2.寄
稿
2.1生
化 学 と遺 伝 学 の融 合 を 目指 して
中 山
潤 一
は じめ に 私 は 加 藤 宏 一 教 授 の 後 任 と して 、平 成24年4月 に 本 研 究 科 に 着 任 した 。そ の 際 の 募 集 で は 、 た しか 「専 門 分 野:細 胞 生 物 学 」と な っ て い た は ず で あ る が 、わ た しの 専 門 分 野 と言 わ れ れ ば 、 本 原 稿 の タ イ トル に も あ る よ うに 生 化 学 か 、 あ る い は 分 子 生 物 学 で あ っ て 、細 胞 生 物 学 と は と て も 言 え な い 。選 考 委 員 は こ の こ と を 承 知 で 私 を 採 用 し て くれ た も の と勝 手 に信 じて い る。 新 聞 記 事 で 教 員 や 研 究 者 の 名 前 が 出 る と き に は 、必 ず 名 前 の 後 ろ に 括 弧 書 き で(∼ 学)と 入 れ る の が 常 ら しい 。 以 前 、 読 売 新 聞 の 記 者 と話 し て い て 「先 生 の 専 門 分 野 は 何 で す か?」 と言 わ れ て 、「自分 の 専 門?そ ん な も の 入 れ な い とい け な い の で す か?」 と逆 に 聞 き返 した こ と が あ る 。 最 近 は 科 研 費 の 申請 で も 自 分 の 専 門 を記 載 し 、 こ のAnnual Reviewの 教 員 紹 介 欄 に も 専 門 分 野 の 記 載 が あ る。 カ タ カ ナ ば か りの 研 究 テ ー マ を 見 て さ っ ぱ り 内 容 が 分 か らな く て も 、専 門 分 野 を 見 る こ とで 何 とな く研 究 内 容 を 納 得 し て も ら え る も の な の か も しれ な い 。そ も そ も 自分 の 専 門 分 野 は どの よ う に形 成 さ れ て き た の か 。折 角 の 機 会 な の で 私 の こ れ ま で の 研 究 遍 歴 を 振 り 返 っ て み よ う と思 う。 大 学 院 時 代 に 学 ん だ こ と 学 生 時 代 の 研 究 に 関 わ る記 憶 と して す ぐ に 思 い 出 す の は 、RI実 験 施 設 と低 温 室 に こ も っ て 昼 夜 を 問 わ ず 実 験 して い た こ とで あ る。1993年 に 東 京 工 業 大 学 の 石 川 冬 木 教 授(現 京 都 大 学) の 研 究 室 に 所 属 し、そ の 後 約6年 間 ヒ トの テ ロ メ ラ ー ゼ の 研 究 に 取 り組 ん だ 。 テ トラ ヒ メ ナ で の 研 究 は ノ ー ベ ル 賞 か ら も 有 名 だ が 、 ヒ トな ど の 高 等 真 核 生 物 の 細 胞 で は 、 テ ロ メ ラ ー ゼ の 活 性 は ほ とん ど検 出 さ れ ず 、無 限 に 増 殖 で き る 生 殖 細 胞 や が ん 細 胞 で の み 活 性 が 検 出 さ れ る。 し か し、 こ の 活 性 も通 常 の 酵 素 と は 比 較 に な ら な い く ら い 微 弱 な も の で しか な い 。 これ は 酵 素 の 基 質(い わ ゆ る 染 色 体 末 端)が 、 ヒ トで は わ ず か92箇 所(23対46本 の 染 色 体 の 各 末 端 だ け) しか な い とい う こ と を 考 え れ ば 、 ま あ 当 然 か も しれ な い 。 最 初 に 私 が 取 り組 ん だ 課 題 は 、PCR を使 っ て ヒ トの テ ロ メ ラ ー ゼ 活 性 を 高 感 度 に 検 出 す る ア ッセ イ 法 の 開 発 で あ り、RIを 取 り込 ま せ たPCR反 応 を 行 うた め ほ と ん ど 毎 日RI実 験 の 管 理 区 域 に 入 っ て い た よ う に 思 う。苦 労 の 末 に ア ッセ イ 法 を確 立 した ら 、そ の 後 は 低 温 室 に こ も っ て カ ラ ム ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー に よ る 酵 素 の 精 製 を 行 い 、RI施 設 に 戻 っ て 活 性 の 検 出 とい うサ イ クル を 繰 り返 して い た よ うに 思 う。 今 こ の 学 生 時 代 の 研 究 を振 り返 っ て 考 え る と 、ず い ぶ ん 無 謀 とい うか 力 ま か せ の 研 究 を して い た よ うに 感 じ る。 例 え ば 、そ の と き ま だ 正 体 の 分 か っ て い な か っ た テ ロ メ ラ ー ゼ と言 う酵 素 を 精 製 す る た め 、 ま ず は 活 性 の 高 い 細 胞 株 を 選 ぼ う と 、 細 胞 バ ン ク か ら性 悪 そ うな(テ ロ メ ラ ー ゼ 活 性 の 高 そ うな)腫 瘍 細 胞 株 を 片 っ 端 か ら(確 か50種 近 く)入 手 し て 活 性 を 調 べ た り、 テ ロ メ ラー ゼ 活 性 が どの カ ラ ム で 分 画 され る の か 、 フ ァル マ シ ア(現GE Healthcare)で 売 ら れ て い る 担 体 を ほ とん どす べ て 購 入 して 試 して み た り、張 りつ き 細 胞 の 方 が 浮 遊 細 胞 よ り も 活 性 が 高 い と い う理 由 で 培 養 デ ィ ッ シ ュ 約3,000枚 を 使 っ て 細 胞 を 集 め て 精 製 を し た り して い た 。 も ち ろ ん 未 知 の 酵 素 の 同 定 と い う 目標 に 向 か っ て 突 き 進 ん で い た とい う事 と 、若 さ ゆ え の パ ワ ー が あ っ た 所 以 と考 え られ る が 、そ れ で も ず い ぶ ん 時 間 と手 間 とお 金 を か け た よ うに 思 う。 こ の 大 学 院 生 時 代 で 身 に つ け た 重 要 な 財 産 の 一 つ と して 、生 化 学 の 実 験 に 関 す る 知 識 と経 験 が 挙 げ られ る 。一 通 り手 順 を 学 べ ば た い て い の 人 が 習 得 で き る 分 子 生 物 学 的 な 実 験 手 法 と異 な り、 生 化 学 的 な 実 験 セ ン ス は 一 朝 一 夕 に は 身 に つ か な い 。 論 文 に 書 か れ た 条 件 を 参 考 に 、酵 素 反 応 の ア ッセ イ 系 を 自分 で 考 え る 、 あ る い は 塩 濃 度 や バ ッ フ ァ ー や 比 活 性 を 気 に しな が ら 、最 も 効 率 の 良 い カ ラ ム ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー の 組 み 合 わ せ を 考 え る 、酵 素 の 活 性 を 気 に し な が ら最 終 精 製 標 品 を 得 る とい う よ うな 事 は 、 な か な か 学 び に く く 、 しか も 人 に伝 え に く い 技 術 で あ ろ う。 そ うい う技 術 を 身 に つ け る経 験 が で き た の は 非 常 に 有 り難 い こ と で あ り、望 む ら く は そ の時 に身 につ けた技術 を存 分に発揮 して、未 知の酵素の精製 をす る機 会が あれ ば と常々思 ってい
る。
も う一つ この時期に学んだ大事 な教 訓は、「身分 た ちが世界 の先頭 を走 って いる と思っても 、
必 ず複数 の研究グループ が世界 の どか で似た よう な事 をして い る」 と い う事 実 で あ る。 自身 が 苦 労 し て 完 成 させ た テ ロ メ ラ ー ゼ の 検 出 法 は 、自分 が 学 会 発 表 して い る 問 に ア メ リカ の ベ ン チ ャ ー か らScience誌 に 報 告 され 、 テ ロ メ ラ ー ゼ 構 成 要 素 を 単 離 した 論 文 も 、 自分 た ち の 論 文 が 出 る 半 月 前 に 同 じ く別 の グ ル ー プ か らScience誌 に ス ク ー プ され た 。 こ れ ら の 仕 事 に 限 らず こ と ご と く先 を越 さ れ て い た よ うに 思 う。 そ も そ も研 究 資 金 、 マ ンパ ワ ー 、頭 脳 、 どれ を と っ て も 勝 ち 目 の 無 い 競 争 に 巻 き 込 ま れ た と言 っ た 方 が 正 確 か も しれ な い 。ボ ス ドク を20人 も 抱 え て い る よ うな ア メ リカ の ベ ン チ ャ ー と 、中 途 半 端 な 大 学 院 生 の け ん か で は 勝 負 に な ら な い の は 当 た り前 の 話 で あ る。 振 り返 っ て 考 え れ ば ず い ぶ ん 健 闘 し た と方 だ と は 思 うが 、本 来 競 争 に な る よ うな 研 究 をす る よ り も 、人 が や ら な い オ リジ ナ ル な 研 究 を 目指 す べ き だ っ た の か も しれ な い 。 も ち ろ ん 、 オ リ ジ ナ ル な 研 究 を 人 に 評 価 して も ら うの は 、 そ れ は そ れ で 研 究 で 競 争 す る よ り難 し い こ とか も しれ な い が 。 生 化 学 か ら遺 伝 学 へ? 1999年 の3月 に 学 位 を 取 得 して6月 に は ア メ リカ に 渡 っ て い た か ら、 割 とす ぐ に 留 学 先 を 決 め た 方 だ と思 う。 そ も そ も用 意 周 到 に 行 き 先 を 探 して い た か とい う とそ ん な こ と は 無 く、 そ ろ そ ろ 本 腰 を 入 れ て 留 学 先 探 しを し よ う と思 っ て い る 矢 先 、知 り合 い を 通 じて ボ ス ドク を探 し て い る と い うア メ リカ の ボ ス か ら コ ン タ ク トが あ り、数 回 の メ ー ル の や り取 りで あ っ さ り行 き 先 が 決 ま っ た 。 そ の 時 の ボ ス がShiv Grewal博 士 で あ り、 今 で はNIHの 大 ボ ス の 一 人 に な って い る 。 留 学 先 を 選 択 す る 際 に 考 え て い た の が 、 分 野 を 変 え る 、 研 究 対 象 を 変 え る とい う事 で あ る 。 ヒ トの 培 養 細 胞 、生 化 学 と い う背 景 か ら別 の 分 野 を 考 え た わ け で は あ る が 、 こ の 時 に 大 き な 影 響 を 与 え た の が 、 当 時 ピ ス トン の 修 飾 に 関 す る 華 々 しい 論 文 だ っ た と思 う。 約20年 も そ の 役 割 が 分 か ら な か っ た ヒ ス トン の 修 飾 に つ い て 、地 道 な 生 化 学 的 ア プ ロ ー チ と 、酵 母 や シ ョ ウ ジ ョ ウバ エ で 積 み 重 ね られ た 遺 伝 学 の 知 識 が 結 び つ き 、よ うや くそ の 役 割 が 明 らか に な っ た の が 1997年 頃 で あ る。 思 い も か け ず 連 絡 して き たGrewal博 士 は 、 酵 母 の 遺 伝 学 で の 成 果 を基 に 独 立 し た 新 進 気 鋭 の研 究 者 で あ り、Grewal博 士 の 所 に 行 け ば 、 酵 母 の 遺 伝 学 と 自身 の 生 化 学 的 経 験 を結 び つ け られ る の で は と い う期 待 も あ り、そ こ ま で 深 く考 えず に 留 学 を 決 断 し た よ う に 思 う。 実 際 に 留 学 して 、ボ ス の 持 っ て い た 遺 伝 学 の デ ー タ を ク ロ マ チ ン免 疫 沈 降 法 と い う、現 在 で は 当 た り前 に な っ て い る が 当 時 は よ うや く普 及 し始 め て き た 手 法 を 応 用 して 検 証 し、い わ ゆ る 合 わ せ 技 の よ うに して 留 学 して1年 も経 た ず に 最 初 の 論 文 を 出 す こ と が で き た 。今 思 え ば 留 学 先 の 選 択 は 悪 く な か っ た よ うに 思 う。 同 時 に 、今 ま で 見 た こ と も触 っ た こ と も 無 か っ た 分 裂 酵 母 の 遺 伝 学 を ボ ス か ら習 い 、そ れ こ そ 遺 伝 学 の 基 礎 を 身 に つ け る こ と が で き た の は 幸 い で あ っ た 。 ま た コ ー ル ドス プ リ ン グ ハ ー バ ー と い う、 分 子 生 物 学 の メ ッカ と言 わ れ 、 ノ ー ベ ル 賞 に 関 わ る 歴 史 が あ る 研 究 所 で 研 究 で き た こ と も幸 せ だ っ た と 思 う。 さ て 、話 を 自 身 の 専 門 分 野 に 戻 した い 。結 果 的 に は 留 学 先 で 論 文 を 出 して 、一 応 「さ き が け 」
と い う独 立 の ポ ス トで 日本 に 戻 っ て 来 る 事 が で き た わ け で あ る が 、果 た し て 遺 伝 学 が き ち ん と 身 に つ い た か と い う と 、 ど う も怪 し い と言 わ ざ る を 得 な い 。 遺 伝 学 の 王 道 は 、自 身 で考 案し た 遺伝 学 的スクリ ー ニ ン グ を行 い 、対象 と な る現象 に関 わ る変異 体 を単離、 そ の原因遺伝 子 を 同
