチニブの用法・用量は，CAD に対して 0.4–0.6 mg/kg，1 日 1 回の投与を行った場合，最長 1 年間の投与が可能とされる1)。一方で，オクラシ チニブの常用量以下への減薬に関しては，筆者ら の知りうる限りでは十分な検討がされていない。 CAD の病態には環境アレルゲンに対する IgE 抗 体の産生異常や皮膚バリア障害など多因子が関与 する15)。CAD の治療ガイドラインにおいては，皮 膚症状を改善するための薬物療法のほか，皮膚バ リア機能の改善や減薬を目的として，スキンケア などの多面的な治療を行うことを推奨している17)。 セラミドは角質細胞間脂質の 1 種であり，角層構 造の維持や水分保持の観点で重要な役割を果た す16)。過去にセラミド関連物質の外用製剤を単独 で CAD に適応した臨床試験では角層構造の改善や 臨床症状の緩和が報告されており10, 14, 19)，ICADA ガイドラインにおいてもセラミド関連物質の外用 剤の使用が推奨されている17)。セラミド配合製剤 と CAD に対する抗炎症薬あるいは抗掻痒薬との 併用療法を検討した症例対象研究は乏しい。また， CAD を対象に異なるセラミド製剤の効果を比較検 討した研究も乏しい。 本研究では，オクラシチニブによって加療され ている CAD 症例を対象に，外用スプレーおよび経 口のセラミド製剤，スポットオンタイプのセラミ ド製剤を適応し，オクラシチニブの減薬効果を検 討することを目的とした。
材料と方法
本研究は本邦の異なる 3 施設において実施され た，無作為化単盲検（試験者盲検）比較試験を採 用した予備試験であり，合計 16 例の自然発生の CAD 症例を対象とし，12 週間の試験期間を設定し た。全ての症例の飼い主から，本研究に関するイ ンフォームドコンセントを得た。 入症基準は，慢性的な掻痒を示し，臨床症状 が CAD に矛盾なく，Favrot の CAD 診断指標8)の8 項目中 5 項目を満たし，外部寄生虫症，細菌お よび真菌感染症に罹患していなく，8 週間の新規 タンパク食を用いた除去食試験で皮膚食物有害反 応を除外されていることとした。また，試験開始 3 ヶ月以上前より常用量のオクラシチニブ（0.4–0.6 mg/kg，1 日 1 回，経口投与）の投与を受け，常用 量以下への減薬を行なっていない症例を対象とし た。重篤な内科疾患の既往歴や腫瘍性疾患を認め る症例，妊娠，授乳中の犬，試験開始 3 ヶ月前ま でにオクラシチニブ以外の抗炎症および抗掻痒作 用を有する薬物やサプリメント，皮膚閉塞剤ある いは保湿剤を使用している症例は除外対象とした。 試験開始 3 ヶ月以上前より使用されているシャン プー剤は，その種類と頻度を試験期間中に変更し なければ使用を許可した。 入症例は，乱数表を用いて無作為に，1:1 の割合 で 2 つの治療群（A 群および B 群）に振り分けた。 A 群は 0.5% 蒟蒻セラミド含有外用スプレー（セラ ミドオリゴノール®スプレー，Meiji Seika ファル マ株式会社，東京，1 日 2 回，全身に噴霧）およ び蒟蒻セラミド経口製剤（セラミドオリゴノール®
タブ，Meiji Seika ファルマ株式会社，東京，グル コシルセラミドとして 0.3 mg/ 錠，1 錠 /5 kg/ 日） を，B 群はセラミド 1，3，6 含有スポットオン製 剤（ダームワン®ペプチド，ビルバックジャパン， 神奈川，1 ピペット /10 kg，1 週に 1 回，病変部に 塗布）を用い，両群共にそれぞれのセラミド製剤 を試験開始から 84 日間に渡って製造元の推奨使用 法に則って適応した。また，両群共にオクラシチ ニブを試験開始から 42 日目までは常用量の経口投 与（0.4–0.6 mg/kg，1 日 1 回）を継続し，43–63 日 において常用量の半量（0.2–0.3 mg/kg，1 日 1 回）， 64–84 日においては 0.2–0.3 mg/kg，隔日投与とした。 各種セラミド製剤とオクラシチニブを処方する獣 医師と臨床症状を評価する獣医師は別の人物とし， 後者には群構成を開示しなかった。 一般身体検査および皮膚症状の評価，投薬状況 の確認は試験開始時，21，42，63，84 日後に実 施し，獣医師によって犬アトピー性皮膚炎皮膚重 症度指数（the Canine atopic Dermatitis Extent and Severity index; CADESI）-418)，症例の飼い主によっ
て痒みスコア（pruritus visual analogue scale; PVAS， 0–10 cm）9, 20)が評価された。各評価日における 評価は同一の獣医師，飼い主とした。また試験期 間中に有害事象が生じた場合は，その内容と対 応および経過を記録した。統計学的解析として， CADESI-04 および PVAS の治療前後の比較には対 応のある t 検定を，群間比較には Student の t 検定 を用い，有意水準はいずれも両側 5% とした。
結 果
合計 16 例が本試験に組み込まれ，全例が試験を 完遂した。各治療群における症例の詳細を Table 1 に示した。症例はすべて純血種であり，A 群では 柴犬とトイ・プードル（各 3 例），フレンチ・ブル ドッグ（2 例），B 群は柴犬（3 例），トイ・プードル， ミニチュア・ダックスフンド，ウエスト・ハイラ ンド・ホワイト・テリア，ヨークシャー・テリア， 甲斐犬（各 1 例）であった。全例の平均年齢は 7.40 歳（1–13 歳）であり，A 群では平均 6.25 歳（3–9 歳）， B 群では平均 8.56 歳（1–13 歳）であった。性別の 内訳は去勢雄が 9 例，避妊雌が 7 例であり，A 群 では避妊雌と去勢雄がそれぞれ 4 例，B 群では去 勢雄が 5 例，避妊雌が 3 例であった。Table 1. Characteristics of Dogs Enrolled in This Study
No. Breed Age Sex CADESI-04 (Day 0) PVAS (Day 0) A： Spray + tablet
1 Shiba 10 SF 30 6 2 French Bulldog 8 MC 54 5 3 Shiba 10 MC 29 5 4 Toy poodle 7 SF 38 6 5 Toy poodle 6 SF 14 6 6 French Bulldog 4 SF 12 2 7 Shiba 3 MC 28 5 8 Toy poodle 6 MC 39 4 Mean (Range) 6.75 (3–10) 29.5 ± 24.5 5.5 ± 1.55 B：Spot-on 1 Kai 11 SF 5 2 2 Miniature Duchshund 11 MC 41 4 3 West Highland White Terrier 8 SF 14 5
4 Toy poodle 10 MC 42 6 5 Yorksher Terrier 9 MC 16 2 6 Shiba 10 MC 36 4 7 Shiba 14 MC 38 3 8 Shiba 1 SF 18 6 Mean (Range) 9.25 (1–14) 36 ± 15.3 4 ± 1.5 MC: castrated male; SF: spayed female.
試験開始時の CADESI-04 および P-VAS は A 群 で 29.5 ± 24.5 お よ び 5.5 ± 1.55，B 群 で 36 ± 15.3 および 4 ± 1.5 であり，群間差は認められなかっ た（P>0.05）。CADESI-04 および PVAS の推移を Figure 1 および Figure 2 に示してある。試験前， 21，42，63，84 日目の CADESI-04 スコアの平均値は， A 群 で 29.5，21，14.5，15，17，B 群 で 27，25.5， 21，23，25.5 であった。両群ともに，CADESI-04 はオクラシチニブが常用量で継続された 42 日目ま で減少傾向にあり，オクラシチニブの減薬を行なっ た 63 日後および 84 日後の CADESI-04 スコアは 42 日と比較するといずれの群も微増した（Figure 1）。 一方，試験前，21，42，63，84 日目の PVAS スコ アの平均値は，A 群で 5，2.5，1.5，2，2.5，B 群で 4， 3，2.5，2，2.5 であった。A 群において PVAS は CADESI-04 と同様の推移を認めたが，B 群におい てはオクラシチニブを減薬した 63 日後まで減少 傾向にあり，84 日後に増加した（Figure 2）。しか
Fig. 2. The mean scores of pruritus visual analog scale (PVAS) after combination therapy of spray and tablet
ceramide products and oclacitinib (black line) or spot-on ceramide product and oclacitinib (gray line) in dogs with atopic dermatitis. Systemic oclacitinib treatments were tapered after 42 days in both groups.
Fig. 1. The mean scores of Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index(CADESI)-04 after combination
therapy of spray and tablet ceramide products and oclacitinib (black line) or spot-on ceramide product and oclacitinib (gray line) in dogs with atopic dermatitis. Systemic oclacitinib treatments were tapered after 42 days in both groups.
し，両群において，各評価日の CADESI-04 および PVAS の平均スコアは，試験開始前と比較して有意 な差を認めなかった（P>0.05）。オクラシチニブを 常用量で使用した 0–42 日，オクラシチニブを減薬 した 63–84 日後の平均 CADESI-04 スコアは，A 群 で 26.4，21.9，B 群で 24.8，26.3 であり，群間差は 認めなかった（Table 2，P>0.05）。0–42 日，63–84 日後の平均 PVAS スコアは，A 群で 3.33，2.56，B 群で 3.29，2.94 であり，CADESI-04 スコアと同様 に群間差は認めなかった（Table 2，P>0.05）。また， 両群ともに 63–84 日の CADESI-04 および PVAS の 平均スコアは，0–42 日の平均スコアと比較して， 有意な差を認めなかった（Table 3，P>0.05）。試験 期間中の身体検査及び稟告において，両群ともに オクラシチニブあるいはセラミド製剤の使用に関 連する有害事象は確認されなかった。
考 察
本研究では CAD の治療としてオクラシチニブ を 3 ヶ月以上継続投与している犬を対象に内服と スプレーのセラミド製剤の併用あるいはスポット オンセラミド製剤を適応し，オクラシチニブの減 薬効果を確認するために無作為化単盲検比較試験 で検討した。オクラシチニブは汎ヤヌスキナーゼ 阻害剤であり，CAD の病態に関与するインターロ イキン (IL)-2，IL-4，IL-13 といった炎症性サイト カインや起痒性サイトカインの IL-31 のシグナル 伝達を阻害する7)。過去に複数実施されたランダ ム化単盲検比較試験においては，常用量のオクラ シチニブは CAD の痒みに対して経口プレドニゾ ロン（0.5–1 mg/kg，1 日 1 回，6 日間の経口投与， その後は隔日投与）と同等の即効性を有し，CAD の掻痒および皮膚炎に対して経口プレドニゾロン あるいはシクロスポリン（3.2–6.6 mg/kg，1 日 1 回）と同等の高い治療効果を示すことが示されて いる6, 13)。今回の研究の入症例は，常用量のオクラ シチニブを 3 ヶ月以上投与しており，試験開始時 には軽度から中等度の掻痒および皮膚炎のスコア を認めた。また，試験開始より 42 日間は各種セラ ミド製剤と常用量のオクラシチニブによって加療 されたが，軽度の掻痒（PVAS:2–2.5 cm）および皮 膚炎（CADESI-04:14.5–21）が残存した。シクロス ポリンとオクラシチニブの比較試験において，治 療前と比較した治療 84 日後の CADESI-2 および PVAS の改善率はシクロスポリン投与群で 66.0% および 59.1%，オクラシチニブ投与群で 66.9% お よび 61.1% であった13)。同研究における 84 日後の 両群の CADESI-2 は 20 以下，PVAS は 3 cm 以下と 軽微な臨床症状が残存していた。また，CAD およ びアレルギー性皮膚疾患を対象にオクラシチニブ を常用量で最長 630 日間投与し，90 日毎に評価を 行った報告では，飼い主により評価された PVAS スコアは平均で 3.0 cm（90–630 日）であったこと が示されている2)。これらの過去の臨床試験の情 報と本研究の結果から，オクラシチニブを常用量 で 3 ヶ月以上投与されているものの皮膚症状が残 る症例において，42 日間のセラミド製剤とオク ラシチニブの併用治療による皮膚症状緩和の明ら かな追加効果があるとは考えにくかった。今回使 用したスポットオンタイプのセラミド配合外用剤 は，過去に CAD を対象に無作為化二重盲検プラTable 2. Comparison of Mean Endpoints at Each Time Point by Treatment Group
Time CADESI-04 score PVAS score
Spray + tablet Spot-on P-value Spray + tablet Spot-on P-value Day 1–42 26.4 24.8 0.83 3.33 3.29 0.96 Day 63–84 21.9 26.3 0.65 2.56 2.94 0.72
Table 3. Changes in Average Outcomes in Each Treatment Group over Time (vs 0 Week and Vs 12 Weeks)
CADESI-04 Score PVAS Score
Time Spray + tablet Spot-on Spray + tablet Spot-on Change P-value Change P-value Change P-value Change P-value Day 1–42 Reference Reference Reference Reference Day 63–84 −4.54 0.62 −1.42 0.86 −0.77 0.46 −0.35 0.65
セボ試験が実施されており，週に 3 回のセラミド 製剤の塗布群では試験開始前に比較して 4 週後の CADESI-3 スコアの改善率は 69%（試験前 :21.25， 4 週後 14.85）であったのに対し，プラセボ群は 24% 悪化したことが示されている（試験前 :27.25， 4 週後 :33.83）14)。したがって，使用したスポット オンセラミド製剤に関しては，投与頻度が本研究 の 42 日目までの治療成績に影響した可能性も考慮 された。 オクラシチニブは CAD に対して，初期治療は 0.4–0.6 mg/kg，1 日 2 回の経口投与で最長 14 日間 投与し，その後 1 日 1 回投与へと減薬する1)。過 去のオクラシチニブ単独療法の効果を検討した報 告では，1 日 2 回から 1 日 1 回にオクラシチニブ が減薬されたのちに，PVAS スコアが上昇したこと が報告されている3, 13)。アトピー性皮膚炎と同様の Th2 型のアレルギー反応を誘発した BALB/c マウ スにオクラシチニブを投与および休薬を解析した 研究では，オクラシチニブ投与中はかゆみ反応が 有意に抑制されたが，休薬直後の痒み反応は急速 に増加し，IL-31 などの起痒性サイトカインのレベ ルが有意に増加したことが示されている5)。これ らの報告から，オクラシチニブの減薬や休薬によ る痒みのぶり返し現象の可能性が示唆される。オ クラシチニブの最高血中濃度到達時間は 1 時間以 内，半減期は 4.1 時間である7)。IL-31 によって痒 みを誘発した犬にオクラシチニブを 0.4 mg/kg で単 回投与した場合，投与後 4 時間で IL-31 によって 誘発された犬の痒みを緩和するが，投与 18–24 時 間後には痒み行動の増加が示されている1)。つまり， オクラシチニブの 1 日 1 回の投与は IL-31 によっ て引き起こされる掻痒を 24 時間にわたって抑制 する効果は乏しい可能性がある。本研究では，各 種セラミド製剤適応 42–84 日にかけてオクラシチ ニブを常用量の半量および隔日投与の減薬を図っ た。その結果，42 日後に比較すると 63 日後およ び 84 日後の軽微な CADESI-04 および PVAS の上 昇は認められたものの，オクラシチニブの減薬後 も試験開始前と同等の軽微な臨床症状で維持する ことが可能であった。したがって，今回評価した 外用スプレーおよび経口セラミド製剤，スポット オンセラミド製剤は，CAD においてオクラシチニ ブを常用量の半量および隔日投与への減薬に貢献 した可能性が示唆される。セラミドは角質細胞間 に存在する脂質であり，ラメラ構造と呼ばれる脂 質二重層を形成し，水分の保持と皮膚バリア機能 に寄与する16)。過去には，CAD の病変部および非 病変部の角層セラミド量は，健常犬に比較すると 有意に低下しており，角層セラミドレベルは皮膚 バリア機能の指標である経表皮水分蒸散量と相関 することが示されている21, 22)。本研究で用いたス ポットオンタイプのセラミド製剤の適応は（3 日 毎に 6 回），CAD においてケラチノサイトの脂質 生合成能を改善することが報告されている14)。ま た，小児のアトピー性皮膚炎を対象に蒟蒻セラミ ドを経口（1.8 mg/ 日）投与した研究では，14 日 間の投与で臨床症状の改善とともに，室内ダニ特 異的 IgE 値の有意な減少，Th2 サイトカインの減 少（IL-4，IL-13）と Th1 サイトカイン（インター フェロン -γ，IL-12）の上昇を認めたことが報告さ れている11)。本研究において使用した各種セラミ ド製剤がオクラシチニブの減薬に貢献した機序に 関しては明らかではなく，今後のさらなる評価が 必要と考えられる。本研究はセラミド製剤を適応 しない治療群を設けていないため，一方で，オク ラシチニブ単独でも減薬に成功した可能性には留 意しなければならないが，米国における回顧的研 究では，オクラシチニブによって加療された CAD の 66 例のうち，1 日 2 回の投与で完全な治療反応 があったのは 45 例で，そのうち 1 日 1 回で部分反 応及び再燃した例が 42 例であったことが報告され ており23)，オクラシチニブ単独療法では投与回数 を 1 日 1 回以下へ減薬することが困難な可能性が 考慮される。本研究で使用したスポットオンセラ ミド製剤は，適応 6–36 ヶ月前よりアレルゲン特異 的免疫療法を実施されているものの顕著な臨床症 状改善の認められない慢性経過の CAD 症例に対し て補助治療として適応したオープン試験が報告さ れている4)。同試験では，週に 2 回，84 日間適応 した結果，CADESI-3 を改変した紅斑のスコアは 42 日および 84 日で有意な改善を示し，適応 84 日 後の紅斑スコアの改善率（46.3%）は，42 日後の 改善率（36.2%）を上回った4)。本研究でも試験期 間を 84 日間に設定し，初期の数週間はセラミド製 剤による明らかな臨床的効果を確認することはで きなかったため，セラミド製剤を CAD の補助治療 として薬物療法と併用する際には，42–84 日程度 の適応期間を持って効果を判定することが妥当と 考えられた。 筆者らの知る限り，本研究は CAD に対してオ クラシチニブとセラミド製剤の併用療法を検討し た初めての報告と考えられる。CAD は長期にわた る薬物療法が必要となる症例が多く，オクラシチ ニブは長期的使用においても忍容性の高い分子標 的薬ではあるものの免疫抑制作用を有するため12)， 可能な限り減薬を図ることが必要と考えられる。
本研究は少数例を対象とした予備試験ではあるも のの，CAD 症例におけるオクラシチニブの減薬の 観点において，今回使用したスプレーおよび経口 セラミド製剤，スポットオンセラミド製剤による 補助療法は有用性および忍容性があると考えられ た。今後はより多くの症例を対象とし，保湿剤を 併用しないコントロール群あるいはプラセボ群を 設定した臨床試験が望まれるとともに，セラミド 製剤の投与経路や外用剤の剤形，投与頻度や期間， 作用機序に関するさらなる検討が必要であると考 えられる。
利益相反状態
本研究は Meiji Seika ファルマ株式会社より研究 費を享受した。 引用文献1) Apoquel® US Technical Monograph. https://www. zoetisus.com/products/dogs/apoquel/assets/pdf/ apoqueltechnicalmonograph.pdf. 2013.
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