蛋白分解酵素阻害物質SLPIのマウス遺伝子操作によ
る気道炎症の修飾
著者
渡辺 彰
(別紙様式12)
蛋白分解酵素阻害物質SLPIのマウス遺伝子命操作による気道炎症の修飾
-とくに肝細胞増殖因子HGFの遺伝子発現への影響の検討に重点をおいて-(課題番号: 09557054) 平成9年度∼平成11年度科学研究費補助金(基盤研究(B) (2))研究成果報告書 平成12年3月 研究代表者 渡辺 彰 (東北大学加齢医学研究所助教授)はしがき
SLPI (secretory leukoprotease inhibitor)は分子サイズが約12kDのセリンプロテアーゼ
インヒビターである｡気道のほか,子宮頚管,精嚢,唾液腺などで局所的に産生･分泌さ
れる｡炎症の場で好中球エラスターゼの活性を制御する機能をもったんぱく質として発
見･精製され,そのヒト遺伝子も単離された｡しかしその後, SLPIは上皮細胞のみならず,肺胞マクロファージや単球,好中球など血球細胞でも産生されることが明らかにされ
た｡さらにプロテアーゼの阻害活性以外の機能,たとえばエンドトキシンで惹起されるシ
グナル伝達に対する括抗作用やシクロオキシゲナ-ゼの産生抑制(ひいてはプロスタグランディンE2やマトリックスメタロプロテアーゼの抑制)などの機能が明らかにされた｡最
近の報告では, SLPIim2型反応を仲介するIL-6, IL-10によって合成が誘導されるこ と,エンドトキシンのシグナル伝達に対する作用は分泌前の細胞内SLPIタンパクに備 わった機能であることなどが明らかにされている｡これらの知見は, SLPIの真の生理的 機能は何かという興味深い疑問を提示すると同時に,このタンパク質が炎症の進行と括抗 する機能をになっていることを示唆する｡以上の理由により,本研究ではマウスSLPI遺 伝子のタ-ツテイングによりこのタンパク質の機能を明らかにすることを目的とし,マウ スSLPIのcDNAと遺伝子のクローニングをおこなった｡また,得られたクローンを用い,sLPIの遺伝子発現の分布や変動,他の遺伝子との類似とその意味などを検討した｡タ-ゲッテイングは研究期間中には完成しなかったが,すでにタ-ゲッテイングベクターの胎
仔腔細胞への導入にとりかかっている｡ノックアウトマウスの完成により, SLPIの生理的機能が明らかにされ さらにすでに試みられている抗炎症機能をもつ薬剤としての有用
性に重要な根拠(薬剤としては不適当である可能性も含めて)が提供されるであろうこと
を期待しつつ本研究を終了する｡ 0001014071S p研究組織 研究代表者:渡辺 彰 (東北大学加齢医学研究所助教授) 研究分担者:益田 賢一 (帝人株式会社創薬第二研究所主任研究員)
研究分担者:八重柏 政宏(東北大学加齢医学研究所助手)
研究分担者:菊地 利明 (東北大学加齢医学研究所助手)研究経費
平成 9年度 3,700千円 平成10年度 2,800千円 平成11年度 1,900千円 計 8,400千円研究発表
(1)学会誌等Gyratsuya Abe, Yasuyuki Tominaga, Toshiaki Kikuchi, Akira Watanabe, Ken Satoh, YtD'i Watanabe,and Toshihiro Nukiwa. Bacterial
nleumOnia Causes Augmented Expression of the Secretory
Leukoprotease Inhibitor Gene in the Murine Lung.Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 1997 156: 1235-1240.Qyroshiaki Kikuchi, Tatsuya Abe, Sachiko Hoshi, Nobumichi
Matsubara, Yasuyuki Tominaga, Ken Satoh,and Toshihiro Nukiwa. Structure of the Mudne SecretoryLeukoprotease lnhibitor (SIpl) Gene
and ChromosomalⅠ.βcalization of the Humanand Murine SLPT Genes. Am. ∫. Respir. Cell Mol. Biol. 1998 19: 875-880.
③貫和敏博,阿部達也,菊地利明,冨永泰之,星幸子.マウスSLPIcDNA
のクローニング.厚生省特定疾患呼吸器系疾患調査研究班平成8年度研究報
告書: 15-17, 1997. ④菊地利明,阿部達也,星幸子,冨永泰之,佐藤研,貫和敏博:遺伝子の構 造と局在から推定される好中球エラスターゼ阻害活性のredundancy.厚生 省特定疾患呼吸器系疾患調査研究班平成9年度研究報告香: 51-55, 1998. (2)口頭発表①氾kuchi T, Abe T, Satoh K, NarumiK, Sakai T, Abe S, Shindoh S,
Matsushima K, Nukiwa T: Cis-acting region associated with lung ceu-specific expression of the secretory leukoprotease inhibitor gene.
Qylbminaga Y, Abe T,氾kuchi T, Watanabe A, Satoh K, Nukiwa T:
Direct evidence for augmented expression of secretory leukoprotease
inhibitor mRNA in bacterialpneumonia of mouse lung. AIL/ATS 1997 IntemationalConference, San Francisco, May 1997.
③Abe T, FGkuchi T, Hoshi Y, Tominaga Y, Satoh K, Nukiwa T:
Structure of the murine secretory leukoprotease inhibitor (SLPI) gene.
ERS Amual Congress, Berlin, September1997.
@Kikuchi T, Abe T, Tominaga Y, Hoshi S, Matsubara N, Satoh K,
Nukiwa T: Chromosomal localization of human and murine genesencoding secretory leukoprotease inhibitor. Am/ATS 1 998
International Conference, Chicago, April 1998.
⑤Miki M, Hoshi S, Abe T, Ebina M,氾kuchi T, Mori Y, Yaekashiwa M,
Nakamura A, Satoh K, Nukiwa T: Bronchial epithelial ceus showed
augmented expression of secretory leukoprotease inhibitor (SLPI)
gene in bacterial pneumonia. ALA/ATS 1999 International Conference, Sam Diego, April 1999.
⑥貢和敏博,阿部達也,冨永泰之,菊地利明,星幸子:マウスSLPIcDNA のクローニングと炎症肺におけるSLPI遺伝子の発現冗進.厚生省特定疾患 呼吸器系疾患調査研究班平成8年度総会,東京, 1997年1月.
⑦菊地利明,阿部達也,冨永泰之,星幸子,佐藤研,貫和敏博: Secretory
leukoprotease inhibitor (SLPI)の気道上皮細胞特異的な遺伝子発現機構.
第37回日本胸部疾患学会総会,横浜, 1997年4月. ⑧阿部達也,冨永泰之,菊地利明,星幸子,佐藤研,貫和敏博:マウス SLPI cDNAのクローニング.第37回日本胸部疾患学会総会,横浜, 1997年 4月. ⑨冨永泰之,阿部達也,菊地利明,星幸子,佐藤研,貫和敏博:実験的細菌 性肺炎における肺組織のSLPI遺伝子の発現.第37回日本胸部疾患学会総 会,横浜, 1997年4月.
⑩阿部達也,冨永泰之,佐藤研,貫和敏博:実験的細菌性肺炎における蛋白
分解酵素阻害物質SLPIの遺伝子発現の変化.第94回日本内科学会講演会, 大阪, 1997年4月. ⑪阿部達也,冨永泰之,菊地利明,星幸子,貫和敏博:マウスSIJIcDNA のクローニング.第15回RMCB研究会,東京, 1997年7月. ⑳冨永泰之,阿部達也,菊地利明,星幸子,貫和敏博:マウスsecretoⅣleukoprotease inhibitor (SLPI)遺伝子のクローニング.第3回呼吸器疾患 研究会,東京, 1997年7月. ⑱冨永泰之,阿部達也,星幸子,菊地利明,貫和敏博,渡辺祐二:実験的細 菌性肺炎における肺組織のSLPI遺伝子の発現.第24回東北呼吸器談話会, 仙台, 1997年7月. ⑭菊地利明,阿部達也,星幸子,冨永泰之,佐藤研,貫和敏博:遺伝子の構 造と局在から推定される好中球エラスターゼ阻害活性のredundancy.厚生 省特定疾患呼吸器系疾患調査研究班平成9年度総会,東京, 1998年1月.
⑯星幸子,菊地利明,阿部達也,冨永泰之,松原信行,佐藤研,貢和敏博:ヒトお よびマウスのsecretory leukoprotease inhibitor (SLPI)遺伝子の染色体局在.第 38回日本呼吸器学会総会,熊本, 1998年, 3月.
⑯三木誠･星幸子,阿部達也海老名雅仁,菊地利明,八重柏政宏,森ゆり子,中 村晃･佐藤研,貫和敏博: )'n sltu hybridization法によるSecretory
leukoprotease inhibitor (SLPI)の発現部位の同定･第39回日本呼吸器学会総会,
横浜, 1999年, 4月.
⑰三木 誠･阿部達也･海老名雅仁,星幸子,菊地利明,森ゆり子,五十嵐孝之,
秋山健一,貫和敏博: 1'n sl'tu hybridization法によるSecretory leukoprotease
inhibitor (SLPI)の発現部位の同定:肺炎マウス肺における経時的変化の解析.第
19回RMCB研究会,東京, 1999年, 7月.
⑱三木 誠,阿部達也,海老名雅仁,星幸子,菊地利明,森ゆり子,五十嵐孝之,
秋山健一,貫和敏博: 1'n sltu hybridization法によるSecretory leukoprotease
inhibitor (SLPI)の発現部位の同定:経時的変化の解析と炎症における発現の意義 について･第12回気道病態シンポジウム,東京, 2000年, 2月.
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